Сердолект

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

СЕРДОЛЕКТ

(Serdolect®)

Состав

действующее вещество: sertindole;

1 таблетка содержит сертиндолу 4 мг или 12 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; лактоза, моногидрат; гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, магнию стеарат, гипромелоза, макрогол 400, титану диоксид(Е 171); для таблеток 4 мг - железа оксид желт(Е 172); для таблеток 12 мг - железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

4 мг: овальные, желтого цвета двояковыпуклые таблетки с маркировкой "S4";

12 мг: овальные, бежевого цвета двояковыпуклые таблетки с маркировкой "S12".

Фармакотерапевтична группа. Селективные антипсихотические средства.

Код АТХ N05A E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Нейрофармакологический профиль антипсихотического действия сертиндолу предопределен селективной блокадой мезолимбичних дофаминергичних нейронов и сбалансированным ингибиторним влиянием на центральные дофамину D2 и серотонину 5НТ2-рецептори, равно как и на a1- адренергические рецепторы. В фармакологических исследованиях на животных сертиндол подавлял спонтанно активные дофамину нейроны в мезолимбичний вентральному участку мозга с коэффициентом селективности свыше 100 сравнительно с дофаминовими нейронами в substancia nigra pars compacta(SNC). Ингибиция активности SNC считается задействованной в возникновении двигательных побочных эффектов(РПЕ), связанных со многими антипсихотическими средствами. Известно, что антипсихотические препараты повышают уровень пролактину в плазме крови благодаря дофаминовий блокаде. Уровень пролактину у пациентов, которые принимают сертиндол, остается в пределах нормы как в течение короткого, так и долговременного(1 год) курса лечения. Однако в течение писляреестрацийного периода применения сертиндолу изредка сообщалось о случаях гиперпролактинемии и реакций, связанных из пролактином. Сертиндол не влияет на м-холинорецептори и гистамину Н1-рецептори. Это доказано отсутствием антихолинергичних и седативных эффектов, связанных с этими рецепторами.

В проспективном исследовании сертиндолу(SCoP), в котором сравнивали летальность по всем причинам, безопасность влияния на сердечную систему и суицидальнисть сертиндолу(n=3D4930) и рисперидону(n=3D4928) в течение периода лечения до 4 лет, летальность по всем причинам была подобна для сертиндолу и рисперидону. Причины летальности в двух терапевтических группах отличались. Ведущие причины летальных последствий в группе сертиндолу были со стороны сердечной системы, со значительно высшим риском сердечной летальности, чем в группе рисперидону. В группе сертиндолу был низший риск суицидальних попыток, хотя риск завершенного суицида незначительно отличался в двух группах.

Доклинические исследования не предоставили доказательств тератогенных эффектов, наблюдалось увеличение летальности и задержка развития потомства при применении доз, которые были подобными или более низкими от максимально рекомендованных в клинической практике, по расчету мг/м2; снижалось количество спаривания и плодовитость.

Влияние на фертильность, которое было оборотным, объяснялось фармакологическим профилем сертиндолу.

Фармакокинетика.

Элиминация сертиндолу происходит путем печеночного метаболизма со средней длительностью полувыведения около 3 дней. Существуют умеренные отличия в фармакокинетике сертиндолу между разными лицами благодаря полиморфизму цитохрома P450 2D6(CYP2D6). Пациенты с недостаточностью этого энзиму имеют показатели выведения сертиндолу на уровне 1/2-1/3 от показателей у пациентов с активной функцией энзиму. Пациенты с недостаточной функцией энзиму(до 10 % популяции) таким образом будут иметь в 2-3 разы высшие уровни сертиндолу в плазме крови. Терапевтический эффект и переносимость лучше концентрации сертиндолу позволяют индивидуально добирать дозу для пациента.

Абсорбция. Сертиндол хорошо абсорбируется, максимальная концентрация после внутреннего приема(tmax) представляет приблизительно 10 часы. Разные дозы препарата биоэквивалентны. Прием еды или алюминий-магниевих антацидов почти не влияет на всасывание.

