Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Роксера®

(Roxera®)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг, или 30 мг, или 40 мг розувастатину(в виде кальция розувастатину);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

пленочная оболочка: метакрилатний сополимер, макрогол 6000, титану диоксид(Е 171), лактозы моногидрат.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: белого цвета круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравированием "5" с одной стороны;

10 мг: белого цвета круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравированием "10" с одной стороны;

15 мг: белого цвета круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями и с гравированием "15" с одной стороны;

20 мг: белого цвета круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенным краем;

30 мг: белого цвета двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы с насечкой с обеих сторон;

40 мг: белого цвета двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки в форме капсулы.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10A A07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНЩ, общего холестерина и триглицеридов и увеличивает концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности(ЛПВЩ). Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеину B, холестерину липопротеидов невысокой плотности(ЛПНВЩ), холестерина ЛПДНЩ, триглицеридов ЛПДНЩ и увеличивает концентрацию аполипопротеину А-І. Препарат Роксера® также уменьшает соотношение холестерину ЛПНЩ/холестерина ЛПВЩ, общего холестерина/холестерина ЛПВЩ и холестерину ЛПНВЩ/холестерина ЛПВЩ, а также аполипопротеину В/аполипопротеину А-І.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90 % максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и поддерживается в течение лечения.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальные концентрации розувастатину в плазме крови достигаются приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печенке, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатину связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин проходит ограниченный метаболизм(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин поддается только минимальному метаболизму на основе Р450 и этот метаболизм не является клинически важным. CYP2C9 был основным изоферментом, который участвовал в метаболизме, с 2С19, 3А4 и 2D6, что были привлечены меньшей мерой. Основными определенными метаболитами есть метаболити N- дезметилу и лактону. Метаболіт N- дезметил есть приблизительно на 50 % менее активным, чем розувастатин, форма лактону считается клинически неактивной. Розувастатин имеет больше 90 % ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази, что циркулирует в общем кровообращении.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с фекалиями(состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 20 часы. Период полувыведения не увеличивается при высоком дозировании. Геометрически средний клиренс из плазмы крови представляет приблизительно 50 литры/час(коэффициент вариации 21,7 %). Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, увлечение печенкой розувастатину привлекает мембранный транспортер OATP - C. Этот транспортер является важным для выведения розувастатину из печенки.

Линейность

Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально к увеличению дозы. Нет ни одного изменения по фармакокинетичними параметрам после многократного ежедневного приложения.

Группы пациентов

Раса

Фармакокінетичні исследования демонстрируют повышение приблизительно в 2 разы AUC и Сmax розувастатину у пациентов - представителей народов Азии(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев), сравнительно с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение приблизительно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокінетичний анализ группы пациентов не выявил ни одной клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы.

Почечная недостаточность

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатину или метаболиту N- дезметилу в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 разы, а концентрация метаболиту N- дезметилу сравнительно с соответствующими показателями у здоровых добровольцев - в 9 разы. Концентрации розувастатину в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят сеансы гемодиализа, были приблизительно на 50 % больше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печенки не было ни одного доказательства повышения экспозиции к розувастатину у пациентов с показателями 7 и меньше за классификацией Чайлда-П'ю. Однако повышена системная экспозиция по меньшей мере в 2 разы наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 за классификацией Чайлда-П'ю.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижуючих средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание.

Дозы 5 мг, 10 мг, 15 мг и 20 мг противопоказанные:

- пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному ингредиенту;

- пациентам с заболеванием печенки в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышения уровня любой трансаминазы в сыворотке больше чем в 3 разы сверх верхнего предела нормы;

- пациентам с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

- пациентам с миопатией;

- пациентам, которые сопутствующий принимают циклоспорин;

- пациентам с уже существующими факторами для миотоксичних осложнений;

- в период беременности или кормления груддю, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции;

- детям в возрасте до 10 лет.

Дозы 30 мг и 40 мг противопоказанные:

- пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или к любому неактивному ингредиенту;

- пациентам с активной болезнью печенки, включая непонятное, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и любое повышение трансаминаз в сыворотке крови больше чем в 3 разы сверх верхнего предела нормы;

- пациентам, которые сопутствующий принимают циклоспорин;

- в период беременности или кормления груддю и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции;

- детям;

- пациентам с миопатией или уже существующими факторами для миопатии/рабдомиолизу; такие факторы включают: умеренное нарушение функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв); гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе врожденных нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе токсичности со стороны мышц, вызванной другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктази или фибратом; алкогольную зависимость; ситуации, когда может быть увеличение уровней в плазме крови(например тяжелая печеночная недостаточность); азитске происхождение; сопутствующее применение фибратив; возраст свыше 70 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение Роксери® с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может повлечь повышение концентрации розувастину в плазме крови и увеличения риска миопатии.

