Зелдокс®

Инструкция по применению

ZELDOX®

Состав

действующее вещество: зипразидон;

- 1 капсула содержит 45,30 мг зипразидону гидрохлорида моногидрату, что эквивалентно 40 мг зипразидону;

- 1 капсула содержит 90,60 мг зипразидону гидрохлорида моногидрату, что эквивалентно 80 мг зипразидону;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный прежелатинизований; магнию стеарат; желатиновая оболочка: титану диоксид(Е 171), натрию додецилсульфат, индиготин(Е 132), желатин; черные чернила: шеллак, этанол безводный, спирт изопропиловий, спирт н-бутиловий, пропиленгликоль, вода очищенная, аммонию гидроксид, калию гидроксид, железа оксид черный(Е 172).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

- капсулы по 40 мг: твердые желатиновые капсулы, которые плотно закрываются, размер № 4, синего цвета, с маркировкой черными чернилами "Pfizer" и "ZDX 40";

- капсулы по 80 мг: твердые желатиновые капсулы, которые плотно закрываются, размер № 2, синего и белого цвета, с маркировкой черными чернилами "Pfizer" и "ZDX 80".

Фармакотерапевтична группа.

Антипсихотические средства. Производные индола. Код АТX N05A Е04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Зипразидон имеет высокое родство с дофаминовими рецепторами типа 2(D2) и значительно высшее родство с серотониновими рецепторами типа 2А(5HT2A). Позитронно-эмиссионная томография продемонстрировала, что через 12 часы после применения разовой дозы 40 мг блокирования серотонинових рецепторов типа 2А было больше, чем 80 %, а блокирование рецепторов D2 - больше, чем 50 %. Зипразидон также взаимодействует с серотониновими рецепторами 5HT2C, 5HT1D и 5HT1A. Родство препарата с этими рецепторами равняется или является даже больше, чем его родство с рецепторами D2. Зипразидон имеет умеренное родство с нейронными транспортерами серотонину и норадреналину, а также демонстрирует умеренное родство из гистаминовими H(1) - и альфа(1) -рецепторами. Родство зипразидону из мускариновими М(1) рецепторами являются незначащей.

Было продемонстрировано, что зипразидон выступает как антагонист серотонинових рецепторов типа 2А(5HT2A) и дофаминових рецепторов 2 типа(D2). Согласно предложенному механизму, антипсихотический эффект препарата частично обусловлен этой комбинацией антагонистичных влияний. Зипразидон также выступает в качестве мощного антагониста рецепторов 5HT2C и 5HT1D, мощным агонистом рецепторов 5HT1A и подавляет обратное увлечение нейронами норадреналина и серотонину.

Клинические испытания.

Шизофрения. В ходе исследования длительностью 52 недели зипразидон продемонстрировал эффективность относительно поддерживания клинического улучшения в течение продолжения терапии у пациентов, которые продемонстрировали ответ на лечение в начале курса. Не было отмечено четкой зависимости между дозой и выраженностью ответа в разных группах применения зипразидону. В этом исследовании участвовали пациенты как с позитивной, так и из негативной симптоматикой. Эффективность зипразидону была продемонстрирована в обоих вариантах.

Частота развития увеличения массы тела, о котором сообщалось как о побочной реакции во время краткосрочных(длительностью 4-6 недели) исследований лечения шизофрении, была низкой и не отличалась в группах применения зипразидону и плацебо(в каждой из групп частота представляла 0,4 %). В плацебо-контролируемом исследовании длительностью 1 год медиана потери массы тела представляла 1-3 кг у пациентов, которые применяли зипразидон, и 3 кг у пациентов, которые применяли плацебо.

В ходе двойного слепого сравнительного исследования лечения шизофрении определяли такие показатели метаболизма, как масса тела, уровень инсулина натощак, уровень общего холестерина и триглицеридов, а также индекс резистентности к инсулину. У пациентов, которые применяли зипразидон, не наблюдалось значительных отклонений от исходного уровня за ни одним из этих параметров обмена веществ.

- Результаты большого исследования безопасности, проведенного после выхода препарата на рынок. Рандомизировано писляреестрацийне исследование при участии 18239 пациентов с шизофренией, которое включало период контрольного наблюдения длительностью 1 год, проводили с целью установление наличия связи между влиянием зипразидону на длительность интервала QTc и повышенным риском летального следствия, не связанного с суицидом. Это исследование проводили в условиях обычной клинической практики; результаты исследования продемонстрировали отсутствие разницы в частоте развития летального следствия, не связанного с суицидом, между группами лечения зипразидоном и оланзапином(первичная конечная точка). Это исследование также продемонстрировало отсутствие разницы между группами относительно вторичных конечных точек(общей летальности, летальности в результате суицида и летальности в результате внезапной смерти). В то же время в группе лечения зипразидоном наблюдались незначительно численно высшее количество летальных последствий в результате сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе лечения зипразидоном наблюдали статистически достоверно большую частоту госпитализации по всем причинам, преимущественно за счет роста частоты госпитализации за психиатрическими показаниями.

Биполярная мания. Эффективность зипразидону для взрослых пациентов с манией была установлена в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью 3 недели, в которых сравнивали зипразидон и плацебо, и в одном двойном слепом исследовании длительностью 12 недели, где зипразидон сравнивали с галоперидолом и плацебо. В этих исследованиях участвовали приблизительно 850 пациенты, которые отвечали критериям DSM, - IV для биполярного расстройства И типа с острыми маниакальными или мешаными эпизодами и наличием или отсутствием психотических проявлений. В этих исследованиях психотические проявления на выходном уровни наблюдались в 49,7 %, 34,7 % или 34,9 % случаи. Эффективность препарата оценивали с применением Шкалы оценки мании(Mania Rating Scale; MRS). Шкалу глобальной клинической оценки за степенью тяжести(Clinical Global Impression - Severity; CGI - S) в этих исследованиях использовали в качестве комбинированную первичную, или основную вторичную переменную эффективности. Лечение зипразидоном(40-80 мг дважды на сутки, средняя суточная доза 120 мг) приводило к статистически достоверному значимо большему(сравнительно с плацебо) улучшению индексов MRS и CGI - S при оценке во время заключительного визита(3 недели). В ходе исследования длительностью 12 недели лечения галоперидолом(средняя суточная доза 16 мг) приводило к значимо большему снижению индексов MRS сравнительно с таким при лечении зипразидоном(средняя суточная доза 121 мг). Было продемонстрировано, что эффективность зипразидону и галоперидолу есть спивставной относительно части пациентов, в которых ответ на лечение хранился в период с 3 по 12 неделю лечения.

Эффективность зипразидону для лечения биполярного расстройства И типа у детей в возрасте от 10 до 17 лет оценивалась в ходе одного плацебо-контролируемого исследования длительностью 4 недели(n=3D237) при участии стационарных или амбулаторных пациентов, которые отвечали критериям DSM - IV для маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства И типа с психотическими проявлениями или без них, и на выходном уровни получили индекс Y - MRS на уровне ≥ 17 баллов. Во время этого двойного слепого плацебо-контролируемого исследования курс лечения переменными дозами зипразидону перорально (80-160 мг/сутки за 2 приемы (по 40-80 мг дважды на сутки) для пациентов с массой тела ≥ 45 кг и 40-80 мг/сутки за 2 приемы (по 20-40 мг дважды на сутки) для пациентов с массой тела
< 45 кг) сравнивали с лечением плацебо. В первый день применяли разовую дозу 20 мг зипразидону, в дальнейшем повышали дозу в течение 1-2 недель, разделяя ее на 2 приемы и ориентируясь на диапазон 120-160 мг/сутки (для пациентов с массой тела
≥ 45 кг) или 60-80 мг/сутки(для пациентов с массой тела < 45 мг). Было разрешено применять асимметричную схему дозирования : утренние дозы были на 20 или 40 мг меньше вечерних. Зипразидон был более эффективен за плацебо по показателю изменения общего индекса Y - MRS от исходного уровня до недели 4. В ходе этого клинического исследования средние суточные дозы представляли 119 мг для пациентов с массой тела ≥ 45 кг и 69 мг для пациентов с массой < 45 кг.

Безопасность зипразидону оценивали в 267 детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые участвовали в клинических исследованиях биполярной мании с многократным применением препарата. Суммарно 82 ребенка с биполярным расстройством И типа применяли зипразидон перорально в течение по меньшей мере 180 дни.

В ходе исследования длительностью 4 недели при участии детей в возрасте от 10 до 17 лет с биполярной манией между пациентами из групп лечения зипразидоном и плацебо не наблюдалось отличий с точки зрения среднего изменения от исходного уровня таких показателей, как масса тела, уровень глюкозы натощак, уровень общего холестерина, холестерина ЛПНЩ или уровень триглицеридов.