Распределение. Объем распределения сертиндолу после повышения дозы представляет приблизительно 20 л/кг. Сертиндол на 99,5 % связывается с белками плазмы крови, преимущественно из альбуминами и a1- гликопротеинами. У пациентов, которые принимают рекомендованные дозы, 90 % измеряемые концентрации ниже 140 нг/мл("320 нмоль/л). Сертиндол проникает в эритроциты с коэффициентом кровь/плазма 1. Сертиндол легко проходит сквозь гематоэнцефалический и плацентный барьеры.

Метаболизм. В плазме крови человека определяются два метаболити: дегидросертиндол(окисает имидазолидинонового кольца) и норсертиндол(N- алкилатион). Концентрации дегидросертиндолу и норсертиндолу представляют соответственно 80 % и 40 % на фоне стабильной концентрации. Активность сертиндолу в первую очередь зависит от основного соединения, а метаболити не имеют значительной фармакологической активности у человека.

Экскреция. Сертиндол и его метаболити елиминуються очень медленно, с полным возобновлением 50-60 % радиоактивно меченой пероральной дозы на 14 сутки после приема. Приблизительно 4 % дозы в виде неизмененного соединения и менее 1 % метаболитив выводится с мочой. Остальное неизмененное вещество и метаболитив выводится с калом, который является главным путем экскреции.

Клинические характеристики

Показание

Шизофрения.

Согласно предостережению относительно кардиоваскулярной безопасности, сертиндол следует назначать только тем пациентам, лечение которых хотя бы одним из других антипсихотических средств сопровождалось реакциями непереносимости препарата.

Сертиндол не следует применять в неотложных ситуациях для быстрого облегчения симптомов обострения у пациентов.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к сертиндолу или к любой составляющей препарата.

Сертиндол противопоказанный пациентам с установленной некорректируемой гипокалиемией или гипомагниемиею.

Сертиндол противопоказанный пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием, застойной сердечной недостаточностью, кардиогипертрофиею, аритмией или брадикардией(< 50 уд/хв) в анамнезе, а также пациентам с синдромом наследственного продленного интервала QT или с семейным анамнезом этой болезни, или пациентам с приобретенным пролонгированным интервалом QТ(QТс свыше 450 мсек у мужчин и 470 мсек у женщин).

Сертиндол противопоказанный пациентам с поражением печенки тяжелой степени.

Сертиндол противопоказанный пациентам, которые получают средства, которые значительно продлевают интервал QТ. К этим классам принадлежат:

- антиаритмичные средства Іа и ІІІ класса(например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид);

- некоторые антипсихотические средства(например, тиоридазин);

- некоторые макролиды(например, эритромицин);

- некоторые антигистаминные средства(например, терфенадин, астемизол);

- некоторые хинолону антибиотики(например, гатифлоксацин, моксифлоксацин).

Вышеприведенный перечень является неполным, следовательно, другие средства, которые значительно повышают интервал QТ(например, цисаприд, литий) также противопоказанные.

Противопоказанное совместимое назначение сертиндолу с препаратами, которые способны мощно подавлять энзимы печеночного цитохрома Р450 3А. К этим классам принадлежат:

- " азольни" противогрибковые средства системного действия(например, кетоконазол, итраконазол);

- некоторые антибиотики-макролиды(например, эритромицин, кларитромицин);

- ингибиторы HIV- протеазы(например, индинавир);

- некоторые блокаторы кальциевых каналов(например, дилтиазем, верапамил).

Вышеприведенный перечень является неполным, следовательно, другие средства, которые способны мощно подавлять энзимы CYP3A(например, циметидин), также противопоказанные.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Риск удлинения QT- интервала, связанный с лечением сертиндолом, может заостриться с одновременным назначением других лекарств, способных продлевать интервал QT. Таким образом, совместимое назначение таких лекарств противопоказано. Такое взаимодействие может возникнуть, например, между хинидином и сертиндолом. Кроме пролонгации QT- интервала, хинидином значительно подавляется CYP2D6.

