Сермион®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СЕРМІОН®

(SERMION®)

Состав

действующее вещество: ницерголин;

1 таблетка содержит ницерголину 30 мг;

вспомогательные вещества: кальцию гидрофосфата дигидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат, натрию карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцелюлоза, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль 6000, железа оксид желт(Е 172), силикон.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые непрозрачной пленочной оболочкой желтого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на сердечно-сосудистую систему. Периферические вазодилататори. Алкалоиды рожков. Ніцерголін. Код АТХ С04А Е02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ніцерголін есть производным ерголину из альфа-1-адренергічною блокирующей активностью, в случае его парентерального приложения. После перорального применения ницерголин поддается быстрому и значительному метаболизму с образованием ряда метаболитив, за счет которых также наблюдается активность на разных уровнях центральной нервной системы.

При пероральном приложении Серміон® проявляет многочисленные нейрофармакологические эффекты: он не только повышает поступление и потребление глюкозы в мозге, усиливает биосинтез белка и нуклеиновых кислот, но также влияет на разные нейротрансмитерни системы.

Серміон® улучшает церебральные холинергични функции у старых животных. Длительное применение ницерголину у старых крыс препятствовало связанному с возрастом снижению уровня ацетилхолина(в коре головного мозга и в полосатом теле), а также приводило к уменьшению высвобождения ацетилхолину(в гиппокампе) в условиях in vivo. После длительного перорального применения препарата Серміон® также наблюдалось повышение активности ацетилтрансферазы холина и плотности мускаринових рецепторов. Больше того, в исследованиях как in vitro, так и in vivo ницерголин существенно снижал активность ацетилхолинэстеразы. В этих экспериментальных исследованиях нейрохимические эффекты наблюдались одновременно со стойким улучшением поведенческих реакций. Например, в тесте с лабиринтом у зрелых животных, которым применяли Серміон® в течение длительного времени, наблюдали развитие реакций, похожих на реакции у молодых животных.

Во время применения препарата Серміон® у животных также удалось уменьшить проявления недостаточности когнитивной функции, которая была индуктируемой несколькими агентами(гипоксией, електро-конвульсивной терапией(EКT), скополамином). Пероральное применение препарата Серміон® в низких дозах увеличивает метаболизм дофамина у зрелых животных, в частности в мезолимбичний участке, вероятно, путем модуляции дофаминергичних рецепторов. Серміон® улучшает механизмы трансдукции сигналов в клетках у зрелых животных. Как при одноразовом, так и при длительном пероральном применении препарата наблюдалось повышение метаболизма базального и агонистчутливого фосфоинозитиду. Серміон® также повышает активность и перенесение до участка мембраны кальцийзалежних изоформ протеинкинази С. Эти ферменты участвуют в механизме секреции растворимого амилоидного предшественника протеина, который приводит к усилению его высвобождения и к снижению продукции патологического амилоиду беты, что было продемонстрировано на культуре человеческой нейробластомы.

Благодаря своему антиоксидантному эффекту и способности активизировать ферменты детоксикации Серміон® предотвращает гибели нервных клеток, вызванную оксидантним стрессом и апоптозом. Серміон® ослабляет вековое уменьшение экспрессии мРНК нейрональной синтази оксида азота, который также может влиять на улучшение когнитивной функции.

Исследования фармакодинамики у человека были проведены с использованием методик компьютерной ЕEГ при участии добровольцев молодого и старшего возраста, а также пациентов пожилого возраста с когнитивными расстройствами. Серміон® нормализовал результаты ЕЕГ у пациентов пожилого возраста и взрослых пациентов младшего возраста в условиях гипоксии, повышая α- и β-активности и снижая δ- и θ-активности. У пациентов с деменцией легкой или умеренной степени и разного происхождения(сенильная деменция альцгеймеривского типа и мультиинфарктная деменция) при долговременном применении препарата Серміон® (в течение 2-6 месяцев) наблюдались позитивные изменения вызванного потенциала и ответы на раздражение; эти изменения коррелируют с улучшением клинических симптомов. Учитывая вышеуказанное, очевидно, что ницерголин действует путем модуляции с широким спектром клеточных и молекулярных механизмов, которые участвуют в патогенезе деменции. В вдвойне слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях участвовало больше 1500 пациентов с деменцией(альцгеймеривского типа, сосудистой и смешанного типа), которые получали ницерголин в дозе 60 мг на сутки или плацебо. После долгосрочного лечения ницерголином наблюдалось длительное уменьшение проявлений когнитивных и поведенческих нарушений, связанных с деменцией. Улучшение состояния пациентов появлялось через 2 месяцы лечения и удерживалось в течение одного года лечения.

