Сибри Бризхайлер

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СИБРІ БРИЗХАЙЛЕР

(SEEBRI® BREEZHALER®)

Состав

действующее вещество: glycopyrronium bromide;

1 капсула содержит 63 мкг гликопиронию бромиду, который отвечает 50 мкг гликопиронию, что эквивалентно 44 мкг целевой дозы, которая высвобождается;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магнию стеарат, гипромелоза, вода очищенная, карагинан, калию хлорид, желтое мероприятие FCF(Е 110).

Врачебная форма. Порошок для ингаляций, твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства:

Прозрачные помаранчевые капсулы размером 3, что содержат порошок белого или почти белого цвета, с нанесенным черным цветом знаком "" под черной радиальной полосой на крышечке и нанесенным черным цветом надписью "GPL50" над черной радиальной полосой на корпусе.

Фармакотерапевтична группа. Другие лекарственные средства, которые применяются при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Другие ингаляционные препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антихолінергічні средства. Код АТХ R03B B06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Сибрі Бризхайлер является антагонистом мускаринових рецепторов(антихолинергична действие) длительного действия, которое применяется в виде ингаляции один раз на сутки как поддерживающая бронхолитична терапия при хронических обструктивных заболеваниях легких(ХОЗЛ). Парасимпатические нервы есть основным бронхоконстрикторним невральным путем в дыхательных путях, а холинергичний тонус - ключевым обратным компонентом обструкции дыхательных путей при ХОЗЛ. Сибрі Бризхайлер блокирует бронхоконстрикторну действие ацетилхолина на клетки гладкой мускулатуры дыхательных путей, тем же расширяя дыхательные пути.

Глікопіронію бромид является антагонистом мускаринових рецепторов с высоким родством к этим трех подтипов рецепторов. Он продемонстрировал приблизительно 4-кратную селективность к М3-рецепторів человека сравнительно с М2-рецепторами человека в исследованиях конкурентного связывания. Он имеет быстрое начало действия, о чем свидетельствуют кинетические параметры ассоциации/диссоциации препарата с отмеченными рецепторами, и начало действия после ингаляции препарата в клинических исследованиях.

Долговременное действие лекарственного средства может быть частично связано со стойкой концентрацией действующего вещества в легких, о чем свидетельствует прологнований конечный период полувыведения гликопиронию после ингаляции через ингалятор Сибрі Бризхайлер, в отличие от периода полувыведения соединения после внутривенного введения.

Фармакокинетика.

Всасывание

После пероральной ингаляции с использованием ингалятора Сибрі Бризхайлер гликопироний быстро всасывался и достигал максимальной концентрации в плазме крови на 5 минуте после применения дозы лекарственного средства.

Абсолютная биодоступность гликопиронию, который вдыхал через ингалятор Сибрі Бризхайлер, представляла около 45 % от доставленной дозы. Около 90 % системной экспозиции после ингаляции препарата происходит благодаря всасыванию легкими и 10 % - через всасывание из желудочно-кишечного тракта.

После многократных ингаляций при применении препарата один раз на сутки у больных на ХОЗЛ фармакокинетичний равновесное состояние гликопиронию достигалось в течение одной недели после начала лечения. Средняя максимальная и минимальная концентрации гликопиронию в плазме крови в равновесном состоянии при применении препарата в дозе 44 мкг один раз на сутки представляла 166 пкг/мл и 8 пкг/мл соответственно. Экспозиция гликопиронию в стационарном состоянии(AUC в течение 24 часов интервала дозирования) была приблизительно в 1,4-1,7 раз выше, чем после применения первой дозы препарата.

Распределение

После внутривенного применения препарата объем распределения гликопиронию в стационарном состоянии представлял 83 л, а объем распределения в терминальной фазе представлял 376 л. Мнимый объем распределения в терминальной фазе после ингаляции препарата был почти в 20 разы больше, что указывает на очень медленное выведение препарата из организма после ингаляции. Іn vitro гликопироний связывался с белками плазмы крови человека на 38-41 % при применении препарата в концентрациях от 1 до 10 нг/мл.