Сертиндол метаболизуеться преимущественно изоферментами CYP2D6 и CYP3A системы цитохрома Р450. CYP2D6 является полиморфным в популяции и оба изофермента подавляются разными психотропными и другими средствами.

Ингибиторы CYP2D6

У пациентов, которые одновременно принимают флуоксетин или пароксетин(потенциальные ингибиторы CYP2D6), концентрация сертиндолу в плазме крови повышается в 2-3 разы, таким образом, сертиндол можно назначать с этими или другими ингибиторами CYP2D6 только с чрезвычайной осторожностью. Перед и после любого изменения дозы таких препаратов может быть нужна низшая пидтримуюча доза сертиндолу и проведение тщательного Экг-мониторинга.

Ингибиторы CYP3А

Определяется незначительное повышение(< 25 %) концентрации сертиндолу в плазме крови при применении антибиотиков-макролидов(например, эритромицин, ингибитор CYР3А) и антагонистов кальциевых каналов(дилтиазем, верапамил). Однако последствия могут быть тяжелыми у пациентов со сниженной функцией CYP2D6(поскольку может ухудшиться элиминация сертиндолу и CYP2D6, и CYP3А). Таким образом, в виду невозможности обычными методами определить пациентов со сниженной функцией CYP2D6, совместимое назначение ингибиторов CYP3A и сертиндолу противопоказано, потому что это может привести к значительному повышению концентрации сертиндолу.

Метаболизм сертиндолу может быть значительно усилен средствами, способными активировать изоферменты CYP, особенно рифампицином, карбамазепином, фенитоином и фенобарбиталом, которые могут уменьшить концентрацию сертиндолу в плазме крови в 2-3 разы. Снижение антипсихотического эффекта у пациентов, которые применяют такие средства или другие активирующие CYP средства, может требовать применения сертиндолу в высших пределах доз.

Особенности применения

Сердечно-сосудистая система

Клинические исследования показали большую способность сертиндолу продлевать интервал QТ сравнительно с некоторыми другими антипсихотиками. Среднее значение пролонгации QТ является выше в верхних пределах рекомендованных доз(20 и 24 мг). Пролонгация интервала QТс некоторыми лекарствами связана со способностью вызывать аритмию наподобие Torsade de Pointes(TdP, потенциально летальная полиморфная вентрикулярная тахикардия) и внезапное летальное следствие.

Однако клинические и неклинические данные не способны подтвердить то, что сертиндол есть более аритмогенним, чем другие антипсихотики. Таким образом, сертиндол следует назначать пациентам, лечение которых хотя бы одним из других антипсихотических средств сопровождалось реакциями непереносимости препарата.

Назначение препарата должно полностью отвечать предостережением из безопасности.

Экг-мониторинг

Экг-мониторинг является обязательным перед началом и в течение лечения сертиндолом.

Сертиндол противопоказанный, если при обследовании к началу лечения интервал QТс > 450 мсек у мужчин или > 470 мсек у женщин.

Экг-мониторинг необходимо провести до того, как начать лечение, во время достижения стабильного уровня препарата после приблизительно 3 недель или дозы 16 мг и опять после трех месяцев лечения.

В течение пидтримуючеи терапии ЭКГ необходимо оценивать каждые 3 месяцы.

В течение пидтримуючеи терапии измерения ЭКГ следует проводить перед и после каждого повышения дозы.

ЭКГ рекомендуется после добавления или повышения дозы препарата, который может повысить концентрацию сертиндолу(см. "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Лечение сертиндолом надо прекратить, если интервал QТс > 500 мсек.

Врач, который назначил препарат, должен немедленно обследовать пациента, включая ЭКГ, и оценить его состояние с такими симптомами как ускоренное сердцебиение, судороги, синкопе, что могут означать возникновение аритмии.

Экг-мониторинг лучше всего проводить утром, за формулами Базетта или Фрідеріція для расчета QТс- интервала.

Риск пролонгации QТ повышается у пациентов, которые получают одновременно лекарства, которые продлевают QТс- интервал, или лекарства, которые подавляют метаболизм сертиндолу.