Долговременных двойных слепых клинических исследований эффективности и переносимости зипразидону при участии детей не проводилось.

Долговременных клинических исследований эффективности применения зипразидону для профилактики рецидивов симптоматики мании/депрессии не проводилось.

Фармакокинетика.

Всасывание. Пиковая концентрация зипразидону в сыворотке крови обычно достигается через 6-8 часы после перорального применения многократных доз зипразидону с едой. Абсолютная биодоступность разовой дозы 20 мг после приема еды представляет 60 %. Исследование фармакокинетики продемонстрировали, что в присутствии еды биодоступность зипразидону может расти даже до 100 %. Таким образом, препарат рекомендовано принимать одновременно с едой.

Распределение. Объем распределения представляет приблизительно 1,1 л/кг. Зипразидон связывается с белками в сыворотке крови больше чем на 99 %.

Биотрансформация и выведение. Среднее время полувыведения зипразидону после перорального приложения представляет 6,6 часы. Равновесное состояние достигается в пределах 1-3 дней от начала лечения. Средний клиренс зипразидону при внутривенном приложении представляет 5 мл/хв/кг. Приблизительно 20 % дозы выводится с мочой, а приблизительно 66 % препарату выделяется из организма с калом.

Фармакокинетика зипразидону имеет линейный характер в диапазоне доз от 40 до 80 мг дважды на сутки после еды.

После перорального применения зипразидон экстенсивно метаболизуеться. Неизмененный препарат выделяется в очень небольших количествах с мочой(< 1 %) и калом(< 4 %). Элиминация зипразидону осуществляется преимущественно за счет трех предсказуемых метаболических путей, при этом образуются 4 основные циркулирующие метаболити: бензизотиазолу пиперазину сульфоксид, бензизотиазолу пиперазину сульфон, зипразидону сульфоксид и S- метилдигидрозипразидон. Неизменен зипразидон представляет приблизительно 44 % от общего количества производных препарата в сыворотке крови.

Зипразидон в первую очередь метаболизуеться двумя путями: за счет возобновления и метилювання с образованием S- метилдигидрозипразидону, что отвечает примерно за две трети метаболизма, а также - за счет окисления, которое обеспечивает одну треть метаболизма. Результаты исследований іn vitro, в которых использовались субклеточные фракции печенки человека, указывают на то, что S- метилдигидрозипразидон образуется в 2 этапы. В этих исследованиях было продемонстрировано, что первый этап обеспечивается в первую очередь химическим возобновлением при участии глутатиону, а также ферментативным возобновлением при участии альдегидоксидази. На втором этапе происходит метилювання при участии тиолметилтрансферази. В исследованиях іn vitro было продемонстрировано, что CYP3A4 является основным цитохромом P450, который катализирует окисление зипразидону с потенциально меньшим участием CYP1A2.

Во время исследований in vitro было продемонстрировано, что зипразидон, S- метилдигидрозипразидон и зипразидону сульфоксид имеют общие свойства, которые могут вызывать удлинение интервала QTc. S- метилдигидрозипразидон выводится преимущественно с калом путем билиарной экскреции. Незначительную роль в метаболизме этого соединения играют метаболические превращения под действием CYP3A4. Зипразидону сульфоксид выводится преимущественно почками, вторичным путем выведения являются метаболические превращения под действием CYP3A4.

Особенные группы пациентов. Фармакокінетичний скрининг пациентов не выявил никаких значительных отличий фармакокинетики препарата у курильщиков и лиц, которые не жгут.

Не было выявлено значительных отличий в фармакокинетике зипразидону в зависимости от возраста или пола пациентов. Фармакокинетика зипразидону у детей в возрасте от 10 до 17 лет была подобной фармакокинетике у взрослых после внесения корректив на отличия в массе тела. При применении зипразидону пациентам с нарушением функции почек разной степени тяжести не наблюдали прогрессирующего роста экспозиции зипразидону. Эти наблюдения совпадают с тем фактом, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе препарата. После перорального приложения 20 мг препарата дважды на сутки в течение 7 дней ровные экспозиции у пациентов с нарушениями легкой(клиренс креатинина 30-60 мл/хв), умеренной(10-29 мл/хв) и тяжелой(имеющаяся потребность в диализе) степеней представляли соответственно 146 %, 87 % и 75 % от уровня экспозиции у здоровых добровольцев(клиренс креатинина > 70 мл/хв). Теперь неизвестно, или росли у таких пациентов концентрации метаболитив в сыворотке крови.

У пациентов с нарушением функции печенки легкой или умеренной степени тяжести(классы В ли за классификацией Чайлда-П'ю) в результате цирроза концентрация препарата в сыворотке крови после перорального приложения росла на 30 % сравнительно с такой у здоровых добровольцев, а период полувыведения увеличился приблизительно на 2 часы. Влияние нарушений функции печенки на концентрации метаболитив в сыворотке крови неизвестно.

Клинические характеристики

Показание

Зипразидон показан для лечения шизофрении у взрослых.

Зипразидон показан для лечения маниакальных или смешанных эпизодов средней степени тяжести у пациентов с биполярным расстройством(профилактика эпизодов биполярного расстройства не устанавливалась, см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказание

- Гиперчувствительность к зипразидону или к любому из вспомогательных веществ, отмеченных в разделе "Состав".

- Установленное удлинение интервала QT.

- Врожденный синдром продленного интервала QT.

- Недавно перенесен острый инфаркт миокарда.

- Декомпенсирована сердечная недостаточность.

- Аритмии, при применении антиаритмичных препаратов классов IA и III.

- Одновременное применение лекарственных препаратов, которые продлевают интервал QT. К таким препаратам принадлежат, в частности, антиаритмичные препараты классов IA и III, триоксид мышьяка, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрону мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), дофетилид, соталол, хинидин, хлорпромазин, дроперидол, пентамидин, пробукол или такролимус.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакокінетичних и фармакодинамичних исследований взаимного влияния зипразидону и других препаратов, которые продлевают длительность интервала QT, не проводили. Адитивний эффект таких препаратов и зипразидону исключить нельзя. Поэтому зипразидон не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, которые продлевают интервал QT(антиаритмичные препараты классов IA и III, триоксид мышьяка, галофантрин, левометадилу ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрону мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд(см. раздел "Противопоказания")).

Лекарственные средства, которые влияют на ЦНС/алкоголь. Учитывая основные эффекты зипразидону, следует быть осторожными при сочетании зипразидону с другими препаратами, которые влияют на центральную нервную систему, и с алкоголем.

Влияние зипразидону на другие лекарственные средства.

Исследование in vivo из декстрометорфаном продемонстрировало незначительное притеснение CYP2D6 при концентрациях в плазме крови, на 50 % более низких от значений, которые наблюдаются после применения 40 мг зипразидону дважды на сутки. Данные исследований in vitro указывают на то, что зипразидон может быть умеренным ингибитором CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что применение зипразидону будет иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, метаболизм которых осуществляется за счет этих изоформ цитохрому Р450.

Зипразидон может вызывать возникновение гипотензии, потому способный усиливать действие некоторых антигипертензивных лекарственных средств.

Зипразидон может делать антагонистичное действие к леводопи и антагонистов дофамина.

Пероральные контрацептивы. Применение зипразидону приводило к незначительным изменениям в фармакокинетике естрогенових(етинилестрадиол, что является субстратом CYP3A4) или прогестеронових компонентов.

Литий. Одновременное применение зипразидону не влияло на фармакокинетику лития. Поскольку зипразидон и литий связывают с изменениями проводимости сердца, комбинирование этих средств может создавать риск фармакодинамичних взаимодействий, включая аритмии. Вместе с тем во время контролируемых клинических исследований одновременное применение зипразидону и литию не сопровождалось повышением клинического риска в сравнении с применением лития как монотерапии.

Даны относительно одновременного приложения из карбамазепином(стабилизатор настроения) ограничены.

Фармакокінетичні взаимодействия зипразидону из вальпроатом маловероятные из-за отсутствия общих метаболических путей для этих препаратов. В исследовании одновременного применения зипразидону и вальпроату было продемонстрировано, что средняя концентрация вальпроату оставалась в пределах терапевтического диапазона сравнительно с такой при одновременном применении вальпроату и плацебо.

Влияние других лекарственных средств на зипразидон.