Биотрансформация

Исследование метаболизма in vitro выявили подобные метаболические пути для гликопиронию бромида у животных и людей. Наблюдались реакции гидроксилирования, которые приводят к появлению разных моно- и бис-гидроксилеваних метаболитив, и реакции прямого гидролиза, которые приводят к образованию производных карбоновых кислот(М9).

In vivo М9 формируется из части дозы препарата, которую проглотили во время пероральной ингаляции гликопиронию бромида. Глюкуронідні та/або сульфатные конъюгати гликопиронию были выявлены в моче человека после повторных ингаляций, и представляли около 3 % от дозы препарата.

Несколько изоферментов системы CYP способствуют окиснювальний биотрансформации гликопиронию. Маловероятно, что притеснение или индуктирование метаболизма гликопиронию приведет к соответствующему изменению системного влияния активного вещества.

Исследование ингибування in vitro показали, что гликопиронию бромид не имеет соответствующего потенциала для ингибування CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, ефлюкс-транспортерів MDR1, MRP2 или MXR и транспортеров поглощения OCT1 или OCT2. В исследованиях индукции ферментов in vitro гликопиронию бромид не выявил клинически значимую индукцию относительно любого из ферментов цитохрома Р450, что исследовались, или к UGT1A1 и транспортеров MDR1 и MRP2.

Выведение

После внутривенного введения [3Н]-миченого гликопиронию бромида у людей среднее выведение радиоактивности с мочой в течение 48 часов представляло 85 % от дозы. Еще 5 % дозы были найдены в желчи. Таким образом мас-баланс был практически полон.

Выведение почками исходного препарата представляет приблизительно 60-70% от общего клиренса системно доступного гликопиронию, в то время как позанирковий клиренс представляет приблизительно 30-40%. Выведение с желчью способствует позанирковому выведению, но большая часть позаниркового выведения, как считается, связанная с метаболизмом.

Средний почечный клиренс гликопиронию после ингаляции находился в диапазоне 17,4-24,4 л/часами Активная канальцева секреция способствует выведению гликопиронию почками. До 23 % дозы оказывается в моче в виде исходного препарата.

Концентрация гликопиронию в плазме крови снижалась в несколько фаз. Средний окончательный период полувыведения был намного длиннее после ингаляции(от 33 до 57 часов), чем после внутривенного(6,2 часы) и перорального(2,8 часы) применения препарата. Выведение исходного соединения предусматривает долговременное всасывание в легких та/або перенесение гликопиронию в системный кровоток на протяжении 24 часов и больше после ингаляции.

Линейность/нелинейность

У пациентов из ХОЗЛ как системная экспозиция, так и общее выведение с мочой гликопиронию при показателях фармакокинетики в равновесном состоянии увеличивались приблизительно пропорционально дозе в диапазоне доз от 44 до 176 мкг.

Особенные популяции

Популяционный фармакокинетичний анализ данных относительно пациентов из ХОЗЛ определил массу тела и век пациентов как факторы, которые влияют на системную экспозицию. Сибрі Бризхайлер в дозе 44 мкг один раз на сутки можно с уверенностью применять всем возрастным группам пациентов и пациентам с любой массой тела.

Пол, курение и выходные равны ОФВ1 не оказывали видимого влияния на системную экспозицию.

Не было выявлено никаких серьезных отличий в общей системной экспозиции(AUC) между выходцами из Японии и лицами европеоидной расы после ингаляции гликопиронию бромида. Относительно других национальностей или рас фармакокинетични даны недостаточные.

Пациенты с нарушением функции печенки

Клинические исследования не проводились при участии пациентов с нарушением функции печенки. Глікопіроній выводится преимущественно из системного кровотока путем почечной экскреции. Нарушение печеночного метаболизма, вероятно, не приведет к клинически значимому увеличению системной экспозиции.