Когда необходимо применять Роксеру® вместе с другими лекарственными средствами, которые повышают экспозицию розувастатину, дозы Роксери® следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг один раз на сутки, если ожидается рост экспозиции(AUC) приблизительно в 2 разы или больше. Максимальная суточная доза Роксери® должна быть откорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала концентрацию, которая отмечается тогда, когда прием суточной дозы 40 мг Роксери® происходит в случае отсутствия взаимодействия лекарственными средствами. Например, доза 5 мг Роксери® при одновременном приложении с циклоспорином(увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Роксери® при одновременном приложении с комбинацией ритонавир/атаназавир(увеличение в 3,1 раза), и доза 20 мг Роксери® при одновременном приложении из гемфиброзилом(увеличение в 1,9 раза).

Антациды

Одновременное введение розувастатину с суспензией антацида, который содержит алюминию и магнию гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часы потом розувастатину. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Фенофібрати, производные фиброевой кислоты

Хотя не наблюдалось никакой фармакокинетичной взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, может иметь место фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат и другие фиброеви кислоты, включая никотиновую кислоту, могут повышать риск миопатии при одновременном введении с ингибиторами ГМГ- КoA редуктази.

Циклоспорин

В период сопутствующего применения препарата Роксера® и циклоспорину значения AUC розувастатину были в среднем приблизительно в 7 разы выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев(см. таблицу 2). Роксера® противопоказанная пациентам, которые одновременно получают циклоспорин(см. раздел "Противопоказания").

Сопутствующее приложение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Антагонисты витамина K

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази, начало лечения Роксерою® или постепенное повышение ее дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению Международного нормализованного соотношения(МЧС). Потом отмены Роксери® или уменьшение дозы МЧС может уменьшиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МЧС. У пациентов, которые применяют антагонисты витамина К, рекомендовано контролировать МЧС как в начале лечения Роксерою®, так и после прекращения или при последующем изменении ее дозирования.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатину(см. таблицу 2). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное приложение 10 мг розувастатину и комбинированного лекарственного средства, которое содержало два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатину приблизительно в 3 и 7 разы соответственно. Одновременное применение препарата Роксера® и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы препарата Роксера®, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину(см. разделы "Способ применения и дозы", "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", таблицу 2).

Гемфіброзил и другие гиполипидемични препараты

Одновременное применение препарата Роксера® и гемфиброзилу приводило к росту AUC и Cmax розувастатину в 2 разы(см. раздел "Особенности применения").

Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетичной взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и ниацин(никотиновая кислота) в гиполипидемичних дозах(> или уровни 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА редуктази, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Доза Роксери® 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив.

Лечение Роксерою® в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение препарата Роксера® в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза(таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между препаратом Роксера® и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям(см. раздел "Особенности применения").

Эритромицин

Одновременное применение Роксери® и эритромицину снижало AUC(0 - t) розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечнику в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибуе и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредствованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом(ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Таблица 2

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину

( AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Даны, представленные как изменение у х раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, представленные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшения - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах розувастатину, в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение Роксери® и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 %, соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают Роксеру® и ГЗТ, потому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли женщинам в клинических исследованиях, но она переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях Роксеру® сопутствующий применяли с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормонозамисной терапией. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Фузидова кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты из статинами. Механизм этого взаимодействия(фармакодинамичний или фармакокинетичний), пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая летальные последствия) у пациентов, которые получали эту комбинацию.
Если системное лечение фузидовой кислотой является необходимым, то применение розувастатину должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой.