Кетоконазол(ингибитор CYP3A4, что также ингибуе Р-глікопротеїн) в дозе 400 мг/сутки повышал концентрацию зипразидону в сыворотке крови на < 40 %. Концентрации S- метилдигидрозипразидону и зипразидону сульфоксиду в момент прогнозируемого Tmax для зипразидону были увеличены на 55 % и 8 % соответственно. Дополнительного удлинения длительности интервала QTc не наблюдалось. Изменения в фармакокинетике в связи с одновременным применением мощных ингибиторов CYP3A4 вряд ли будут иметь клинически важное значение, потому подбор дозы не нужен. Данные исследований in vitro и исследований на животных свидетельствуют о том, что зипразидон может выступать в качестве субстрата Р-глікопротеїну. Значение этого факта для людей in vivo остается неизвестным. Поскольку зипразидон является субстратом CYP3A4, а индукция CYP3A4 и Р-глікопротеїну связаны, одновременное приложение с такими индукторами CYP3A4 и индукторами Р-глікопротеїну, как карбамазепин, рифампин и препараты зверобоя, может привести к снижению концентрации зипразидону.

Применение карбамазепину в дозах 200 мг дважды на сутки в течение 21 дня приводила к снижению экспозиции зипразидону приблизительно на 35 %.

Антациды. Многократное применение алюминие- и магниевмисних антацидов или циметидину не приводило к клинически значимому влиянию на фармакокинетику зипразидону при его приложении после еды.

Серотонінергічні лекарственные средства. В отдельных случаях сообщалось о развитии серотонинового синдрома, связанного во времени с применением зипразидону в комбинации с другими серотонинергичними лекарственными средствами(например с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину) (см. раздел "Побочные реакции"). К проявлениям серотонинового синдрома могут принадлежать спутывание сознания, возбуждения, лихорадка, повышенное потовыделение, атаксия, гиперрефлексия, миоклонични спазмы и диарея.

Связывание с белками плазмы крови. Зипразидон в значительной степени связывается с белками плазмы. На связывание зипразидону с белками плазмы in vitro не влияли варфарин или пропранолол(препараты, которые чрезвычайно активно связываются с белками плазмы крови); аналогично и зипразидон не изменял характеристик связывания этих двух препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, потенциальные взаимодействия зипразидону с другими препаратами за механизмом вытеснения являются маловероятными.

Исследование in vitro. Исследование ферментативного ингибування in vitro с использованием микросом печенки человека продемонстрировало, что зипразидон делает незначительную ингибуючу действую на CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4, поэтому, вероятно, не будет влиять на метаболизм лекарственных препаратов, которые первично метаболизуються этими ферментами. Взаимодействия лекарственных препаратов и зипразидону в результате замещения является маловероятными.

Циметидин. Циметидин при применении в дозе 800 мг 1 раз в сутки в течение 2 дней не влиял на фармакокинетику зипразидону.

Декстрометорфан. Результаты исследования при участии здоровых добровольцев, спивставни с результатами исследований in vitro, продемонстрировали, что зипразидон не влияет на метаболизм декстрометорфану, эталонного субстрата фермента CYP2D6, к его основному метаболиту декстрорфану. Статистически значимого изменения соотношения декстрометорфан/декстрорфан в моче не наблюдалось.

Одновременное приложение с другими лекарственными средствами. Фармакокінетичний популяционный анализ пациентов с шизофренией, включенных к контролируемым клиническим исследованиям, не выявил подтверждения наличия ни одной клинически значимого фармакокинетичной взаимодействия из бензтропином, пропранололом или лоразепамом.

Взаимодействие с продуктами питания. Абсолютная биодоступность препарата в дозе 20 мг при приеме с едой представляет приблизительно 60 %. Всасывание зипразидону увеличивается вдвое при приеме вместе с едой.

Особенности применения

С целью выявления пациентов, которым не рекомендовано применять зипразидон, перед назначением препарата следует собрать анамнез(включая оценку семейного анамнеза) и провести объективное обследование(см. раздел "Противопоказания").

Интервал QT. Зипразидон вызывает зависимое от дозы удлинение длительности интервала QT легкой или умеренной тяжести(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамика").

Не следует одновременно применять зипразидон и препараты, которые продлевают интервал QT(см. разделы "Противопоказания" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Лечение пациентов с выраженной брадикардией нуждается осторожности. Нарушения баланса электролитов(такие как гипокалиемия и гипомагниемия) повышают риск развития злокачественных аритмий. Такие нарушения следует нормализовать к началу применения зипразидону. К началу лечения пациентов со стабильными заболеваниями сердца следует рассмотреть возможность проведения Экг-обследования.

При возникновении таких симптомов со стороны сердца, как усиленное сердцебиение, вертиго, синкопе или судороги, следует учитывать риск возникновения злокачественной аритмии и провести оценивание состояния сердца, включая ЭКГ. Если длительность интервала QTc > 500 мс, применение препарата рекомендовано прекратить(см. раздел "Противопоказания").

После выхода препарата на рынок сообщали о возникновении редких эпизодов желудочковой тахикардии типа torsade de pointes у пациентов, которые применяют зипразидон и имеют многочисленные обременительные факторы риска.

Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром является редким, но потенциально летальным комплексом, сообщения о котором приходили ассоциируют с другими антипсихотическими лекарственными препаратами, в том числе из зипразидоном. Лечение злокачественного нейролептического синдрома должно включать немедленное прекращение применения всех антипсихотических лекарственных средств.

Поздняя дискинезия. После длительного применения зипразидону потенциально может возникать поздняя дискинезия и другие поздние экстрапирамидные синдромы. Пациенты с биполярными расстройствами особенно склонны к возникновению таких симптомов. Частота возникновения растет с увеличением длительности лечения и с увеличением возраста пациентов. При возникновении симптомов и признаков поздней дискинезии следует рассмотреть возможность снижения дозы зипразидону или прекращение применения препарата.

Судороги. Лечение пациентов с судорогами в анамнезе нуждается осторожности.

Реакция на лекарственное средство, которое сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS). Были сообщения о развитии DRESS. Эта реакция состоит из комбинации трех или больше следующие проявления: кожная реакция(такая как высыпание или ексфолиативний дерматит), эозинофилия, лихорадка, лимфаденопатия и одно или несколько системных осложнений таких как: гепатит, нефрит, пневмонит, миокардит и перикардит. Были сообщения о других тяжелых кожных побочных реакциях, в том числе синдром Стівенса- Джонсона, что ассоциировали с применением зипразидону.

Тяжелые кожные побочные реакции иногда могут иметь летальное следствие. При возникновении развития таких реакций прекратите применение зипразидону.

Особенные группы пациентов. В целом проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от возраста, пола, расы или наличия нарушения функции почек или печенки не нужно.

Назначать зипразидон пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени следует с осторожностью, поскольку опыт лечения таких пациентов ограничен(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Лекарственные препараты, которые содержат лактозу. Поскольку препарат содержит лактозу, его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Повышение риска нарушений мозгового кровообращения у пациентов с деменцией. В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов наблюдался рост приблизительно в 3 разы риска нарушений мозгового кровообращения. Механизм этого явления неизвестен. Нельзя исключить подобный рост рисков при применении других антипсихотических препаратов или в других популяциях пациентов. Зелдокс® следует с осторожностью применять пациентам с имеющимися факторами риска развития инсульта.

Рост летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией. Данные двух больших наблюдательных исследований продемонстрировали, что у пациентов пожилого возраста с деменцией, которые применяли антипсихотические препараты, незначительно повышался риск летального следствия сравнительно с таким у пациентов, которые не применяли антипсихотические препараты. Теперь данных недостаточно для окончательной оценки точного значения риска. Причины повышения такого риска неизвестны.

Зелдокс® не зарегистрировано для лечения нарушений поведения, связанных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия. При применении антипсихотических препаратов сообщалось о случаях развития венозной тромбоэмболии. Поскольку у пациентов, которые применяют антипсихотические препараты, часто наблюдаются приобретенные факторы риска венозной тромбоэмболии, необходимо выявить все возможные факторы риска к началу и во время применения зипразидону и принять профилактические меры.

Метаболические изменения. Применение атипичных антипсихотических лекарственных препаратов сопровождается метаболическими изменениями, что может повышать риски развития нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы и мозгового кровообращения. Эти метаболические изменения включают гипергликемию, дислипидемию и увеличение массы тела. Тогда как все лекарственные средства этого класса имеют способность вызывать метаболические изменения, каждое отдельное лекарственное средство имеет собственный специфический профиль рисков.