Пациенты с нарушением функции почек

Нарушение функции почек влияет на системную экспозицию гликопиронию бромида. Умеренное среднее увеличение общей системной экспозиции(AUClast) в 1,4 раза отмечалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени и в 2,2 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и с почечной болезнью в терминальной стадии. Пациенты из ХОЗЛ с нарушением функции почек легкой и умеренной степени(скорость клубочковой фильтрации ≥ 30 мл/хв/1,73 м2) могут применять Сибрі Бризхайлер в рекомендованной дозе. Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени(скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/хв/1,73 м2), а также с почечной болезнью в терминальной стадии, которая нуждается диализа, применять Сибрі Бризхайлер могут только в случае, когда ожидаемая польза преобладает над потенциальным риском.

Доклинические данные из безопасности

Не было виявилено любой особенной опасности для человека во время исследований фармакологии безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, токсичности относительно репродуктивной функции и развития.

Клинические характеристики

Показание

Поддерживающая бронходилатацийна терапия для облегчения симптомов у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких(ХОЗЛ).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу, к лактозе или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одновременное применение препарата Сибрі Бризхайлер с ингаляционными лекарственными средствами с антихолинергичной действием не изучено, потому не рекомендуется.

Хотя никакое формальное изучение медицинского взаимодействия не проводилось, при применении лекарственного средства Сибрі Бризхайлер использовался в качестве сопутствующий препарат с другими лекарственными средствами, которые обычно применяются в лечении ХОЗЛ без клинического опыта относительно врачебных взаимодействий. Это касается симпатомиметических бронходилататорив, метилксантина, а также пероральных и ингаляционных стероидов.

В ходе клинического исследования при участии здоровых добровольцев циметидин(ингибитор системы транспорта органических катионов), который, как считается, способствует почечной экскреции гликопиронию, увеличивал общую экспозицию гликопиронию на 22 % и снижал почечный клиренс на 23 %. Таким образом, при одновременном применении препарата Сибрі Бризхайлер из циметидином или с другими ингибиторами системы транспорта органических катионов клинически значимого врачебного взаимодействия не ожидается.

Одновременное применение препарата Сибрі Бризхайлер и индакатеролу(агониста β2-адренергических рецепторов) в виде пероральной ингаляции, когда оба действующих вещества находятся в стационарном состоянии, не влияет на фармакокинетику каждого из лекарственных средств.

Особенности применения

Не предназначен для применения при острых состояниях

Сибрі Бризхайлер назначают один раз на сутки для долгосрочной поддерживающей терапии. Препарат не предназначен для начального лечения острых эпизодов бронхоспазма, то есть как неотложная терапия.

Гиперчувствительность

На фоне применения препарата были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. В случае, если есть признаки развития аллергической реакции, в частности ангионевротический отек(в том числе затруднение дыхания или глотание, отек языка, губ и лица), крапивница или сыпь на коже, следует немедленно прекратить применение лекарственного средства Сибрі Бризхайлер и назначить заместительную терапию.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и при применении другой ингаляционной терапии, применения препарата Сибрі Бризхайлер может привести к развитию парадоксального бронхоспазма, который может быть опасным для жизни. Если возникает парадоксальный бронхоспазм, применение препарата Сибрі Бризхайлер необходимо немедленно прекратить и начать альтернативную терапию.

Антихолінергічний эффект

Как и другие антихолинергични лекарственные средства, Сибрі Бризхайлер следует применять с осторожностью пациентам с закритокутовой глаукомой или с задержкой мочи.

Пациенты должны быть поинформированы о признаках и симптомах острой закритокутовой глаукомы и необходимости прекращения применения препарата Сибрі Бризхайлер, а также о необходимости немедленно связаться со своим врачом в случае появления любых из этих симптомов.

Пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени

Среднее повышение общего системного влияния(AUClast) в 1,4 раза наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени и в 2,2 раза у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и заболевания почек в терминальной стадии.

Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени(оцененная скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/хв/1,73 м2), включая пациентов с заболеванием почек в терминальной стадии, которые нуждаются проведения диализа, Сибрі Бризхайлер следует применять только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. За этими пациентами необходимо внимательно наблюдать относительно появления возможных нежелательных реакций на препарат.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе

Пациенты с нестабильной стенокардией при ишемической болезни сердца, левожелудочковой недостаточностью, перенесенным инфарктом миокарда, аритмией(за исключением хронической стабильной фибрилляции передсердь), синдромом продленного интервала QT в анамнезе или с пролонгацией QTc интервала(определенной за методом Фрідеріка) (> 450 мс для мужчин или > 470 мс для женщин), были исключены из клинических исследований, потому опыт применения этим группам пациентов ограничен. Сибрі Бризхайлер следует применять с осторожностью таким пациентам.