При применении антипсихотических средств сообщалось о случаях венозного тромбоэмболизма(ВТЕ). Поскольку пациенты, которые применяют антипсихотические средства, часто имеют приобретенные факторы риска ВТЕ, все вероятные факторы риска ВТЕ необходимо идентифицировать к началу и в течение лечения сертиндолом и провести профилактические меры.

Необходимо определить начальные уровни калия и магния в сыворотке крови, прежде чем начать лечение сертиндолом пациентов с риска значительных электролитных нарушений. Низкое содержимое калия и магния в сыворотке крови должно быть откорректировано перед продолжением лечения. Мониторинг сывороточного калия рекомендуется проводить пациентам с блюет, диареей, при применении калийнезберигаючих(петлевых) диуретиков или с другими электролитными нарушениями.

Благодаря активности сертиндолу как a1- блокатора в течение начального периода титрации дозы могут наблюдаться симптомы постуральной гипотензии.

Антипсихотические средства могут подавлять эффекты допаминових агонистов. Сертиндол надо осторожно применять пациентам с болезнью Паркинсона.

Некоторые селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину, такие как флуоксетин и пароксетин(потенциальные ингибиторы CYP2D6), могут повышать уровень сертиндолу в плазме крови в 2-3 разы. Таким образом, сертиндол можно применять одновременно с такими средствами с чрезвычайной осторожностью, и только если потенциальная польза превышает риск. Перед и после любого изменения дозы таких препаратов может возникнуть необходимость в низшей пидтримуючий дозе сертиндолу и проведение тщательного Экг-мониторинга.

Сертиндол следует осторожно применять пациентам со сниженной функцией CYP2D6.

О гипергликемии или обострении существующего сахарного диабета сообщалось в очень редких случаях при лечении сертиндолом. Надлежащий клинический мониторинг является желательным для больных диабетом, а также для пациентов с факторами риска развития сахарного диабета.

Больные пожилого возраста

Сертиндол не показан для лечения психозов и поведенческих расстройств, связанных с деменцией, и не рекомендуется для применения пациентам пожилого возраста с деменцией.

В рандомизированных плацебоконтролеваних клинических исследованиях некоторых антипсихотических средств среди пациентов с деменцией был зафиксирован приблизительно втрое больший риск возникновения негативных явлений со стороны сосудов головного мозга. Механизм этого повышенного риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключенным для других антипсихотикив или других популяций пациентов. Сертиндол необходимо с осторожностью применять для лечения пациентов с факторами риска развития инсульта.

Учитывая повышенный риск значительных сердечно-сосудистых заболеваний в пожилом возрасте, сертиндол необходимо с осторожностью применять пациентам в возрасте от 65 лет. Существуют ограниченные данные клинических исследований среди пациентов в возрасте от 65 лет.

Фармакокінетичні исследования не выявили вековую разницу. Для лечения пациентов пожилого возраста рекомендуется более медленная титрация и низкие пидтримуючи дозы. Лечение можно начинать только после тщательного обследования сердечно-сосудистой системы.

Снижение функции почек

Пациентам с поражением почек сертиндол можно назначать в обычной дозе. Гемодиализ не влияет на фармакокинетику сертиндолу.

Снижение функции печенки

Пациенты с поражением печенки легкой/средней степени тяжести нуждаются тщательного обследования, более медленной титрации и низшей пидтримуючеи дозы.

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия появляется в результате высокой чувствительности допаминових рецепторов в базальных ганглиях как результат длительной блокады рецепторов антипсихотиками. В клинических исследованиях установлена низкая частота экстрапирамидных симптомов во время лечения сертиндолом сравнительно с плацебо. Однако долговременное лечение антипсихотическими средствами(особенно в высоких дозах) связано с риском поздней дискинезии. При проявлении признаков поздней дискинезии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Эпилептические нападения

Сертиндол необходимо с осторожностью применять пациентам с нападениями в анамнезе.

Злокачественный нейролептический синдром

Потенциально летальный симптомокомплекс - злокачественный нейролептический синдром(ЗНС) - связывают с антипсихотическими средствами. Лечение ЗНС должно включать срочную отмену антипсихотических препаратов.

