Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РОТАРИТМІЛ

(ROTARITMIL)

Состав

действующее вещество: amiodarone;

1 таблетка содержит амиодарону гидрохлориду 200 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный; лактоза, моногидрат; повидон(К 90); магнию стеарат; кремнию диоксид коллоидный безводен; крахмал прежелатинизований.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки белого цвета с раздельной черточкой.

Фармакотерапевтична группа.

Антиаритмичные препараты ІІІ класса. Код АТХ С01B D01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Действующее вещество препарата, амиодарон, принадлежит к основным представителям класса III противоаритмичных средств(класс ингибиторов реполяризации).

Противоаритмичные свойства амиодарону.

Удлинение фазы 3 потенциала действия миокарда, главным образом в результате ингибування калиевых каналов(класс III за классификацией Воген-Вільямса).

Замедление сердечного ритма благодаря притеснению автоматизма синусового узла. Этот эффект не блокируется атропином.

Неконкурентная альфа- и бета-антиадренергична действие.

Замедления синоатриальной, предсердной и узловой проводимости, которое становится выраженнее при ускорении сердечного ритма.

Отсутствие изменений со стороны внутрижелудочковой проводимости.

Увеличение рефрактерного периода и уменьшение возбудимости миокарда на предсердном, узловом и желудочковом уровнях.

Замедление проводимости и удлинение рефрактерных периодов в дополнительных атриовентрикулярных ведущих путях.

Другие свойства амиодарону.

Уменьшение потребления кислороду через умеренное уменьшение периферического сопротивления сосудов и уменьшения частоты сердечных сокращений.

Увеличение коронарного кровотока благодаря прямому действию на гладкие мышцы сосудов миокарда и поддержания сердечных выбросов на фоне сниженного артериального давления и периферического сопротивления сосудов и при отсутствии негативных инотропных эффектов.

Был выполненный метаанализ данных 13 проспективных, рандомизированных, контролируемых исследований, в которых участвовали 6553 пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда(78 %) или хроническую сердечную недостаточность(22 %).

Средняя длительность наблюдения за пациентами была в диапазоне от 0,4 до 2,5 лет. Средняя суточная пидтримуюча доза препарата варьировала от 200 до 400 мг.

Этот метаанализ продемонстрировал, что амиодарон статистически значимо снижает общее количество летальных случаев на 13 % (95 % ДІ: 0,78-0,99; p =3D 0,030) и летальных случаев, вызванных нарушениями ритма на 29 % (95 % ДІ: 0,59-0,85; p =3D 0,0003).

Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью в связи с гетерогенностью разных исследований(отличия связаны главным образом с включенными в исследование популяциями, длительностью периода наблюдения за пациентами, использованной методологией и результатами исследований).

Процент пациентов, у которых была примененная отмена препарата, в группе приема амиодарону был более высок(41 %), чем в группе плацебо(27 %).

В 7 % пациентов, которые принимали амиодарон, развился гипотиреоз, сравнительно с 1 % в группе плацебо. Гипертиреоз был диагностирован в 1,4 % пациентов группы приема амиодарону сравнительно с 0,5 % в группе плацебо.

Інтерстиційна пневмопатия развилась в 1,6 % пациентов группы приема амиодарону сравнительно с 0,5 % в группе плацебо.

Педиатрическая популяция.

Среди детей не проводились никакие контролируемые клинические исследования. По данным литературы безопасность применения амиодарону исследовалась среди 1118 детей с разными типами аритмий.

В рамках клинических исследований среди детей применяли такие дозирования препарата :

- погрузочная доза: 10-20 мг/кг/сутки на протяжении 7-10 дней(то есть 500 мг/м2/сутки в перечислении на площадь поверхности тела);

- пидтримуюча доза: минимальная эффективная доза; на основании индивидуального ответа она может колебаться в пределах от 5 до 10 мг/кг/сутки(то есть 250 мг/м2/сутки в перечислении на площадь поверхности тела).

Фармакокинетика.

Амиодарон − соединение, для которого свойственны медленная транспортировка и высокая тканевая афинность.

Его биодоступность при пероральном приеме в зависимости от индивидуальных особенностей пациента может быть от 30 % до 80 % (в среднем - 50 %). После одноразового приема дозы препарата максимальные концентрации в плазме крови достигаются в течение 3-7 часов.

Терапевтическая активность проявляется в среднем в течение одной недели приема амиодарону(от нескольких дней до две недели).

Период полувыведения амиодарону длителен и характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельнистю(от 20 до 100 дней). Во время первых дней лечения препарат кумулюеться в большинстве тканей организма, особенно в жировой ткани. Элиминация начинается через несколько дней, и соотношение поступления/выведения препарата достигает равновесия в течение одного или нескольких месяцев, в зависимости от пациента.

Такие характеристики обосновывают применение погрузочных доз для быстрого достижения уровня увлечения препарата тканями, необходимого для проявления его терапевтической активности.