Вспомогательные вещества

Пациенты с редкими наследственными проблемами, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозна мальабсорбция не должны применять данное лекарственное средство.

Краситель желтое мероприятие FCF(E 110) - может вызывать аллергическую реакцию.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны относительно применения лекарственного средства Сибрі Бризхайлер беременным женщинам отсутствуют. Опыты на животных не указывают на прямое или опосредствованное неблагоприятное влияние препарата, учитывая репродуктивную токсичность. Препарат Сибрі Бризхайлер следует применять во время беременности, только если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или гликопиронию бромид екскретуеться в грудное молоко человека. Однако гликопиронию бромид(в том числе его метаболити) выделялся в молоко лактуючих крыс. Вопрос о применении препарата Сибрі Бризхайлер женщинам, которые кормят груддю, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для женщины больше, чем любой риск для ребенка.

Фертильность

Исследование репродуктивной функции и другие данные, полученные в результате опытов на животных, не вызывают обеспокоенность относительно фертильности как мужчин, так и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Сибрі Бризхайлер может влиять на способность руководить автотранспортом или работать с механизмами, потому во время применения препарата рекомендовано воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, которые нуждаются концентрации внимания.

Способ применения и дозы

Дозирование

Рекомендованная доза - ингаляция содержимого одной капсулы 50 мкг с помощью ингалятора Сибрі Бризхайлер один раз на сутки.

Сибрі Бризхайлер рекомендуется применять один раз на сутки в одно и то же время каждого дня. Если прием дозы пропущен, следующую дозу следует принять как можно быстрее. Пациенты должны знать, что нельзя принимать больше одну дозу на сутки.

Нарушение функции почек

Пациенты с нарушением функции почек легкой и умеренной степеней тяжести могут применять Сибрі Бризхайлер в рекомендованной дозе. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек или с заболеванием почек в терминальной стадии, которые нуждаются проведения диализа, Сибрі Бризхайлер следует применять, только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Нарушение функции печенки

Специальных исследований при участии пациентов с нарушением функции печенки не проводилось. Сибрі Бризхайлер выводится из организма преимущественно путем почечной экскреции, и следовательно, у пациентов с нарушением функции печенки значительного увеличения экспозиции не ожидается.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста(свыше 75 лет) могут применять Сибрі Бризхайлер в рекомендованной дозе.

Способ применения

Только для ингаляционного приложения.

Капсулы Сибрі Бризхайлер следует применять лишь с помощью ингалятора Сибрі Бризхайлер.

Капсулу не глотать.

Пациенты должны быть проинструктированы относительно правильного применения лекарственного средства.

Следует уточнить у пациентов, в которых не наблюдается улучшения дыхания, или не глотают они препарат вместо того, чтобы вдыхать его.

Как применять ингалятор

Деть.

Препарат не предназначен для применения детям.

Передозировка

Высокие дозы гликопиронию могут привести к возникновению антихолинергичних симптомов, для устранения которых может быть назначена симптоматическая терапия.

Острая интоксикация в результате случайного перорального применения капсул препарата Сибрі Бризхайлер является маловероятной через низкую биодоступность при приеме внутренне(около 5 %).

Максимальная концентрация препарата в плазме крови и общая системная экспозиция после внутривенного введения 150 мкг гликопиронию бромиду(эквивалентно 120 мкг гликопиронию) у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 разы и в 6 разы соответственно выше, чем максимальная концентрация препарата в плазме крови и общая экспозиция в равновесном состоянии, которая достигалась при применении рекомендованной дозы(44 мкг один раз на сутки) препарата Сибрі Бризхайлер, которые хорошо переносились.