Гипергликемия и сахарный диабет. Приходили сообщения о развитии гипергликемии и сахарного диабета, иногда - тяжелой степени, что приводили к кетоацидозу, гиперосмолярной запятой или летальному следствию у пациентов, которые применяли атипичные антипсихотические препараты. У пациентов, которые применяли Зелдокс®, было зарегистрировано несколько случаев гипергликемии или сахарного диабета. Хотя Зелдокс® получала меньшее количество пациентов, неизвестно, или этот более ограниченный опыт является единственной причиной незначительного количества таких сообщений. Оценивание взаимосвязи между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и отклонением уровня глюкозы усложняется возможностью повышенного фонового риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией и увеличением частоты развития сахарного диабета в общей популяции. Учитывая эти обтяжувальни факторы, взаимосвязь между применением атипичных антипсихотических лекарственных препаратов и побочными реакциями, связанными с гипергликемией, понятный не полностью. Невозможно дать точную оценку риска для связанных с гипергликемией побочных реакций у пациентов, которые применяют атипичные антипсихотические лекарственные препараты.

Пациентам с установленным сахарным диабетом, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты, следует проходить регулярные обследования относительно ухудшения регулирования уровня глюкозы. Пациентам, которые начали принимать атипичные антипсихотические препараты при наличии факторов риска развития сахарного диабета(таких как ожирение, семейный анамнез диабета), следует определить уровень глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически проверять его на протяжении лечения. Всем пациентам, которые применяют атипичные антипсихотические лекарственные средства, следует осуществлять мониторинг относительно развития симптомов гипергликемии, включая полидипсию, полиурию, полифагию и слабость. Пациентам, в которых развиваются симптомы гипергликемии во время лечения атипичными антипсихотическими препаратами, следует провести анализ уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях гипергликемия исчезает после прекращения лечения атипичными антипсихотическими лекарственными средствами. Однако некоторым пациентам, несмотря на прекращение применения антипсихотических лекарственных средств, необходимо продолжать противодиабетическое лечение.

Ниже в таблицах 1-4 приведенные объединены данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства. В исследованиях с переменной дозой у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством все пациенты были распределены на категории в зависимости от полученной дозы(низкая, 20-40 мг 2 разы на сутки или высокая, 60-80 мг 2 разы на сутки) на основании модальной суточной дозы пациента. В таблицах, в которых представлены изменения за категориями, процент(столбик %) рассчитан как 100x(n/N).

Таблица 1.

Среднее изменение уровня глюкозы* относительно исходного значения в краткосрочных(до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидону перорально как монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией, мг/дл(N).

* Произвольное измерение уровня глюкозы - условия сбора образца(натощак/после приема еды) неизвестны.

Таблица 2.

* Произвольное измерение уровня глюкозы - условия сбора образца(натощак/после приема еды) неизвестны.

В долгосрочных(по меньшей мере 1 год) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения произвольно измеряемого уровня глюкозы при приеме зипразидону в дозе 20-40 мг 2 разы на сутки представляла 3,4 мг/дл(N=3D122); в дозе 60-80 мг 2 разы на сутки - +1,3 мг/дл(N=3D10); для плацебо - +0,3 мг/дл(N=3D71).

Таблица 3.

Среднее изменение уровня глюкозы(что измерялся натощак) относительно исходного значения в краткосрочных(до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидону перорально как монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством, мг/дл(N).

Таблица 4.

Изменения уровня глюкозы за категориями в краткосрочных(до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидону перорально как монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством.

Дисліпідемія. У пациентов, которые принимали атипичные антипсихотические лекарственные средства наблюдались нежелательные изменения уровней липидов. Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства приведены в таблицах ниже.

Таблица 5.

Среднее изменение уровня липидов* относительно исходного значения в краткосрочных(до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидону перорально как монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией, мг/дл(N).

* Произвольное измерение уровня липидов - условия сбора образца(натощак/после приема еды) неизвестны.

Таблица 6.

Изменения уровней липидов* за категориями в краткосрочных(до 6 недель), плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой применения зипразидону перорально как монотерапии у взрослых пациентов с шизофренией.

* Произвольное измерение уровня липидов - условия сбора образца(натощак/после приема еды) неизвестны.

В долгосрочных(по меньшей мере 1 год) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения при произвольном измерении уровня триглицеридов при применении зипразидону в дозе 20-40 мг 2 разы на сутки представляла +26,3 мг/дл(N=3D15), в дозе 60-80 мг 2 разы на сутки - - 39,3 мг/дл(N=3D10), для плацебо - +12,9 мг/дл(N=3D9). В долгосрочных(по меньшей мере 1 год) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения при произвольном измерении уровня общего холестерина при применении зипразидону в дозе 20-40 мг 2 разы на сутки представляла +2,5 мг/дл(N=3D14), в дозе 60-80 мг 2 разы на сутки - - 19,7 мг/дл(N=3D10), для плацебо - - 28,0 мг/дл(N=3D9).

Таблица 7.

Среднее изменение уровня липидов относительно исходного значения в краткосрочных(до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой зипразидону перорально как монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством.

Таблица 8.

Изменения уровней липидов за категориями в краткосрочных(до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой зипразидону перорально как монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством.

Увеличение массы тела. При применении атипичных антипсихотических лекарственных средств наблюдалось увеличение массы тела. Рекомендовано проводить мониторинг массы тела пациентов. Объединенные данные краткосрочных плацебо-контролируемых исследований шизофрении и биполярного расстройства приведены в таблицах 9-10.

Таблица 9.

Среднее изменение массы тела в краткосрочных(до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой зипразидону перорально как монотерапия у взрослых пациентов с шизофренией.

В долгосрочных(по меньшей мере 1 год) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения массы тела при применении зипразидону в дозе 20-40 мг 2 разы на сутки представляла ‑2,3 кг(N=3D124), в дозе 60-80 мг 2 разы на сутки - +2,5 кг(N=3D10), для плацебо - - 2,9 кг(N=3D72). В этих же исследованиях часть пациентов с ≥ 7 % увеличением массы тела относительно исходного значения для зипразидону в дозе 20-40 мг 2 разы на сутки представляла 5,6 % (N=3D124), в дозе 60-80 мг 2 разы на сутки - 20,0 % (N=3D10), для плацебо - 5,6 % (N=3D72).

В долгосрочных(по меньшей мере 1 год) плацебо-контролируемых исследованиях с фиксированной дозой при шизофрении среднее изменение относительно исходного значения массы тела при приеме зипразидону в дозе 20 мг 2 разы на сутки представляла ‑2,6 кг(N=3D72), в дозе 40 мг 2 разы на сутки - - 3,3 кг(N=3D69), в дозе 80 мг 2 разы на сутки - - 2,8 кг(N=3D70), для плацебо - 3,8 кг(N=3D70). В этих же исследованиях часть пациентов с ≥ 7 % увеличением массы тела относительно исходного значения при применении зипразидону в дозе 20 мг 2 разы на сутки представляла 5,6 % (N=3D72), в дозе 40 мг 2 разы на сутки - 2,9 % (N=3D69), в дозе 80 мг 2 разы на сутки - 5,7 % (N=3D70), для плацебо - 2,9 % (N=3D70).

Таблица 10.

Резюме изменения массы тела в краткосрочных(до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с переменной дозой применения зипразидону перорально как монотерапии у взрослых пациентов с биполярным расстройством.

* В группе высокой дозы были 2 пациенты с общей модальной суточной дозой 200 мг и 1 пациент с общей модальной суточной дозой 100 мг.

Шизофрения. Часть пациентов, которые отвечали критерию "увеличения массы тела на ³ 7 %", сравнивали в 4 плацебо-контролируемых клинических исследованиях шизофрении длительностью 4 и 6 недели, обнаруживая статистически значимую высшую частоту увеличения массы тела при применении зипразидону(10 %) сравнительно с плацебо(4 %). У пациентов, которые получали зипразидон наблюдалось среднее увеличение массы тела на 0,5 кг сравнительно с отсутствием изменения массы тела у пациентов, которые получали плацебо. В этих клинических исследованиях увеличения массы тела регистрировали как побочную реакцию в 0,4 % пациентов, которые получали зипразидон, и в 0,4 % пациентов, которые получали плацебо. В течение долгосрочной терапии зипразидоном при проведении категоризации пациентов, беря за основу индекс массы тела было выявлено, что наибольшее среднее увеличение массы тела и наибольшая частота клинически значимого увеличения массы тела(> 7 % массы тела) наблюдались у пациентов с низким индексом массы тела(< 23) сравнительно с пациентами с нормальным показателем(23-27) или пациентами с излишком массы(> 27). Среднее увеличение массы тела у пациентов с низким индексом массы тела представляло 1,4 кг, у пациентов с нормальным индексом массы тела изменения массы тела зарегистрировано не было, а у пациентов, которые были включены в программу с высоким индексом массы тела, средняя потеря массы тела представляла 1,3 кг.