Часть йода отделяется от соединения и выводится с мочой в виде йодида; при применении амиодарону в суточной дозе 200 мг выведения йода представляет 6 мг/24 часы. Остальное и, соответственно, большая часть йода екскретуеться соединение с калом после печеночного транспорта.

Поскольку с мочой елиминуеться незначительное количество препарата, пациентам с почечной недостаточностью можно применять обычные дозы.

Потом отмены препарата его элиминация продолжается в течение нескольких месяцев. Следует отметить, что остаточная активность препарата может оказываться в течение периода времени от 10 дней до 1 месяца.

Амиодарон главным образом метаболизуеться при участии цитохрома CYPP4503A4, а также при участии цитохрома CYP2C8. Амиодарон и его метаболит, дезетиламиодарон, в условиях in vitro являются потенциальными ингибиторами цитохромов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезетиламиодарон могут также ингибувати функцию транспортных белков, таких как Р-глікопротеїн и органический катионный транспортер 2-го типа(OCT2). Результаты одного исследования свидетельствуют об увеличении концентрации креатинина на 1,1 % (субстрат OCT2).

Данные исследований in vivo свидетельствуют о взаимодействии между амиодароном и субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и Р-глікопротеїну.

Педиатрическая популяция.

Среди детей не проводились никакие контролируемые клинические исследования. Имеющиеся ограниченные данные не свидетельствуют об отличии в фармакокинетичних параметрах между взрослыми и детьми.

Данные доклинических исследований.

Результаты 2-летнего исследования канцерогенности у животных показали, что амиодарон приводит к увеличению количества фолликулярных опухолей щитовидной железы(аденом и/или карцином) у животных обоего пола при клинически значимых экспозициях.

Поскольку результаты исследования мутагенности были негативными, развитие этого типа опухолей объясняется быстрее эпигенетическим, а не генотоксичним механизмом.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о развитии любых карцином, однако отмечалась дозозависимая фолликулярная гиперплазия щитовидной железы. Данные эффекты на щитообразную железу у животных, возможно, были предопределены влиянием амиодарону на синтез и/или высвобождение тиреоидных гормонов. Эти данные имеют низкую значимость для применения препарата у людей.

Клинические характеристики

Показание

Профилактика рецидивов :

• желудочковой тахикардии, которая представляет угрозу для жизни больной(лечение следует начинать в условиях стационара при наличии постоянного контроля за состоянием пациента);
• симптоматической желудочковой тахикардии(документально подтвержденной), которая приводит к неработоспособности;
• суправентрикулярной тахикардии(документально подтвержденной), которая нуждается лечения, и в тех случаях, когда другие средства не обнаруживают терапевтического эффекта или противопоказанные;
• фибрилляции желудочков.

Лечение суправентрикулярной тахикардии : замедление или уменьшение фибрилляции или трепетание передсердь.

Ишемическая болезнь сердца та/або нарушения функции левого желудочка(см. раздел "Фармакодинамика").

Противопоказание

Известная повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или к другим компонентам препарата.

Синусовая брадикардия, синоатриальна блокада сердца при отсутствии кардиостимулятора.

Синдром слабости синусового узла при отсутствии кардиостимулятора(риск остановки синусового узла).

Нарушение атриовентрикулярной проводимости высокой степени при отсутствии эндокардиального кардиостимулятора.

Гипертиреоз.

Одновременное приложение с препаратами, способными вызывать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes(за исключением противопаразитарных средств, нейролептиков и метадона), :

антиаритмичные средства Ia класса(хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

антиаритмичные средства III класса(соталол, дофетилид, ибутилид);

другие лекарственные средства, такие как соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманил, доласетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен, винкамин в/в(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Одновременное приложение из телапревиром, кобицистатом.

II и III триместры беременности.

Период кормления груддю.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антиаритмичные средства.

Много антиаритмичных средств подавляют сердечный автоматизм, проводимость и сократительность миокарда.

Одновременное применение антиаритмичных средств, которые принадлежат к разным классам, может быть полезным, но самое частое лечение такой комбинацией нуждается тщательного клинического мониторинга и мониторинга ЭКГ. Одновременное применение антиаритмичных средств, которые могут индуктировать возникновение пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes(таких как амиодарон, дизопирамид, хинидину соединения, соталол и другие), противопоказано.

Одновременное применение антиаритмичных средств одного и того же класса не рекомендовано, кроме исключительных случаев, поскольку такое лечение увеличивает риск возникновения кардиальных побочных эффектов.

Одновременное применение амиодарону с лекарственными средствами, которые делают негативное инотропное действие, способствует брадикардии та/або замедляет атриовентрикулярную проводимость, потому нуждается тщательного клинического мониторинга и мониторинга ЭКГ.

Средства, которые могут индуктировать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes.

Эта серьезная аритмия может быть индуктируемая некоторыми лекарственными средствами, независимо от того, или принадлежат они к антиаритмичным препаратам, или нет. Благоприятными факторами является гипокалиемия(см. подразделение "Средства, которые снижают содержимое калия"), брадикардия(см. подразделение "Средства, которые замедляют сердечный ритм") или врождено или приобретено предварительно существующее удлинение интервала QT.