Побочные реакции

Наиболее распространенным нежелательным явлением в результате антихолинергичной действия препарата была сухость в рту(2,4 %). Большинство сообщений указывают на то, что сухость в рту была, вероятно, связанная с применением лекарственного средства и была легкой степени. Профиль безопасности также характеризуется другими симптомами, связанными с антихолинергичним эффектом препарата, включая симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и признака задержки мочи, которые встречались нечасто. Нежелательные реакции на препарат, связанные с местной переносимостью, включали раздражение в горле, назофарингит, ринит и синусит.

Нежелательные реакции на препарат, которые были выявлены в ходе клинических исследований

Нежелательные реакции на препарат, о которых сообщалось в течение шести месяцев из двух пилотных исследований ІІІ фазы длительностью 6 и 12 месяцы, перечислены за классами систем органов MedDRA. В каждом классе системы органов нежелательные реакции на препарат классифицированы за частотой; реакции, которые встречаются наиболее часто, перечислены первыми. Внутри каждой группы частоты нежелательные реакции на препарат представлены в порядке уменьшения серьезности. Кроме того, для каждой нежелательной реакции на препарат указана соответствующая категория частоты с использованием следующих условных обозначений(CIOMS ІІІ) : очень часто( ≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия : часто - назофарингіт1, нечасто - ринит, цистит.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность, ангионевротический набряк2.

Со стороны метаболизма и питания : нечасто - гипергликемия.

Со стороны психики: часто - бессонница.

Со стороны нервной системы: часто - главный біль3, нечасто - гипестезия.

Со стороны сердца: нечасто - фибрилляция передсердь, ускоренное сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - заложенность носа, производительный кашель, раздражение горла, носовое кровотечение, дисфонія2; неизвестно: парадоксальный бронхоспазм2.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - сухость в рту, гастроэнтерит; нечасто - диспепсия, кариес зубов.

Со стороны кожи и подкожной ткани : нечасто - высыпание, свербіж2.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - боль в конечностях, скелетно-мышечная боль в груди.

Со стороны почек и мочевыводящей системы : часто - инфекция мочеполовой системи3; нечасто - дизурия, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : нечасто - доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Общие нарушения: нечасто - утомляемость, астения.

** 1 Более частые при применении гликопиронию, чем плацебо, в базе данных только за 12 месяцы.

2Дані постмаркетингового опыта применения лекарственного средства Сибрі Бризхайлер. Они были зарегистрированы добровольно в популяции неопределенного размера, потому не всегда можно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с действием препарата. В связи с этим частота была рассчитана из опыта клинических исследований.

3) Наблюдается чаще для гликопиронию, чем плацебо только у летних пациентов > 75 годы.

Описание отдельных нежелательных реакций на препарат

В объединенных данных 6-месячного периода наблюдений частота случаев сухости в рту представляла 2,2 % сравнительно с 1,1 %, бессонница - 1,0 % сравнительно с 0,8 % и гастроэнтериту - 1,4 % сравнительно с 0,9 % при применении лекарственного средства Сибрі Бризхайлер и плацебо соответственно.

Случаи сухости в рту были зарегистрированы главным образом в течение 4 недель лечения со средней длительностью 4 недели в большинстве пациентов. Однако в 40 % случаи симптомы хранились в течение всего 6-месячного периода лечения. Ни одного случая сухости в рту не было зарегистрировано в течение 7-12 месяцев.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 6 капсулы в блистере, по 2 или по 5 блистеры с 1 ингалятором в картонной пачке.

По 6 капсулы в блистере, по 5 блистеры с 1 ингалятором в картонной пачке, по 3 пачки в коробке из картона.

По 10 капсулы в блистере; по 1 или 3 блистеры с 1 ингалятором в картонной пачке.

По 10 капсулы в блистере; по 3 блистеры с 1 ингалятором в картонной пачке; по 3 пачки в коробке из картона.

По 10 капсулы в блистере; по 1 блистере с 1 ингалятором в картонной пачке; по 15 пачки в коробке из картона.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

1. Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.

2. Новартіс Фармасьютика С.А., Испания/Novartis Farmaceutica S.A., Spain.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария/Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

2. Ронда де Санта Мария 158, 08210 Барбера дель Валлес, Барселона, Испания/Ronda de Santa Maria 158, 08210 Barbera del Valles, Barcelona, Spain.