Биполярные расстройства. В течение плацебо-контролируемого исследования пидтримуючеи дозы(длительностью 6 месяцы) при биполярном расстройстве у взрослых пациентов с применением зипразидону как дополнение к препаратам лития или вальпроату частота клинически значимого увеличения массы тела(≥ 7 % массы тела) в течение двойного слепого периода представляла 5,6 % для групп применения зипразидону и плацебо, для которых был завершен 6-месячный период наблюдения относительно развития рецидива. Во время интерпретации этих результатов следует принять во внимание, что лишь пациенты, которые достаточно нормально переносили применение зипразидону, были включены в двойную слепую фазу исследования, а во время открытой фазы исследования наблюдались значительное количество случаев прекращения участия в исследовании.

Высыпание. В исследованиях зипразидону, которые проводились к выходу препарата на рынок, приблизительно в 5 % пациентов появились высыпание та/або крапивница, причем в каждом шестом случае это привело к прекращению участия в исследовании. Появление высыпания было связано с дозой зипразидону, хотя эти результаты также можно объяснить более длинным временем влияния при применении высокой дозы препарата. У нескольких пациентов с высыпаниями наблюдались признаки и симптомы сопутствующего системного заболевания, например повышение количества лейкоцитов. Состояние большинства пациентов быстро улучшалось при дополнительном применении антигистаминных препаратов или стероидов, та/або после прекращения приема зипразидону; все пациенты, в которых были зарегистрированы такие реакции, полностью выздоровели. При появлении высыпания, для которого нельзя определить альтернативную этиологию, следует прекратить применение зипразидону.

Ортостатическая гипотензия. Зипразидон может повлечь ортостатическую гипотензию, которая сопровождается головокружением, тахикардией, и у некоторых пациентов - обмороком, особенно во время начального периода титрования дозы, что, вероятно, отображает антагонистичные свойства препарата к a1- адренергических рецепторов. Обморок был зарегистрирован в 0,6 % пациентов, которые применяли зипразидон.

Зипразидон следует применять с особенной осторожностью пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями(наличие в анамнезе инфаркта миокарда или ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности или нарушения проводимости), цереброваскулярным заболеванием или патологическими состояниями, которые содействуют развитию артериальной гипотензии(обезвоживание, гиповолемия и лечение антигипертензивными препаратами).

Падение. Антипсихотические препараты(к которым принадлежит зипразидон) могут вызывать сонливость, постуральную гипотензию, проворную и сенсорную неустойчивость, что приводят к падениям и, как следствие, к переломам или другим травмам. Полную оценку рисков падения необходимо выполнять перед началом применения антипсихотических препаратов у пациентов с заболеваниями или состояниями, которые способны усиливать отмеченные эффекты, и у пациентов, которые принимают лекарственные средства, которые способны усиливать отмеченные эффекты. Кроме того, такую оценку следует периодически проводить у пациентов, которые получают долгосрочную антипсихотическую терапию.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. В ходе клинических исследований и после выхода препарата на рынок были зарегистрированные случаи лейкопении/нейтропении, связанные во времени с применением антипсихотических лекарственных средств. Были также зарегистрированные случаи агранулоцитоза(в том числе с летальным следствием).

Возможные факторы риска развития лейкопении/нейтропении включают низкое количество лейкоцитов к началу применения препарата и наличие в анамнезе случаев лейкопении/нейтропении, вызванных лекарственными средствами. Пациентам с предварительно существующим низким количеством лейкоцитов или с вызванной лекарственным средством лейкопенией/нейтропенией в анамнезе следует осуществлять частый мониторинг результатов общего анализа крови на протяжении первых нескольких месяцев терапии; следует прекратить применение препарата Зелдокс® при появлении первых признаков снижения количества лейкоцитов при отсутствии других этиологических факторов.

Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов с нейтропенией для выявления лихорадки или других симптомов инфекции, а в случае появления таких симптомов следует немедленно провести лечение. Пациентам с тяжелой нейтропенией(абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мм3) применения препарата Зелдокс® следует прекратить и проводить контроль количества лейкоцитов к выздоровлению.

Дисфагия. Дискинезия пищевода и аспирация были связаны с применением антипсихотических лекарственных средств. Аспирационная пневмония часто является причиной заболеваемости и летального следствия у пациентов пожилого возраста, особенно у пациентов с прогрессирующей деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера. Пациентам с риском возникновения аспирационной пневмонии зипразидон и другие антипсихотические лекарственные средства следует применять с осторожностью.

Регулирование температуры тела. Хотя во время проведения дореестрацийних исследований зипразидону не сообщалось о нарушении способности организма уменьшать внутреннюю температуру тела, случаи этого явления были связаны с применением антипсихотических препаратов. Следует с осторожностью назначать зипразидон пациентам, которые окажутся в условиях, которые могут привести к повышению центральной температуры тела, таких как усиленная тренировка, действие сверхвысоких температур, применения сопутствующих лекарственных средств по холиноблокуючею активности, или в условиях, которые приводят к обезвоживанию.

Суїциди. Пациенты с психотическим или биполярным расстройством могут прибегнуть к суициду, потому медикаментозная терапия пациентов группы высокого риска должна сопровождаться тщательным надзором. Рецепты на зипразидон следует выписывать на наименьшее количество капсул с целью уменьшения риску передозировки.

Лабораторные анализы. Пациентам с риском значительных нарушений уровня электролитов, которым планируют терапию зипразидоном, следует провести измерение уровня калия и магния в сыворотке крови на выходном уровни. Снижение уровня калия и магния в сыворотке крови следует устранить перед началом лечения. У пациентов, которые начинают принимать диуретики во время применения зипразидону, необходимо периодически отслеживать уровни калия и магния в сыворотке крови. Следует прекратить применение зипразидону пациентам, в которых установлено, что показатель QTc постоянно > 500 мсек.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями. Клинический опыт применения зипразидону пациентам с несколькими сопутствующими системными заболеваниями ограничен.

Зипразидон не оценивали и не применяли в достаточной степени во время терапии пациентов с недавним инфарктом миокарда или с заболеванием, которое сопровождается нестабильной работой сердца. Пациенты с такими диагнозами были исключены из дореестрацийних клинических исследований. В связи с риском удлинения интервала QTc и риском развития ортостатической гипотензии при применении зипразидону препарат следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями со стороны сердца.

Способность нарушать когнитивную и проворную функции. Сонливость была наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось у пациентов, которые применяли зипразидон. Во время 4 - и 6-недельных плацебо-контролируемых исследований случаи сонливости были зарегистрированы в 14 % пациентов, которые получали зипразидон, сравнительно с 7 % пациенты, которые получали плацебо. В ходе краткосрочных клинических исследований сонливость привела к прекращению лечения в 0,3 % пациентов. Поскольку зипразидон может приводить к нарушению сознания, мышления или проворных навыков, пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при выполнении действий, которые нуждаются бдительности, таких как управление транспортными средствами(в том числе и автомобилями) или опасными приборами, до тех пор, пока пациенты не будут полностью уверены в том, что лечение зипразидоном не влияет на них негативным образом.

Приапизм. При применении антипсихотических препаратов, включая зипразидон, сообщалось о случаях развития приапизма. Эта побочная реакция, как и при применении других психотропных препаратов, не имеет дозозависимого характера и не коррелирует с длительностью лечения.

Гіперпролактинемія. Как и другие препараты-антагонисты дофаминових рецепторов D2, зипразидон может повышать уровень пролактину. При применении препаратов, которые повышают уровень пролактину, сообщалось о развитии таких нарушений, как галакторея, аменорея, гинекомастия и импотенция. Длилась гиперпролактинемия на фоне гипогонадизма может приводить к снижению плотности костей.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Исследования репродуктивной токсичности зипразидону продемонстрировали наличие неблагоприятного влияния на репродуктивный процесс при применении доз, ассоциируемых с токсичным влиянием на материнский организм та/або седативным действием. Признаков тератогенного действия препарата выявлено не было.

Исследований применения препарата беременными женщинами не проводили. Поэтому женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, при применении зипразидону следует использовать надежные методы контрацепции. Поскольку опыт применения зипразидону женщинам в период беременности ограничен, зипразидон не рекомендуется назначать беременным за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери является больше потенциального риска для плода.

Новорожденные, матери которых применяли антипсихотические препараты(включая зипразидон) в течение 3 триместру беременности, входят в группу риска возникновения после рождения побочных реакций, включая экстрапирамидные симптомы та/або симптомы отмены; степень тяжести и длительность таких явлений после родов могут быть разными. Сообщалось о развитии возбуждения, гипертонии, гипотонии, тремору, сонливости, дыхательной недостаточности или нарушений кормления. Поэтому по состоянию таких новорожденных следует тщательным образом наблюдать. Зелдокс® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда применение препарата является несомненно необходимым. При необходимости отмены препарата во время беременности не следует прекращать применения внезапно.