К лекарственным средствам, которые могут обусловливать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes, принадлежат, в частности, антиаритмичные препараты Ia и III классов и некоторые нейролептики. Для доласетрону, эритромицину, спирамицину и винкамину такое взаимодействие возникает только при применении врачебных форм для внутривенного введения.

Одновременное применение двух лекарственных средств, каждый из которых является препаратом, который способствует возникновению torsades de pointes, обычно противопоказанное.

Однако метадон, противопаразитарные препараты(галофантрин, люмефантрин, пентамидин) и нейролептики, применение которых считается абсолютно необходимым, не противопоказаны, но не рекомендуются к применению одновременно с другими лекарственными средствами, которые способствуют возникновению torsades de pointes.

Средства, которые замедляют сердечный ритм.

Много лекарственных средств могут обусловливать брадикардию, в частности антиаритмичные препараты Ia класса, блокаторы беты, некоторые антиаритмичные препараты III класса, некоторые блокаторы кальциевых каналов, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинестеразни препараты.

Эффекты амиодарону на другие лекарственные средства.

Амиодарон и/или его метаболит, дезетиламиодарон, ингибують CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P- гликопротеин и могут увеличивать экспозицию их субстратов. Учитывая длинную длительность эффекта амиодарону, такие взаимодействия могут наблюдаться на протяжении нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Эффекты других лекарственных средств на амиодарон.

Ингибиторы CYP3A4 и CYP2C8 потенциально могут подавлять метаболизм амиодарону и, таким образом, увеличивать его экспозицию.

Ингибиторы CYP3A4(например, грейпфрутовый сок и некоторые лекарственные средства) обычно не применяют во время лечения амиодароном.

Противопоказанные комбинации(см. раздел "Противопоказания").

Лекарственные средства, которые могут индуктировать возникновение пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsades de pointes(за исключением противопаразитарных препаратов, нейролептиков и метадона; см. подразделение "Не рекомендованные комбинации"), :

- антиаритмичные средства Ia класса(хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные средства III класса(дофетилид, ибутилид, соталол);

- другие лекарственные средства(соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, есциталопрам, дифеманил, доласетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, мехитазин, мизоластин, винкамин в/в, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен).

Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Телапревір. Расстройства автоматизма и проводимости кардиомиоцитов с риском возникновения чрезмерной брадикардии.

Кобіцистат. Есть риск увеличения частоты амиодарониндукованих побочных эффектов в результате снижения метаболизма.

Не рекомендованные комбинации(см. раздел "Особенности применения").

Софосбувір. Только у пациентов, которые получают двойную комбинированную терапию даклатасвир/софосбувир или ледипасвир/софосбувир, : брадикардия, возможно симптомна или даже летальная. Если применения такой комбинации нельзя избежать, необходимо осуществлять тщательный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ, особенно на протяжении первых нескольких недель двойной терапии.

Субстраты CYP3A4. Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови, которая приводит к потенциальному увеличению токсичности этих субстратов.

Циклоспорин. Увеличение сывороточных концентраций циклоспорина через снижение его метаболизма в печенке, с риском проявления нефротоксических эффектов.

Во время лечения амиодароном следует проводить количественное определение концентрации циклоспорина в плазме крови, мониторирования почечной функции и корректировки дозы циклоспорина.

Дилтіазем для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если применения этой комбинации избежать нельзя, следует осуществлять тщательный клинический надзор и непрерывный мониторинг ЭКГ.

Фінголімод. Потенцирование индуктируемых брадикардией эффектов, возможно, с летальным следствием. Особенно это актуально для блокаторов беты, которые ингибують механизмы адренергической компенсации. После применения первой дозы препарата должен осуществляться клинический надзор и непрерывный мониторинг ЭКГ на протяжении 24 часов.

Верапамил для инъекций. Риск развития брадикардии и атриовентрикулярной блокады.

Если применения этой комбинации избежать нельзя, необходимо осуществлять тщательный клинический надзор и непрерывное мониторирование ЭКГ.

Противопаразитарные препараты, которые могут индуктировать torsades de pointes(галофантрин, люмефантрин, пентамидин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Если возможно, следует отменить один из двух препаратов. Если применения этой комбинации избежать нельзя, необходимо выполнить предыдущую оценку интервала QT и мониторинг ЭКГ.

Нейролептики, которые могут индуктировать пароксизмальную желудочковую тахикардию типа torsades de pointes(амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Метадон. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Фторхінолони, за исключением левофлоксацину и моксифлоксацину(противопоказанные комбинации). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes.

Стимулирующие слабительные средства. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes(в качестве при этом провоцирующего фактора выступает гипокалиемия). Перед применением препарата нужно провести коррекцию любой гипокалиемии и осуществлять мониторинг ЭКГ и клинический надзор вместе с контролем уровней электролитов.

Фідаксоміцин. Повышение концентрации фидаксомицину в плазме крови.