Прекращение лечения

После прекращения применения антипсихотических средств возможное возникновение острых симптомов отмены, в том числе тошноты, блюет, гипергидроза и бессонницы. Может состояться возобновление психотических симптомов и появление непроизвольных двигательных расстройств(акатизия, дистония и дискинезия). Таким образом, рекомендованное постепенное прекращение приема препарата.

Вспомогательные вещества

Таблетки содержат моногидрат лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Безопасность сертиндолу для применения в период беременности не определена. В экспериментах на животных сертиндол не имел тератогенного эффекта. Пэры/постнатальные исследования на крысах показали снижение плодотворности в пределах терапевтических для человека доз. Следовательно, сертиндол не следует применять в период беременности.

Новорожденные, матери которых принимали антипсихотические средства(в том числе Сердолект) в ІІІ триместре беременности, имеют риск развития побочных реакций, включая экстрапирамидные та/або симптомы отмены, тяжесть и длительность которых может изменяться после родов. Сообщалось о возбуждении, артериальную гипертензию/гипотензию, тремор, сонливость, расстройства дыхания или расстройства питания. Следовательно, следует тщательным образом контролировать состояние новорожденных.

Период кормления груддю. Исследования на женщинах, которые кормят груддю, не проводились, однако достоверная экскреция сертиндолу в грудное молоко. Если лечение сертиндолом необходимо, следует прекратить кормление груддю.

Фертильность. В доклинических исследованиях было показано, что пероральное применение сертиндолу нарушало фертильность самцов при аналогичном или меньшем системном влиянии, чем ожидалось в организме человека при максимальной рекомендованной клинической дозе. Влияние на фертильность самцов, который был оборотным, вероятнее, связанный с антагонизмом к α1-адренорецепторив. Также было показано снижение количества спаривания и плодовитости самок.

При применении в клинической практике сообщалось о таких неблагоприятных явлениях как гиперпролактинемия, галакторея, эректильная дисфункция, расстройства эякуляции и отсутствие эякуляции. Это может иметь негативное влияние на женскую та/або мужского половую функцию и фертильность.

Если возникает клинически существенная гиперпролактинемия, галакторея или половая дисфункция, нужно рассмотреть снижение дозы(если это возможно) или прекращение применения препарата.

Эффекты после прекращения приема препарата являются оборотными.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сертиндол не является седативным средством, однако пациентам не рекомендуется руководить автомобилем или работать с оборудованием, пока не установлена индивидуальная реакция на препарат.

Способ применения и дозы

Сертиндол назначать перорально 1 раз в сутки, независимо от приема еды.

Пациентам, которым необходима седация, одновременно может быть назначен бензодиазепин.

Необходимо проводить мониторинг электрокардиограммы в начале и в течение лечения сертиндолом(см. "Особенности применения"). Клинические испытания показали большую способность сертиндолу продлевать интервал QT сравнительно с некоторыми другими антипсихотическими средствами. Назначение должно полностью отвечать необходимым предостережением из безопасности(см. "Особенности применения").

Титрование дозы

Лечение всех пациентов следует начинать с дозы сертиндолу 4 мг на сутки. Дозу повышать на 4 мг через каждые 4-5 сутки, пока не будет достигнута оптимальная суточная пидтримуюча доза в пределах 12-20 мг. Благодаря активности сертиндолу как a1- блокатора, в начале периода титрации дозы могут наблюдаться симптомы постуральной гипотензии. Начальная доза 8 мг или ускоренное повышение дозы значительно увеличивают риск постуральной гипотензии.

Підтримуюча доза

В зависимости от эффекта, индивидуально дозу можно повысить до 20 мг на сутки. Только в исключительных случаях можно назначить максимальную дозу - 24 мг, поскольку в клинических исследованиях не выявлено большей эффективности доз свыше 20 мг, и пролонгация интервала QТ может увеличиваться в высших пределах доз.

Артериальное давление пациентов следует контролировать в течение периода титрования дозы и в начале пидтримуючеи терапии.