Кормление груддю. Неизвестно, или проникает зипразидон или его метаболити в грудное молоко. Пациенткам следует воздерживаться от кормления груддю во время применения зипразидону.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Зипразидон может вызывать сонливость и влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами. Следует предупредить об этом пациентов, которым, возможно, придется садиться за руль или работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые. Рекомендованная доза для неотложного лечения шизофрении и биполярной мании представляет 40 мг дважды на сутки во время приема еды. В зависимости от индивидуальных особенностей клинического состояния, суточная доза в дальнейшем может быть повышена до максимального уровня, который представляет 80 мг дважды на сутки. При наличии показаний, максимальную рекомендованную суточную дозу можно применять уже на 3 день лечения. Очень важно не превышать максимальную суточную дозу, поскольку профиль безопасности для доз, которые превышают 160 мг на сутки, не подтвержденный и применение зипразидону связано с дозозависимым удлинением длительности интервала QT(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения").

Для пидтримуючего лечения пациентов с шизофренией зипразидон следует применять в минимальной эффективной дозе. Во многих случаях достаточным может оказаться применение 20 мг препарата дважды на сутки.

Пациенты пожилого возраста. Обычно не показано снижать начальную дозу препарата для пациентов в возрасте от 65 лет, но такую возможность следует рассматривать при наличии соответствующих клинических факторов.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции почек не нуждаются коррекции дозы препарата(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печенки. При применении препарата пациентам с печеночной недостаточностью следует рассмотреть возможность применения низших доз препарата(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Деть.

Шизофрения. Безопасность и эффективность применения зипразидону для лечения пациентов детского возраста с шизофренией не установлена(см. раздел "Особенности применения").

Передозировка

Опыт передозировки зипразидону ограничен. Наибольшая разовая доза зипразидону, применение которой было документально подтверждено, представляет 12800 мг. При этом сообщалось о развитии экстрапирамидной симптоматики; длительность интервала QTc представляла 446 мс(без последствий со стороны сердца). Обычно при передозировке чаще всего сообщалось об экстрапирамидных симптомах, сонливости, треморе и ощущении тревоги.

Возможность развития затормаживания, судорог или дистонических реакций со стороны председателя и шеи в результате передозировки может создавать риск аспирации при индуктируемом блюет. Следует немедленно начинать мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая электрокардиографический мониторинг, с целью выявления возможного развития аритмии. Специфического антидота при передозировке зипразидоном не существует.

Побочные реакции

Во время клинических исследований зипразидон перорально применяли около 6500 взрослых(см. раздел "Фармакодинамика"). Наиболее распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований шизофрении были бессонница, сонливость, головная боль и возбуждение. Наиболее распространенными побочными реакциями во время клинических исследований биполярной мании были седативный эффект, головная боль и сонливость.

Ниже приведены побочные реакции, выявленные в контролируемых исследованиях шизофрении и биполярной мании.

Побочные реакции приведены за классами и частотой : очень часто(³ 1/10), часто(от ³ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ³ 1/1000 к < 1/100), редко(от ³ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(невозможно установить, исходя из имеющейся информации).

Побочные реакции, отмеченные ниже, могут также быть связаны с основными заболеваниями та/або с применением сопутствующих лекарственных средств.

Расстройства иммунитета.

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: анафилактическая реакция.

Инфекции и инвазия.

Часто: ринит.

Расстройства со стороны системы крови и лимфатической системы.

Редко: лимфопения, повышенное количество эозинофилов.

Расстройства со стороны эндокринной системы.

Нечасто: гиперпролактинемия.

Расстройства метаболизма и пищеварения.

Нечасто: повышение аппетита.

Редко: гипокальциемия.

Расстройства со стороны психики.

Очень часто: бессонница.

Часто: мания, возбуждение, ощущение тревоги, беспокойство.

Нечасто: панические атаки, ночные ужасы, нервозность, симптомы депрессии, снижения либидо.

Редко: гипомания, брадифрения, аноргазмия, уплощенный аффект.

Расстройства со стороны нервной системы.

Очень часто: сонливость, головная боль.

Часто: дистония, экстрапирамидные расстройства, паркинсонизм, поздняя дискинезия, дискинезия, гипертонус, акатизия, тремор, головокружение, седативный эффект.

Нечасто: синкопе, большие судорожные нападения, атаксия, акинезия, синдром беспокойных ног, нарушения поступи, слюнотечение, парестезия, гипестезия, дизартрия, нарушение внимания, гиперсомния, летаргия.

Редко: злокачественный нейролептический синдром, серотониновий синдром, паралич лицевого нерва, парез.

Расстройства со стороны органов зрения.

Часто: затмение зрения, нарушения зрения.

Нечасто: спазм взгляда, фотофобия, сухость глаз.

Редко: амблиопия, зуд глаз.

Расстройства со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: вертиго, звон в ушах, боль в усе.

Расстройства со стороны сердца.

Часто: тахикардия.

Нечасто: ускоренное сердцебиение.

Редко: желудочковая тахикардия типа torsade de pointes.

Расстройства со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипертензия.

Нечасто: гипертонический криз, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия.

Редко: систолическая гипертензия, диастолична гипертензия, нестабильное артериальное давление.

Частота неизвестна: венозная эмболия.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Нечасто: ощущение сжатия в горле, диспноэ, боль в ротоглотке.

Редко: ларингоспазм, икота.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: блюет, диарея, тошнота, запор, чрезмерная секреция слюны, сухость в рту, диспепсия.

Нечасто: дисфагия, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, дискомфорт в животе, расстройство со стороны языка, метеоризм.

Редко: жидкие стулья.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто: высыпание.

Нечасто: крапивница, макулопапулезни высыпание, акнет, аллопеция.

Редко: реакция на лекарственное средство, которое сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS), псориаз, ангионевротический отек, аллергический дерматит, отек лица, эритема, папулезные высыпания, раздражения кожи.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: ригидность мышц.

Нечасто: кривошия, судороги мышц, боль в конечностях, дискомфорт со стороны опорно-двигательного аппарата, скованность суставов.

Редко: тризм.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы.

Нечасто: недержание мочи, дизурия.

Редко: задержка мочи, энурез.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния.

Редко: синдром отмены препарата в новорожденного.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Часто: нарушение половой функции у мужчин.

Нечасто: галакторея, гинекомастия, аменорея.

Редко: приапизм, усиление эрекции, эректильная дисфункция.

Расстройства общего характера и реакции в месте введения препарата.

Часто: пирексия, боль, астения, повышенная утомляемость.

Нечасто: дискомфорт в участке грудной клетки, ощущения жажды.

Редко: ощущение жара.

Лабораторные исследования.

Часто: уменьшение массы тела, увеличения массы тела.

Нечасто: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, отклонение от нормы результатов функциональных проб печенки.

Редко: повышение уровня лактатдегидрогенази в крови.

В коротко- и долгосрочных исследованиях шизофрении с применением зипразидону эпизоды тоніко-клонічних судорог и артериальной гипотензии наблюдали нечасто, в менее чем 1 % пациента, который применял зипразидон.

Зипразидон вызывает зависимое от дозы удлинение длительности интервала QT легкой или умеренной тяжести(см. раздел "Фармакодинамика"). В ходе клинических исследований шизофрении наблюдали удлинение интервала от 30 до 60 мс на 12,3 % (976 с 7941) Экг-пленки в группе лечения зипразидоном и на 7,5 % (73 с 975) Экг-пленки в группе плацебо. Удлинение интервала на > 60 мс наблюдали на 1,6 % (128 с 7941) Экг-пленки в группе лечения зипразидоном и на 1,2 % (12 с 975) Экг-пленки в группе плацебо. Увеличения длительности интервала QTc к величинам, больше за 500 мс, наблюдали в 3 из 3266(0,1 %) пациентов, которые применяли зипразидон, и в 1 из 538(0,2 %) пациентов из группы плацебо. Результаты клинических исследований биполярной мании продемонстрировали спивставни результаты.

Во время долгосрочного пидтримуючего лечения в пределах клинических исследований шизофрении у пациентов, которые применяли зипразидон, иногда наблюдали повышение уровней пролактину, но в большинстве случаев такое повышение нормализовалось без прекращения лечения. Кроме того, его потенциальные клинические проявления(например гинекомастия и увеличение молочных желез) встречались редко.