Препарат положительно влияет на уровень внимания, концентрацию и эмоциональное состояние. Препарат благоприятно влияет не только на когнитивную деятельность, но также на нарушение настроения и поведения.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального применения ницерголин быстро и почти полностью всасывается. Максимальный показатель радиоактивности после приема здоровыми добровольцами низких доз(4-5 мг) H3- меченого ницерголину определялся через 1,5 часы. Однако после перорального применения терапевтических доз(30 мг) C14- меченого ницерголину здоровыми добровольцами максимальный показатель радиоактивности в сыворотке крови отмечался через 3 часы после приема дозы. После перорального применения ницерголину(15 мг) у здоровых добровольцев площадь под кривой радиоактивности сыворотки крови представляла 81 % и 6 % от значения, рассчитанного для двух основных метаболитив ницерголину, - MDL и MMDL соответственно. Пиковые концентрации MDL в плазме крови достигались приблизительно через 3-5 часы после однократного или многократного применения таблетки 30 мг. Пиковая концентрация MMDL в плазме крови достигалась приблизительно через 0,5-1 час после однократного применения таблетки 30 мг.

Абсолютная биодоступность ницерголину после перорального приложения представляет приблизительно 5 % в результате эффекта первого прохождения. По результатам определения уровней главного метаболиту MDL было установлено, что у здоровых добровольцев после перорального применения дозы 30-60 мг фармакокинетика ницерголину является линейной. После однократного перорального применения ницерголину в дозе 30 мг значительного влияния еды на фармакокинетику MDL и MMDL определенно не было.

Распределение. Распределение препарата в тканях быстрое и широкое, что отображается короткой фазой распределения радиоактивности сыворотки крови. Объем распределения ницерголину в центральном компартменти(приблизительно рассчитан путем деления дозы на концентрацию ницерголину в плазме крови в первом периоде для взятия образца после внутривенного введения номинальной дозы 2 мг) является сравнительно высоким(224 л), что потенциально отображает распределение ницерголину в клетках крови та/або тканях. Ніцерголін с высоким родством связывается с белками плазмы крови человека, при этом родство из a- кислым гликопротеином в четыре раза выше, чем с альбумином сыворотки крови. Процент связывания является относительно постоянным, когда концентрация ницерголину увеличивается от 1 мкг/мл до 500 мкг/мл. Оба метаболити ницерголину, MDL и MMDL, характеризуются низкими уровнями связывания, приблизительно 14,7 % и 34,7 % соответственно, в диапазоне концентраций
50-200 нг/мл.

Метаболизм и экскреция. Подавляющим образом препарат выделяется с мочой. В течение 120 часов после применения приблизительно 82 % общего количества меченого радиоизотопом ницерголину выводится почками, а 10 % - с калом. Ніцерголін испытывает значительный метаболизм преимущественно путем гидролиза эфирных связей с образованием MMDL, а потом - MDL путем деметилювання(с помощью каталитического действия изоферменту CYP2D6). Поэтому фармакокинетика ницерголину и его метаболитив испытывает влиянию у пациентов с генетическим дефицитом CYP2D6. Активные метаболити, что образуются(MMDL и MDL), конъюгують с глюкуроновой кислотой. Часть главного метаболиту MDL представляет 51 % общей дозы и 76 % радиоактивности, определенной в моче после перорального применения дозы 15 мг. Среднее значение конечного периода полувыведения MDL находится в диапазоне приблизительно 11-20 часы.