Комбинации, которые требуют мер предосторожностей при применении.

Субстраты Р-глікопротеїну. Амиодарон является ингибитором Р-глікопротеїну. Ожидается, что при одновременном приложении с субстратами Р-глікопротеїну будет увеличиваться их концентрация в крови.

Препараты наперстянки. Притеснение автоматизма(чрезмерная брадикардия) и нарушение атриовентрикулярной проводимости.

При применении дигоксина наблюдается увеличение уровня дигоксина в крови через уменьшение клиренсу дигоксина, который нуждается мониторирования ЭКГ и клинического состояния. Если необходимо, следует мониторувати уровень дигоксина в крови и корректировать дозу дигоксина.

Дабігатран. Увеличение плазменных концентраций дабигатрану с повышением риска геморрагических явлений. Если дабигатран применяют после проведения хирургического вмешательства, нужно проводить клиническое мониторирование и корректировку дозы дабигатрану при необходимости, но не выше 150 мг/сутки.

Поскольку амиодарон имеет длительный период полувыведения, то возникновение взаимодействий может наблюдаться на протяжении нескольких месяцев после прекращения лечения амиодароном.

Субстраты CYP 2C9. Амиодарон увеличивает концентрации веществ, которые являются субстратами CYP 2C9, таких как антагонисты витамина К или фенитоин, за счет притеснения ферментов цитохрома P450 2C9.

Антагонисты витамина К. Усиления эффектов антагонистов витамина К и повышение риска кровотечения. Мониторинг международного нормализованного отношения(МНВ) необходимо осуществлять чаще. Дозу антагониста витамина К следует корректировать во время лечения амиодароном и на протяжении 8 дней по завершению лечения.

Фенитоин(путем экстраполяции - также и фосфенитоин). Увеличение плазменных концентраций фенитоину с признаками передозировки, особенно неврологическими признаками(притеснение метаболизма фенитоину в печенке). Следует проводить клинический мониторинг, мониторирование концентрации фенитоину в плазме крови и, если необходимо, корректировать дозу фенитоину.

Субстраты CYP2D6 :

- Флекаїнід. Амиодарон повышает плазменные концентрации флекаиниду путем ингибування цитохрома CYP2D6. Потому следует проводить коррекцию дозы флекаиниду.

Субстраты CYP3A4 : амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрацию в плазме субстратов данного цитохрома, как результат − повышает токсичное действие этих субстратов.

- Статини(симвастатин, аторвастатин, ловастатин). При одновременном применении амиодарону и статинив, какие метаболизуються с помощью CYP3A4, таких как симвастатин, аторвастатин и ловастатин, повышается риск возникновения мышечной токсичности(например, рабдомиолиз). При одновременном приложении из амиодароном рекомендовано применять статини, не какие метаболизуються с помощью CYP3A4.

Другие лекарственные средства, что метаболизуються при участии CYP3A4(лидокаин, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, ерготамин, колхицин, триазолу). Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и повышает концентрации этих молекул в плазме крови, которая приводит к потенциальному повышению их токсичности.

Лидокаин. Риск увеличения плазменных концентраций лидокаина, который может привести к неврологическим и кардиальным побочным эффектам в результате притеснения амиодароном печеночного метаболизма. Следует проводить клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ, а также, при необходимости, количественное определение плазменных концентраций лидокаина. В случае необходимости - корректировки дозы лидокаина на фоне лечения амиодароном и после его отмены.

Такролімус. Увеличение концентрации такролимусу в плазме крови через притеснение его метаболизма амиодароном. Следует проводить количественное определение концентрации такролимусу в плазме крови, мониторирования функции почек и корректировки дозы такролимусу при одновременном его приложении из амиодароном и потом отмены последнего.

Блокаторы Беты, кроме соталолу(противопоказанная комбинация) и

есмололу(комбинация, которая требует мер предосторожностей при применении). Нарушение автоматизма и проводимости(притеснение компенсаторных симпатичных механизмов). Рекомендованный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Блокаторы Беты, которые применяются при сердечной недостаточности(бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол). Нарушение автоматизма и проводимости миокарда с риском чрезмерной брадикардии. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендованный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Есмолол. Нарушение сократительности, автоматизма и проводимости(притеснение компенсаторных симпатичных механизмов). Рекомендованный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Дилтіазем для перорального приложения. Риск развития брадикардии или AV- блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. Рекомендованный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Верапамил для перорального приложения. Риск развития брадикардии и AV- блокады, особенно у пациентов пожилого возраста. Рекомендованный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Некоторые макролиды(азитромицин, кларитромицин, рокситромицин). Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендованный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ на фоне одновременного применения этих препаратов.

Препараты, которые снижают содержимое калия, : диуретики, которые снижают содержимое калия(изолировано или в комбинации), стимулирующее слабительное, амфотерицин В(при в/в введении), глюкокортикоиды(при системном приложении), тетракозактид.

Увеличение риска желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes(гипокалиемия является благоприятным фактором). Необходимо устранить гипокалиемию к назначению лекарственного средства и осуществлять мониторирование ЭКГ, содержимого электролитов и клиническое мониторирование.