Дети и подростки с биполярной манией, подростки с шизофренией. В плацебо-контролируемых исследованиях биполярного расстройства(возраст пациентов 10-17 годы) самыми частыми побочными реакциями(о которых сообщалось с частотой > 10 %) были седативный эффект, сонливость, головная боль, утомляемость, тошнота и головокружение. В плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении(возраст пациентов 13-17 годы) самыми частыми побочными реакциями(о которых сообщалось с частотой > 10 %) были сонливость и экстрапирамидные расстройства. Частота, тип и степень тяжести побочных реакций у этой категории пациентов были в целом подобными с аналогичными показателями у взрослых пациентов с биполярными расстройствами или шизофренией, которые применяли зипразидон.

В клиническом исследовании биполярного расстройства и шизофрении при участии детей применения зипразидону было связано с дозозависимым удлинением интервала QT легкой или умеренной степеней тяжести, что по характеру было подобным удлинению, выявленному в популяции взрослых пациентов. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований биполярного расстройства при участии детей не сообщалось о развитии тоніко-клонічних судорог и артериальной гипотензии.

Опыт клинических исследований. Поскольку клинические исследования проводятся при очень разных условиях, частоту возникновения побочных реакций в ходе клинических исследований одного препарата нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в ходе клинических исследований другого препарата, и ожидать такой же частоты на практике.

В ходе клинических исследований зипразидону участвовали приблизительно 5700 пациенты та/або здоровые добровольцы, которые получали 1 дозу зипразидону или больше. Среди них свыше 4800 были пациентами, которые участвовали в исследованиях эффективности многократных доз; длительность их лечения представляла приблизительно 1831 пацієнто-років. Условия и длительность лечения зипразидоном включали открытые и двойные слепые исследования, исследования в стационарных и амбулаторных пациентов, а также краткосрочное и долгосрочное применения препарата. Информацию о побочных реакциях во время лечения препаратом получали путем регистрации добровольных сообщений о побочных реакциях, а также в итоге физикальних обследований, определения основных показателей жизнедеятельности, массы тела, показателей лабораторных анализов, ЭКГ и результатов офтальмологических обследований. Отмеченная частота побочных реакций отображает часть пациентов, в которых хотя бы 1 раз наблюдалась отмеченная побочная реакция, вызванная лечением. Реакцию считали вызванной лечениям, если она наблюдалась впервые или ухудшалась в течение терапии после оценивания исходного состояния.

Побочные реакции, которые наблюдались в краткосрочных, плацебо-контролируемых исследованиях применения зипразидону перорально.

Информация ниже базируется на результатах, полученных во время краткосрочных плацебо-контролируемых дореестрацийних исследований при участии пациентов с шизофренией(объединение двух 6-недельных и двух 4-недельных исследований с фиксированными дозами препарата) и биполярной манией(объединение двух 3-недельных исследований с переменными дозами), которые применяли зипразидон в дозах от 10 до 200 мг/сутки.

Следующие побочные реакции, связанные с применением зипразидону, наблюдались чаще(с частотой 5 % или выше) всего и не наблюдались с эквивалентной частотой у пациентов, которые получали плацебо(частота для группы лечения зипразидоном по меньшей мере вдвое больше, чем для группы плацебо), :

- исследование шизофрении : сонливость, инфекции дыхательных путей;

- исследование биполярного расстройства : сонливость, экстрапирамидные симптомы(включая экстрапирамидный синдром, гипертонию, дистонию, дискинезию, гипокинезию, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не встречается с частотой свыше 10 % в исследованиях биполярной мании), головокружения(включая головокружение и предбесчувственное состояние), акатизия, нарушение зрительного восприятия, астения, блюет.

Шизофрения.

- Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Приблизительно 4,1 % (29/702) пациенты, которые применяли зипразидон, прекратили применение препарата через побочные реакции, сравнительно с приблизительно 2,2 % (6/273) пациенты, которые получали плацебо. Самой распространенной реакцией, связанной с прекращением применения препарата, было высыпание, в том числе 7 случаи прекращения применения препарата через высыпания среди пациентов, которые получали зипразидон(1 %), сравнительно с отсутствием таких в группе плацебо.

- Побочные реакции, которые возникали с частотой 2 % или больше. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и наблюдались у 2 % пациентов или больше на протяжении экстренной терапии(длительностью до 6 недель), преимущественно у пациентов с шизофренией, которые применяли зипразидон, и частота которых у пациентов, которые получали зипразидон, была больше, чем у пациентов, которые получали плацебо(показатель частоты округлен к целому числу).

Пациенты, которые сообщали о побочных реакциях при применении зипразидону(N=3D702) и плацебо(N=3D273) соответственно(приведено как "пациенты, которые применяли зипразидон"/"пациенты, которые применяли плацебо", %), :

- организм в целом: астения - 5/3; случайная травма - 4/2; боль в груди - 3/2;

- расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия - 2/1;

- расстройства со стороны пищеварительной системы: тошнота - 10/7; запор - 9/8; диспепсия - 8/7; диарея - 5/4; сухость в рту - 4/2; анорексия - 2/1;

- расстройства со стороны нервной системы: экстрапирамидные симптомы(срок включает такие побочные реакции: экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезии, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не встречается с частотой свыше 5 % при лечении шизофрении) - 14/8; сонливость - 14/7; акатизия - 8/7; головокружение(срок включает головокружение и предбесчувственное состояние) - 8/6;

- расстройства со стороны системы дыхания : инфекция дыхательных путей - 8/3; ринит - 4/2; усиленный кашель - 3/1;

- расстройства со стороны кожи и ее придатков : высыпание - 4/3; грибковое поражение кожи - 2/1;

- расстройства со стороны органов чувств : нарушение зрительного восприятия - 3/2.

- Зависимость побочных реакций от дозы. Анализ дозозависимого ответа за итогом 4 исследований у пациентов с шизофренией выявил видимую зависимость побочных реакций от дозы препарата в таких случаях: астения, постуральная артериальная гипотензия, анорексия, сухость в рту, усиленное выделение слюны, артралгия, тревожность, головокружение, дистония, гипертония, сонливость, тремор, ринит, высыпание и нарушение зрительного восприятия.

- Экстрапирамидные симптомы. Частота сообщений об экстрапирамидных симптомах(какие включают такие побочные реакции, как экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезия, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения) у пациентов, которые получали зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях шизофрении, представляла 14 % сравнительно с 8 % в группе плацебо. Объективно получены данные этих исследований за шкалой Симпсона-Ангуса(для ЕПС) и шкалой Барнса(для акатизии) в целом не выявили разницу между зипразидоном и плацебо.

- Дистония. Эффекты класса лекарственных средств(симптомы дистонии, продленного аномального сокращения групп мышц) могут наблюдаться в склонных к этому пациентов на протяжении нескольких первых дней лечения. Симптомы дистонии включают спазмы мышц шеи, иногда прогрессирующие к сжатию в горле, затрудненность глотания, затрудненность дыхания та/або протрузия языка. Эти симптомы можно наблюдать при применении низких доз, но при применении больших доз антипсихотических лекарственных препаратов первого поколения они наблюдаются чаще и с большей степенью тяжести. Повышенный риск возникновения острой дистонии наблюдается у пациентов мужского пола и у пациентов младшего возраста.

- Изменения основных показателей жизнедеятельности. Применение зипразидону связано с ортостатической артериальной гипотензией.

- Изменения ЭКГ. Применение зипразидону связано с увеличением интервала QTс. В исследованиях шизофрении применения зипразидону было связано со средним увеличением частоты сердечных сокращений на 1,4 удару на минуту сравнительно с увеличением на 0,2 удару на минуту у пациентов группы плацебо.

- Другие побочные реакции, которые наблюдались в течение дореестрацийного оценивания применения зипразидону перорально. Ниже за терминологией COSTART приведены побочные реакции, вызванные лечениям, о которых сообщалось для пациентов с шизофренией, которые получали зипразидон в ходе исследований применения многократных доз > 4 мг/день(база данных - 3834 пациенты). Были включены все зарегистрированные реакции, кроме таких: реакции, уже отмеченные в инструкции для медицинского применения препарата; реакции, которые были общими и, как следствие, - малоинформативными; реакции, которые были зарегистрированы только 1 раз; реакции, которые характеризовались низкой вероятностью развития в острые, опасные для жизни; реакции, которые являются частью заболевания, которые лечат, или в ином случае являются частыми фоновыми реакциями; и реакции, которые считаются маловероятно связанными с применением препарата. Хотя реакции, о которых сообщалось, наблюдались в течение лечения зипразидоном, они не обязательно были им вызваны. Побочные реакции дополнительно были распределены на категории в зависимости от системы организма и указанные в порядке уменьшения частоты их возникновения в соответствии с такими определениями: часто - побочные реакции, которые наблюдались по меньшей мере в 1/100 пациентов
( ≥ 1,0 % пациенты) (в этом списке приведены лишь те побочные реакции, которые не были указаны в результатах плацебо-контролируемых исследований); нечасто - побочные реакции, которые наблюдались с частотой от 1/100 до 1/1000 пациентов(в 0,1-1,0 % пациентов); редко - побочные реакции, которые наблюдались меньше чем в 1/1000 пациентов(< 0,1 % пациенты).