Повторное титрование дозы у пациентов, лечение каких сертиндолом раньше было прекращено

Пациенты, которые имели перерыв в приеме сертиндолу менее чем 1 неделю, не нуждаются повторного титрования дозы, а их пидтримуючу дозу можно возобновить. В иных случаях необходимо придерживаться рекомендованного метода титрования дозы. Перед повторной титрациею сертиндолу необходимо оценить ЭКГ.

Переход из других антипсихотических препаратов

Лечение сертиндолом можно начать согласно рекомендованному методу титрования дозы после прекращения приема других пероральных антипсихотических средств. Пациентам, которым назначали инъекции депонируемых антипсихотических средств, сертиндол назначать вместо следующей инъекции депо.

Длительность лечения определяется индивидуально для каждого больного в зависимости от течения заболевания и состояния пациента.

Деть.

Сердолект не рекомендуется применять для лечения детей, поскольку даны из безопасности и эффективности ограничены.

Передозировка

Опыт ограничен. Однако пациенты выздоравливали без негативных последствий после приема доз до 840 мг. Симптомами передозировки были сонливость, невыразительное вещание, тахикардия, гипотензия и транзиторная пролонгация QTс интервала. Возникали случаи аритмии наподобие Torsade de Pointes, часто при комбинации с другими лекарствами, способными к такому эффекту. Зафиксированные летальные случаи.

Лечение

В случае острой передозировки необходимо обеспечить доступ воздуха и поддерживать надлежащую оксигенацию. Постоянный мониторинг ЭКГ и жизненно важных функций нужно начать немедленно. В случае пролонгации интервала QTс рекомендуется мониторинг ЭКГ к его нормализации. Следует принять к сведению 2-4 дневной период полувыведения сертиндолу. Необходимо обеспечить внутривенный доступ, назначить активированный уголь и слабительное средство. Возможное применение нескольких лекарственных средств. Специфического антидота не существует, диализ не применяют, следовательно, следует внедрять соответствующие методы поддержки жизнедеятельности. Гипотензия и циркуляторный коллапс лечатся внутривенным введением жидкости. Если для сосудистой поддержки применяют симпатомиметические средства, адреналин и допамин следует применять с осторожностью, потому что b- стимуляторы вместе с a1- антагонистом сертиндолом могут ухудшить гипотензию.

В условиях антиаритмичной терапии препараты хинидин, дизопирамид и прокаинамид представляют теоретическую угрозу как таковые, что продлевают интервал QT в добавление к свойствам сертиндолу.

В случаях тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергични средства. До полного выздоровления пациента необходимо проводить тщательный надзор и мониторинг.

Побочные реакции

В клинических исследованиях побочными явлениями, связанными с сертиндолом, частота которых превышала 1 % и значительно отличалась от плацебо, были(приведенные в порядке уменьшения их частоты) : ринит/заложен нос, нарушение эякуляции(снижен еякуляторний объем), головокружения, сухость в рту, постуральная гипотензия, увеличение массы тела, периферические отеки, диспноэ, парестезии и пролонгация интервала QT(см. "Особенности применения").

Частота экстрапирамидных симптомов(ЕПС), равно как и частота назначений средств для лечения ЕПС, была одинаковой у пациентов, которые принимали сертиндол или плацебо.

Некоторые из нежелательных реакций могут появиться в начале и исчезнуть на протяжении лечения, например, постуральная гипотензия.

Побочные реакции в ниже приведенной таблице различаются за системами органов и частотой как: очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редкие(≥ 1/10000, < 1/1000); очень редкие(< 1/10000); неизвестно(невозможно установить по имеющимся данным).

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Хранить в местах, недоступных для детей.

Упаковка

4 мг: в картонной упаковке 3 блистеры по 10 таблетки.

12 мг: в картонной упаковке 2 блистеры по 14 таблетки.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Х. Лундбек А/с(H. Lundbeck A/S).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Oттіліавей 9, 2500 Валбі, Дания/Ottiliavej 9, 2500 Valby, Denmark.