Особенные популяции пациентов. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику ницерголину оценивали у пациентов с нарушением функции почек легкой(клиренс креатинина(Clcr) 60-80 мл/хв), средней(Clcr 30-50 мл/хв) и тяжелой(Clcr 10-25 мл/хв) степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой(n=3D5), средней(n=3D5) и тяжелой(n=3D4) степени наблюдались значительные отличия в количестве MDL, который выводился с мочой в пределах 120 часов после перорального применения ницерголину в дозе 30 мг(38,1 %, 42,6 % и 25,7 % введенной дозы соответственно); для MMDL соответствующие значения представляли 1,7 %, 0,6 % и 0,2 %. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени было определено значительное уменьшение выведения MDL с мочой сравнительно с другими двумя группами. Кроме того, у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени наблюдалось среднее уменьшение выведения MDL с мочой(0-72 часы) на 32 %, 32 % и 59 % соответственно сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек, которые участвовали в другом исследовании с применением таблеток по 30 мг.

Фармакокинетика ницерголину у пациентов с нарушением функции печенки не исследовалась.

Фармакокинетика ницерголину не исследовалась у детей.

Влияние возраста(у пациентов пожилого возраста) на фармакокинетику ницерголину полностью не изучено.

Клинические характеристики

Показание

Постінсультні состояния, сосудистая деменция(мультиинфарктная деменция), дегенеративные состояния, связанные с деменцией(сенильная и пресенильна деменция типа Альцгеймера, деменция при болезни Паркинсона).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к ницерголину, к алкалоидам рожков или к любому другому компоненту препарата. Недавно перенесенный инфаркт миокарда, острое кровотечение, ортостатическая гипотензия, тяжелая брадикардия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препарат следует применять с осторожностью вместе с:

гипотензивными средствами: ницерголин может усиливать их действие. Ніцерголін может усиливать влияние бета-адреноблокаторив на сердце;

симпатомиметиками(альфа- и бета-) : ницерголин может делать антагонистичное действие относительно сосудосуживающего эффекта симпатомиметических средств в результате блокирования альфа-адренергичних рецепторов(см. раздел "Особенности применения");

лекарственными средствами, которые метаболизуються изоферментом CYP2D6, : поскольку ницерголин метаболизуеться изоферментом CYP2D6, нельзя исключать возможность взаимодействий с другими лекарственными средствами, какие метаболизуються тем же путем;

антиагрегантами и антикоагулянтами(например с ацетилсалициловой кислотой) : усиливает влияние на гемостаз, в результате чего может увеличиваться время кровотечения;

лекарственными средствами, которые влияют на метаболизм мочевой кислоты, : ницерголин может приводить к бессимптомному повышению концентраций мочевой кислоты в плазме крови.

Особенности применения

Исследования с однократным или многократным применением ницерголину выявили, что ницерголин может снижать систолическое артериальное давление и значительно меньшей мерой ‒ диастоличний артериальное давление у пациентов с нормальным артериальным давлением и пациентов с повышенным артериальным давлением. Эти эффекты могут варьировать, поскольку другие исследования не выявили изменений систолического или диастоличного артериального давления.

Пациентам, которые принимают ницерголин, следует с осторожностью применять симпатомиметики(агонисты альфа- и рецепторов беты) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с гиперурикемией или подагрой в анамнезе та/або во время сопутствующего лечения препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты(см. раздел "Побочные реакции").

Возникновение фиброза(например фиброзу легких, сердца, сердечных клапанов и ретроперитонеального фиброза) ассоциировалось с применением некоторых алкалоидов рожков, которым присущая агонистическая активность до 5, - HT2β-рецепторив серотонину.

Сообщалось о возникновении симптомов эрготизма(включая тошноту, блюет, диарею, абдоминальную боль и сужение периферических сосудов) при применении некоторых алкалоидов рожков и их производных.