Организм в целом.

Часто: боль в животе, гриппоподобный синдром, повышение температуры, случайное падение, отек лица, лихорадка, реакция фоточувствительности, боль в стороне, гипотермия, дорожно-транспортное приключение.

Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: тахикардия, артериальная гипертензия, постуральная артериальная гипотензия.

Нечасто: брадикардия, стенокардия, фибрилляция передсердь.

Редко: АV- блокада первой степени, межжелудочковая блокада, флебит, эмболия легочной артерии, кардиомегалия, церебральный инсульт, геморрагический инсульт, глубокий тромбофлебит, миокардит, тромбофлебит.

Расстройства со стороны системы пищеварения.

Часто: анорексия, блюет.

Нечасто: ректальное кровотечение, дисфагия, отек языка.

Редко: кишечное кровотечение, желтуха, чрезмерное затвердение кала, повышения уровня гамаглутамилтранспептидази, кровь при блюет, холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, лейкоплакия ротовой полости, жировая дистрофия печенки, мелена.

Расстройства со стороны эндокринной системы.

Редко: гипотиреоз, гипертиреоз, воспаление щитовидной железы.

Нарушение со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: анемия, экхимоз, лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия, лимфаденопатия.

Редко: тромбоцитопения, гипохромная анемия, лимфоцитоз, моноцитоз, базофилия, лимфедема, полицитемия, тромбоцитемия.

Метаболические и алиментарные расстройства.

Нечасто: жажда, повышение уровней трансаминаз, периферический отек, гипергликемия, повышение уровня креатининфосфокинази, повышение уровня щелочной фосфатазы, гиперхолестеринемия, обезвоживание, повышение уровня лактатдегидрогенази, альбуминурия, гипокалиемия.

Редко: повышение уровня азота мочевины крови, повышения уровня креатинина, гиперлипемия, гипохолестеринемия, гиперкалиемия, гипохлоремия, гипогликемия, гипонатриемия, гипопротеинемия, снижение толерантности к глюкозе, подагра, гиперхлоремия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипогликемическая реакция, гипомагниемия, кетоз, дыхательный алкалоз.

Расстройства со стороны скелетно-мышечной системы.

Часто: миалгия.

Нечасто: тендосиновит.

Редко: миопатия.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто: тревожное возбуждение, экстрапирамидный синдром, тремор, дистония, гипертония, дискинезия, враждебность, судорожные движения, парестезия, спутывание сознания, вертиго, гипокинезия, гиперкинезия, нарушение поступи, окулогирний кризисов, гипестезия, атаксия, амнезия, ригидность по типу зубчатого колеса, делирий, гипотония, акинезия, дизартрия, абстинентный синдром, поздняя дискинезия, хореоатетоз, диплопия, нарушение координации, нейропатия.

Нечасто: паралич.

Редко: миоклонус, нистагм, кривошеяя, околоротовая парестезия, опистотонус, усиление рефлексов, тризм.

Расстройства со стороны системы дыхания.

Часто: одышка.

Нечасто: пневмония, носовое кровотечение.

Редко: гемоптизис, ларингоспазм.

Расстройства со стороны кожи и ее придатков.

Нечасто: макулопапулезни высыпание, крапивница, аллопеция, экзема, ексфолиативний дерматит, контактный дерматит, везикулобулезни высыпание.

Расстройства со стороны органов чувств.

Часто: грибковое поражение кожи.

Нечасто: конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, блефарит, катаракта, фотофобия. Редко: кровоизлияние в глаз, нарушение поля зрения, кератит и кератоконъюнктивит.

Расстройства со стороны мочеполовой системы.

Нечасто: импотенция, нарушение эякуляции, аменорея, гематурия, гиперменорея, лактация у женщин, полиурия, задержка мочи, метрорагия, половая дисфункция у мужчин, аноргазмия, глюкозурия.

Редко: гинекомастия, влагалищное кровотечение, никтурия, олигурия, нарушение половой функции у женщин, маточное кровотечение.

Биполярные расстройства.

Экстренная терапия маниакальных или смешанных эпизодов.

- Побочные реакции, связанные с прекращением лечения. Приблизительно 6,5 % (18/279) пациенты, которые применяли зипразидон в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях, прекратили применение препарата через побочные реакции сравнительно с приблизительно 3,7 % (5/136) пациенты, которые получали плацебо. Самыми распространенными реакциями, связанными с прекращением применения препарата среди пациентов, которые принимали зипразидон, были акатизия, тревожность, депрессия, головокружение, дистония, высыпание и блюет, по 2 случаи прекращения лечения на каждую из этих реакций у пациентов, которые получали зипразидон(1 %), сравнительно с отсутствием случаев прекращения лечения у пациентов, которые получали плацебо, по одному пациенту на дистонию и высыпание(1 %) и ни одного пациента в группе плацебо с остальными побочными реакциями.

- Побочные реакции, которые возникали с частотой 2 % или больше у пациентов, которые применяли зипразидон перорально в кратковременных, плацебо-контролируемых исследованиях. Ниже приведены побочные реакции, которые были вызваны лечением и наблюдались у 2 % пациентов или больше на протяжении экстренной терапии(длительностью до 3 недель), преимущественно у пациентов с биполярной манией, которые применяли зипразидон, и частота которых у пациентов, которые получали зипразидон, была больше, чем у пациентов, которые получали плацебо(показатель частоты округлен к целому числу).

Пациенты, которые сообщали о побочных реакциях при применении зипразидону(N=3D279) и плацебо(N=3D136) соответственно(приведено как "пациенты, которые применяли зипразидон"/ "пациенты, которые применяли плацебо", %), :

- организм в целом: головная боль - 18/17; астения - 6/2; случайная травма - 4/1;

- расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия - 3/2;

- расстройства со стороны пищеварительной системы: тошнота - 10/7; диарея - 5/4; сухость в рту - 5/4; блюет - 5/2; усиленное выделение слюны - 4/0; отек языка - 3/1; дисфагия - 2/0;

- нарушение со стороны костно-мышечной системы: миалгия - 2/0;

- расстройства со стороны нервной системы: сонливость - 31/12; экстрапирамидные симптомы(срок включает такие побочные реакции: экстрапирамидный синдром, гипертония, дистония, дискинезии, гипокинезия, тремор, паралич и судорожные движения. Ни одна из этих побочных реакций отдельно не встречается с частотой, больше, чем 10 %, в исследованиях биполярной мании) - 31/12; головокружение(срок включает головокружение и предбесчувственное состояние) - 16/7; акатизия - 10/5; тревожность - 5/4; гипестезия - 2/1; расстройства вещания - 2/0;

- расстройства со стороны системы дыхания : фарингит - 3/1; одышка - 2/1;

- расстройства со стороны кожи и ее придатков : грибковое поражение кожи - 2/1;

- органы чувств : нарушение зрительного восприятия - 6/3.

Исследования взаимодействия в зависимости от пола не выявили ни одного клинически значимого отличия в частоте побочных реакций.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода препарата Зелдокс® на рынок были выявлены отмеченные ниже побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщают на добровольной основе от популяции неизвестного количества, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата. Отчеты о побочных реакциях, не указанных выше, что были получены после выхода препарата на рынок, включают побочные реакции, которые встречаются редко, а именно:

Расстройства со стороны сердца: тахикардия, желудочковая тахикардия типа torsade de pointes(при наличии множественных обтяжувальних факторов).

Расстройства системы пищеварения : отек языка.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез : галакторея, приапизм.

Расстройства со стороны нервной системы: паралич лицевого нерва, злокачественный нейролептический синдром, серотониновий синдром(отдельно или в сочетании из серотонинергичними лекарственными средствами), поздняя дискинезия.

Расстройства со стороны психики: бессонница, мания/гипомания.

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани : аллергические реакции(например аллергический дерматит, ангионевротический отек, отек лица, крапивница), высыпания, реакция на лекарственное средство, которое сопровождается эозинофилией и системными проявлениями(DRESS).

Расстройства со стороны мочеполовой системы: энурез, недержание мочи.

Расстройства со стороны сосудов: постуральная гипотензия, синкопе.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства.

Срок пригодности

4 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка

Капсулы твердые по 40 мг и по 80 мг. По 14 капсулы твердых в блистере, по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Р-Фарм Джермані ГмбХ/R - Pharm Germany GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Генріх-Мак-Штрассе 35, 89257 Іллертіссен, Германия/

Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Illertissen, Germany.