Средства, которые замедляют сердечный ритм. Увеличение риска развития желудочковых аритмий, особенно torsades de pointes. Рекомендованный клинический мониторинг и мониторинг ЭКГ.

Орлістат. Риск уменьшения плазменных концентраций амиодарону и его активного метаболиту. Рекомендованный клинический мониторинг и, при необходимости, мониторинг ЭКГ.

Тамсулозин. Риск усиления нежелательных эффектов, предопределенных тамсулозином, в результате притеснения его метаболизма в печенке. Следует проводить клинический мониторинг и, в случае необходимости, нужно провести коррекцию дозы тамсулозину во время лечения ингибитором фермента и после прекращения его приложения.

Вориконазол. Повышенный риск возникновения желудочковых аритмий, особенно желудочковой тахикардии torsades de pointes, поскольку может отмечаться снижение метаболизма амиодарону. Нужно осуществлять клинический надзор и мониторинг ЭКГ и, в случае необходимости, провести коррекцию дозы амиодарону.

Комбинации, которые нуждаются особенного внимания.

Пилокарпин. Риск развития чрезмерной брадикардии(адитивни эффекты препаратов, которые замедляют сердечный ритм).

Особенности применения.

Эффекты со стороны сердца.

Амиодарон индуктирует изменения ЭКГ. Эти изменения включают удлинение интервала QT в результате продленной реполяризации с возможным появлением зубца U. Это является признаком терапевтического действия препарата, а не его токсичности.

У пациентов пожилого возраста на фоне приема амиодарону может усиливаться замедление частоты сердечных сокращений.

Зафиксированы случаи развития новой аритмии или ухудшения уже существующей аритмии(см. раздел "Побочные реакции"). Такой проаритмогенний эффект может наблюдаться особенно при наличии факторов, которые способствуют удлинению интервала QT, в частности применение определенных комбинаций лекарственных средств и гипокалиемия(см. разделы "Побочные реакции" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Риск появления индуктируемого приемом лекарственных средств тахикардии torsades de pointes при применении амиодарону считается ниже сравнительно с другими антиаритмичными препаратами у пациентов с одинаковой степенью удлинения интервала QT.

Перед применением препарата следует сделать ЭКГ и определить уровень калия в плазме крови.

В случае развития АV- блокады II или III степени, синоатриальной блокады или бифасцикулярной блокады следует прекратить применение препарата. Развитие АV- блокады I степени требует усиления надзора за пациентом.

Нарушение со стороны щитовидной железы.

Амиодарон может вызывать нарушение функции щитовидной железы, особенно у пациентов с ее дисфункцией в анамнезе.

Рекомендуется осуществлять количественное определение содержимого тиреотропного гормона(ТТГ) перед применением препарата, а потом регулярно во время лечения и в течение нескольких месяцев потом отмены препарата, а также в случае клинического подозрения на дисфункцию щитовидной железы(см. раздел "Побочные реакции").

Препарат содержит йод, в связи с чем влияет на результаты некоторых показателей функции щитовидной железы(поглощения радиоактивного йода, уровни белково-связанного йода). Но показатели функции щитовидной железы T3, T4, высокочувствительный анализ на ТТГ остаются интерпретированными.

Нарушение со стороны легких.

Появление одышки или непродуктивного кашля, как изолированных, так и ассоциируемых с ухудшением общего положения, должно рассматриваться как возможный признак легочной токсичности амиодарону, например развитию интерстициального пневмонита, и требует рентгенологического обследования пациента(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение со стороны печенки.

Регулярный мониторинг функции печенки рекомендован в начале применения препарата и дальше периодически в течение лечения амиодароном(см. раздел "Побочные реакции").

Нервно-мышечные нарушения.

Амиодарон может вызывать периферическую сенсорно-проворную или смешанную нейропатию и миопатию(см. раздел "Побочные реакции").

Нарушение со стороны органов зрения.

В случае развития во время применения препарата ухудшения четкости зрения или снижения остроты зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование, в том числе офтальмоскопию. В случае развития нейропатии или неврита зрительного нерва, обусловленных амиодароном, следует прекратить применение препарата, поскольку продолжение лечения может привести к прогрессу нарушений вплоть до слепоты("Побочные реакции").

Нарушения, связанные с взаимодействием из софосбувиром.

У пациентов, которые принимали амиодарон в комбинации из софосбувиром отдельно или в комбинации с другими средствами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир, сообщали о возникновении тяжелой, потенциально опасной для жизни брадикардии и тяжелых нарушений сердечной проводимости. Одновременное применение этих лекарственных средств из амиодароном не рекомендуется.

Если одновременного применения этих лекарственных средств из амиодароном нельзя избежать, следует осуществлять тщательный мониторинг пациентов в начале лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия. Пациенты с известным высоким риском возникновения брадиаритмии должны находиться под соответствующим непрерывным мониторингом на протяжении по меньшей мере 48 часы после начала лечения софосбувиром.