Перед назначением этого класса лекарственных средств врачам необходимо ознакомиться с признаками передозировки рожков.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Ніцерголін не делает токсичного действия на репродуктивную функцию беременных самок крыс и кролей. Клинических исследований при участии беременных женщин не проводилось. Учитывая одобренные показания, применения ницерголину беременными женщинами и женщинами, которые кормят груддю, маловероятное. Во время беременности ницерголин следует применять лишь в тех случаях, когда потенциальная польза для пациентки преобладает потенциальные риски для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает ницерголин в грудное молоко, потому Серміон® не следует применять женщинам, которые кормят груддю.

Фертильность

В исследовании на крысах ницерголин не влиял на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Хотя клинические эффекты препарата Серміон® используют для улучшения внимания и концентрации, его влияние на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами при этом никогда не изучался. Поэтому необходимо с осторожностью проводить лечение, принимая во внимание основное заболевание пациентов. Во время управления транспортными средствами или работы с другими механизмами следует учитывать то, что время от времени может возникать головокружение или сонливость(см. раздел "Побочные реакции").

Способ применения и дозы

Рекомендованная суточная доза - 1 таблетка 1 или 2 разы на сутки(30‒60 мг). Обычно суточная доза для взрослых представляет 30 мг. Временно ее можно увеличить до 60 мг.

По результатам исследований фармакокинетики и переносимости пациентам пожилого возраста коррекцию дозы препарата проводить не нужно.

Пациенты с нарушением функции почек.

Поскольку экскреция почками является главным путем выведения(80 %) ницерголину и его метаболитив, для пациентов с нарушением функции почек(уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 2 мг/мл) рекомендуется уменьшить дозу(см. раздел "Фармакокинетика"). Эффект лечения проявляется постепенно. Поскольку обычно терапия осуществляется на протяжении длительного времени, по меньшей мере через каждые 6 месяцы врач должен оценивать целесообразность продолжения лечения.

Деть. Безопасность и эффективность применения ницерголину детям не установлены. Доступных данных нет.

Передозировка

При применении высоких доз ницерголину возможно временное снижение артериального давления. Обычно такое состояние не нуждается специального лечения, достаточно полежать несколько минут. В исключительных случаях выраженной недостаточности мозгового и сердечного кровообращения целесообразным является применение симпатомиметиков и постоянный контроль артериального давления.

Побочные реакции

Категории частоты выражены как: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(от ≥ 1/10 000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10 000); частота неизвестна(частоту нельзя установить по имеющимся данным).

В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Психические расстройства. Нечасто: тревожное возбуждение, спутывание сознания, бессонницы.

Расстройства со стороны нервной системы. Нечасто: сонливость, головокружение, головная боль; частота неизвестна: ощущение жару*.

Расстройства со стороны сосудов. Нечасто: артериальная гипотензия, гиперемия.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: ощущение дискомфорта в животе; нечасто: диарея, тошнота, запор.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто: зуд; частота неизвестна: висипання*.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Неизвестно: фіброз*.

Результаты исследований. Нечасто: повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

* Оценка частоты побочных реакций базировалась на исследованиях в Комплексном резюме из безопасности(реакции, которые возникли после начала лечения по любой причине). Этот объединенный анализ безопасности включает данные восьми(8) вдвойне слепых контролируемых исследований при участии пациентов с легкой или умеренной деменцией, среди которых 1246 пациенты принимали ницерголин. "Правило трех" не применялось, поскольку в базе данных Комплексного резюме из безопасности ницерголину было менее 3000 пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в писляреестрацийний период является важным мероприятием. Это дает возможность продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Врачам предлагается сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Упаковка

По 15 таблетки в блистере; по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Пфайзер Италия С.р.л./Pfizer Italia S.r.l.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Локаліта Маріно дель Тронто ‒ 63100 Асколі Пісено(АП), Италия/Localita Marino del Tronto ‒ 63100 Ascoli Piceno(AP), Italy.