Через длительный период полувыведения амиодарону соответствующий мониторинг должен также осуществляться у пациентов, которые прекратили принимать амиодарон в пределах нескольких месяцев перед началом лечения софосбувиром отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами прямого противовирусного действия.

Пациенты, которые получают данные лекарственные средства для лечения гепатита С в комбинации из амиодароном, независимо от приема других препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений, должны быть предупреждены о симптомах, которые возникают при брадикардии и тяжелых нарушениях сердечной проводимости, и должны быть поставлены в известность о том, что в случае их появления необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Нарушения, связанные с взаимодействиями с другими лекарственными средствами.

Одновременное применение препарата следует рассматривать лишь для профилактики опасных для жизни желудочковых аритмий со следующими лекарственными средствами:

блокаторы беты, кроме соталолу(противопоказанная комбинация) и есмололу(комбинация, которая требует мер предосторожностей при применении), верапамил и дилтиазем.

Одновременное применение препарата не рекомендуется со следующими лекарственными средствами: циклоспорин, дилтиазем(для инъекций) или верапамил(для инъекций), некоторые противопаразитарные средства(галофантрин, люмефантрин и пентамидин), некоторые нейролептики(амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол), фторхинолони(за исключением левофлоксацину и моксифлоксацину), стимулирующие слабительные средства, метадон или финголимод(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Электролитные нарушения.

Важно учитывать любую ситуацию, при которой у пациента может быть риск возникновения гипокалиемии, поскольку гипокалиемия может провоцировать проаритмогенни эффекты. Гипокалиемию необходимо устранить к началу применения препарата.

Нарушения, связанные со вспомогательными веществами.

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы(редкие наследственные заболевания).

Нежелательные эффекты, отмеченные ниже, чаще всего связаны с чрезмерным приемом лекарственного средства; их можно избежать или минимизировать тщательным соблюдением минимальной пидтримуючеи дозы.

Во время лечения препаратом пациентам рекомендовано избегать солнечного облучения или принимать защитные меры против солнечного облучения.Безопасность и эффективность амиодарону у детей не оценивались в контролируемых клинических исследованиях. Через возможное повышение порога дефибриляции та/або порога стимуляции у пациентов с имплантированными сердечными дефибриляторами или кардиостимуляторами необходимо проверять этот порог к применению амиодарону и несколько раз после начала его приложения, а также каждый раз при корректировке дозы препарата.

Применение во время анестезии.

Анестезиолог должен быть предупрежден перед операцией о том, что пациент принимает амиодарон.

Побочные эффекты хронического лечения амиодароном может усиливать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией. Эти эффекты включают, в частности, брадикардию, артериальную гипотензию, уменьшение сердечных выбросов и нарушение сердечной проводимости.

Кроме того, некоторые случаи острого респираторного дистрес-синдрому наблюдались в раннем послеоперационном периоде у пациентов, которые получали амиодарон. В связи с этим рекомендованный тщательный мониторинг состояния таких пациентов во время искусственной вентиляции легких(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

В исследованиях амиодарону на животных не было выявлено никаких тератогенных эффектов, потому не ожидается эффектов мальформации у людей. Доныне вещества, которые вызывают возникновение изъянов развития у людей, оказались тератогенными у животных во время хорошо проведенных исследований у двух видов.

Соответствующих клинических данных недостаточно для оценки возможных тератогенных или фетотоксичних эффектов амиодарону при его приложении в лечебных дозах в период I триместру беременности.

Поскольку щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14-й недели, не ожидается никакое влияние эмбрионную щитовидную железу, если амиодарон применяли к этому времени.

Чрезмерное количество йода, который приходит к организму при применении амиодарону может привести к возникновению гипотиреоза в плода или даже к развитию клинической картины гипотиреоза плода(развитие зоба).

Учитывая влияние амиодарону на щитовидную железу плода, препарат противопоказан к применению в период беременности, за исключением случаев, когда польза от его приложения преобладает риск, связанный с ним.

Период кормления груддю.

Амиодарон и его метаболити вместе с йодом екскретуються в грудное молоко в большем количестве, чем он имеется в плазме матери. Учитывая риск развития гипотиреоза у младенца, кормление груддю противопоказано в период применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время применения препарата следует учесть возможность развития побочных реакций со стороны нервной системы и органов зрения.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для перорального приложения.

Препарат следует применять только по назначению врача.

Таблетки следует принимать внутренне перед употреблением еды и запивать достаточным количеством воды.

Взрослые.

Начальное лечение.

Обычная рекомендованная доза препарата представляет 200 мг(1 таблетка) 3 разы на сутки в течение 8-10 суток.

В некоторых случаях для начального лечения применяются высшие дозы(4-5 таблетки на сутки), но всегда - в течение короткого периода времени и под контролем ЭКГ.

Підтримуюче лечения.

Препарат следует применять в минимальной эффективной дозе. В зависимости от реакции больного применением препарата пидтримуюча доза для взрослых может представлять от ½ таблетки на сутки(1 таблетка каждые 2 сутки) до 2 таблеток на сутки.

Деть.

Безопасность и эффективность применения амиодарону детям не установлены, потому применение препарата этой категории пациентов не рекомендуется.

Передозировка

Симптомы.

Случаи острой передозировки амиодарону при применении внутренне недостаточно документируются. Зафиксировано несколько случаев возникновения синусовой брадикардии, желудочковых аритмий, особенно типа torsades de pointes, и поражение печенки.

Лечение.

В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию. Учитывая фармакокинетичний профиль этого препарата, рекомендованный мониторинг состояния пациента, особенно функции сердца, в течение достаточно длительный период.

Амиодарон и его метаболити не выводятся с помощью диализа.

Побочные реакции

Побочные эффекты классифицированы по системе органов и частотой возникновения :

очень часто(> 10 %); часто(> 1 %,< 10 %); нечасто(> 0,1 %,< 1 %); редко(> 0,01 %,< 0,1%); очень редко(< 0,01 %).

Со стороны органов зрения.

Очень часто - микродепозиты в роговице, почти у всех взрослых лиц, обычно в пределах участка под зрачком, которые не требуют прекращения применения амиодарону. В исключительных случаях они ассоциируют с цветными гало в ослиплюючему свете или с затуманиванием зрения.

Микродепозиты в роговице представляют собой сложные липидные отложения и всегда является полностью оборотными после прекращения применения препарата.

Очень редко - нейропатия зрительного нерва(неврит зрительного нерва), которая может прогрессировать к полной слепоте, а также, по результатам обзора глазного дна, с отеком соска зрительного нерва, который может прогрессировать к более или менее тяжелому снижению остроты зрения. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарону доныне не установлена. Однако в случае отсутствия других очевидных причин развития этого побочного явления рекомендовано прекратить применение амиодарону.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Очень часто - фотосенсибилизация. Рекомендовано избегать влияния солнечного излучения(но ультрафиолетового излучения в целом) во время применения препарата.

Часто - пигментация кожи синюшного или синюшно-серого цвета, которые возникают на фоне длительного приема высоких суточных доз препарата и медленно исчезают после прекращения применения препарата(в течение 10-24 месяцев).

Очень редко - эритема на фоне лучевой терапии. Кожные высыпания, обычно неспецифические. Ексфоліативний дерматит, хотя причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом препарата доныне четко не установлена. Аллопеция.

Со стороны эндокринной системы.

Побочные эффекты со стороны щитовидной железы.

Очень часто - за исключением случаев, когда присутствующие клинические признаки дисфункции щитовидной железы, не связанные с приемом препарата изменения со стороны содержимого гормонов щитовидной железы в крови(увеличенный уровень T4, нормальный или кое-что уменьшенный уровень T3) не требуют прекращения применения препарата.

Часто - гипотиреоз обусловливает типичные симптомы: увеличение массы тела, непереносимость холода, апатию, сонливость. Значительное повышение уровней ТТГ подтверждает этот диагноз. После прекращения применения амиодарону нормальная функция щитовидной железы постепенно возобновляется на протяжении периода от 1 до 3 месяцев. Отмена препарата не обязательна: в случае, когда применение амиодарону необходимое, применение препарата можно продолжать в комбинации с заместительной гормональной терапией гормонами щитовидной железы с применением левотироксину. Дозы левотироксину могут быть откорректированы в зависимости от уровней ТТГ.

Гипертиреоз установить тяжелее: симптоматика менее выражена(незначительное уменьшение массы тела, которое не имеет причины, недостаточная эффективность антиангинальних та/або антиаритмичных лекарственных средств); у пациентов пожилого возраста наблюдаются психические симптомы, даже тиреотоксикоз.

Значительное снижение уровней высокочувствительного ТТГ подтверждает этот диагноз. В таком случае необходимо обязательно прекратить применение препарата, чего обычно достаточно для наступления клинической нормализации в течение 3-4 недель. Поскольку серьезные случаи этого побочного явления могут быть летальными, необходимо безотлагательно начать надлежащую терапию.

В случае, когда причиной проблем является тиреотоксикоз(как непосредственно, так и через его влияние на уязвимое равновесие миокарда), вариабельнисть эффективности синтетических антитиреоидных препаратов обусловливает необходимость рекомендовать прием высоких доз кортикостероидов(1 мг/кг) в течение достаточно длительный период(3 месяцев). Сообщали о случаях гипертиреоза длительностью до несколько месяцев после прекращения применения амиодарону.

Другие эндокринные расстройства.

Очень редкие случаи СНСАГ(синдрому неадекватной секреции антидиуретического гормона), особенно если амиодарон применяют одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуктировать гипонатриемию. Также см. "Результаты исследований".

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто - сообщали о случаях диффузного интерстициального или альвеолярного пневмонита и облитерирующего бронхиолита с пневмонией склеротического типа, иногда с летальным следствием. Появление одышки при физической нагрузке или сухого кашля, как изолированных, так и ассоциируемых с ухудшением общего положения(повышенная утомляемость, снижение массы тела и небольшое повышение температуры тела), нуждается рентгенологического обследования и, при необходимости, прекращения применения препарата, поскольку эти заболевания легких могут приводить к легочному фиброзу.

Ранняя отмена амиодарону, вместе с назначением терапии кортикостероидами или без нее, приводят к постепенному исчезновению симптоматики. Клинические признаки обычно исчезают в течение 3-4 недель; улучшение рентгенологической картины и легочной функции происходит медленнее(в течение нескольких месяцев).

Зафиксировано несколько случаев развития плеврита, обычно ассоциируемого с интерстицийной пневмопатией.

Очень редко - бронхоспазм у пациентов с острой дыхательной недостаточностью, особенно у пациентов с бронхиальной астмой. Острый респираторный дистрес-синдром, в отдельных случаях - с летальным следствием, иногда в раннем периоде после хирургического вмешательства(подозревалось возможное взаимодействие с высокими дозами кислорода) (см. раздел "Особенности применения").

Неизвестно - сообщали о случаях легочного кровотечения, которые в некоторых случаях могут манифестировать кровохарканьем. Эти легочные побочные эффекты часто ассоциируют с пневмопатией, индуктируемой амиодароном.

Со стороны нервной системы.

Часто - тремор или другая экстрапирамидная симптоматика. Нарушение сна, в том числе ночные ужасы. Периферическая сенсорно-проворная или смешанная периферическая нейропатия.

Нечасто - миопатия. Периферическая сенсорная, проворная или смешанная нейропатия и миопатия могут развиться через несколько месяцев лечения, но иногда они возникают через несколько лет. Эти побочные явления обычно оборотные после прекращения лечения амиодароном. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и наблюдаться лишь через несколько месяцев после прекращения применения препарата.

Очень редко - мозочкова атаксия. Доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. При возникновении головной боли необходимо выполнить обследование для определения ее возможной причины.

Со стороны печенки и желчевыводящих путей.

Зафиксированы случаи поражения печенки; эти случаи диагностировались за повышенными уровнями трансаминаз в плазме крови. Сообщали о следующих побочных явлениях:

Очень часто - обычно умеренное и изолированное повышение уровней трансаминаз(в 1,5-3 разы выше нормы), которое исчезало после уменьшения дозы амиодарону или даже спонтанно.

Часто - острое поражение печенки с повышением уровней трансаминаз в плазме крови та/або с желтухой, включая печеночную недостаточность, иногда с летальным следствием, которое требует прекращения применения препарата.

Очень редко - хроническое поражение печенки, которое требует длительного лечения. Гистологические изменения отвечают картине псевдоалкогольного гепатита или цирроза печенки. Поскольку клинические и лабораторные признаки не четко выражены(вариабельная гепатомегалия, повышение уровней трансаминаз в плазме крови в 1,5-5 разы от нормы), показан регулярный мониторинг функции печенки. В случае повышения уровней трансаминаз в плазме крови, даже умеренного, что возникает после приема препарата в течение больше чем 6 месяцы, необходимо заподозрить развитие хронического поражения печенки. Эти клинические и биологические изменения обычно исчезают после прекращения применения препарата. Зафиксировано несколько оборотных случаев таких изменений.

Со стороны сердца.

Часто - брадикардия, обычно умеренная и дозозависимая.

Нечасто - нарушение проводимости миокарда(синоатриальна блокада, АV- блокада разной степени).

Очень редко - выраженная брадикардия и, в исключительных случаях, отказ синусового узла, о которых сообщалось в нескольких случаях(на фоне дисфункции синусового узла, у пациентов пожилого возраста). Возникновение или ухудшение существующей аритмии, которая иногда сопровождается остановкой сердца.

Частота неизвестна. Пароксизмальная желудочковая тахикардия типа torsade de pointes.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто - умеренные расстройства пищеварения(тошнота, блюет, дисгевзия), которые обычно возникают в начале лечения препаратом и исчезают после уменьшения его дозы.

Неизвестно - панкреатит/острый панкреатит.

Со стороны молочных желез и репродуктивной системы.

Очень редко - эпидидимит. Причинно-следственная связь этого побочного явления с приемом амиодарону доныне четко не установлена.

Со стороны сосудов.

Очень редко - васкулит.

Результаты исследований.

Редко - редкие случаи гипонатриемии могут свидетельствовать о развитии СНСАГ.

Очень редко - поражение почек с умеренным повышением уровня креатинина.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно - ангионевротический отек та/або крапивница.

Общие расстройства.

Неизвестно - гранулеми, главным образом гранулеми костного мозга.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетки в блистере. По 3 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ривофарм СА/ Rivopharm SA.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Чентро Інсема, 6928 Манный, Швейцария/ Centro Insema, 6928 Manno, Switzerland.

Заявитель

РОТАФАРМ ЛІМІТЕД, Великая Британия/ ROTAPHARM LIMITED, United Kingdom.