Лопінавір/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение Роксери® и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Смах для розувастатину соответственно. Взаимодействую между Роксерою® и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Деть

Исследования взаимодействия проводили лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли Роксеру® в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечалось случаи протеинурии(определенной за "тестом полоски"), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, и редко - рабдомиолиз наблюдались у пациентов при применении всех доз Роксери®, а особенно при дозах больше 20 мг. При применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА редуктази очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолизу. Нельзя исключать возможности фармакодинамичной взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази, случаи рабдомиолизу, связанные с применением Роксери®, в постмаркетинговый период случались чаще при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротизирующей миопатии, что клинически проявляются стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Определение уровня креатинфосфокинази

Уровни креатинфосфокинази не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения креатин-фосфокинази, что могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни креатин-фосфокинази значительно повышены(>5х верхнего предела нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень >5 х верхнего предела нормы, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Роксеру®, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

· нарушение функции почек;

· гипотиреоз;

· наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

· наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктази или фибратами;

· злоупотребление алкоголем;

· возраст >70 годы;

· ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови;

· одновременное применение фибратив.

У таких пациентов нужно сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендованный клинический мониторинг. Не следует начинать лечения в случае значительно повышенных начальных уровней КФК(>5 х ВМН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены(>5xВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни(даже если уровни КФК ≤ 5 х ВМН). Если симптомы проходят и уровень КФК возвращается к норме, Роксеру® или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить опять, но в минимальных дозах и под тщательным надзором. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов ненужный.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, которые применяли Роксеру® и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, которые применяют другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктази с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА редуктази, потому Роксеру® не рекомендовано применять в комбинации из гемфиброзилом. Благоприятное влияние последующих изменений уровня липидов при одновременном применении Роксери® из фибратами или ниацином нужно сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Роксери® в дозе 30 или 40 мг и фибратив противопоказано.

Роксеру® не следует совмещать вместе с системным применения фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых использование системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолизу(включая летальные последствия) у пациентов, которые получали фузидову кислоту и статини в комбинации. Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он чувствует симптомы, такие как мышечная слабость, боль или вялость.
Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дни после последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного назначения Роксери® и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским надзором.

Роксеру® следует с осторожностью применять пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии, таких как почечная недостаточность, пожилой возраст, гипотиреоз, или в ситуациях, когда может увеличиться концентрация препарата в плазме крови.

Роксеру® не следует применять для пациентов с острыми, серьезными состояниями, которые содействуют развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолизу(такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, Роксеру® следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют заболевание печенки в анамнезе.

Функцию печенки рекомендовано проверить перед началом применения препарата и через 3 месяцы лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы, применения Роксери® следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печенки(преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, вызванной гипотиреозом или нефротичним синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а потом начинать применение Роксери®.

В писляреестрацийному периоде изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Роксера® развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, немедленно следует прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечения препаратом Роксера®.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы сравнительно с европейцами.

Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования препарата Роксера® (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика"). Для пациентов монголоидной расы начальная доза Роксери® должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатину в плазме крови была замечена у азиатских пациентов(см. раздел "Фармакокинетика"). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Роксера® у пациентов из ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Роксери® для пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Роксери® не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание легких

Одиночные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинив, особенно в случае долговременной терапии. К симптомам нарушения принадлежат диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применения статинив нужно прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным наставлениям.

В исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

В клинических исследованиях было показано, что Роксера® как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения препарата Роксера® и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Дети и подростки в возрасте от 10 до 17 лет

Влияние розувастатину на линейный рост(рост), массу тела, ІМТ(индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков за шкалой Танера у детей возрастом 10-17 годы оценивался лишь в течение одного года. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было(см. раздел "Фармакодинамика"). Опыт клинических исследований применения препарата детям и подлекарствам ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатину(>1 год) на половое дозревание неизвестны.

В клиническом исследовании у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК >10 разы выше ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Безопасность применения Роксери® в период беременности или кормления груддю не изучали.

Роксера® противопоказанная в период беременности или кормления груддю.

Женщинам репродуктивного возраста во время приема Роксери® следует применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ-КоА редуктази превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения препаратом Роксера®, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения препарата в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не проводили исследований относительно определения влияния розувастатину на способность руководить автомобилем и другими механическими средствами. На основе фармакодинамичних свойств розувастатину вероятность такого влияния незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гипохолестеринемичну диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.

Роксеру® можно принимать в любое время дня, независимо от приема еды.

Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотать целой, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг, перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и для пациентов, которые к этому применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктази. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина в пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций(см. дальше). При необходимости через 4 недели дозу можно увеличить к следующей. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах, титровать дозу до 30 мг или до 40 мг следует лишь для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким сердечно-сосудистым риском(в частности у лиц с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь желательного результата за дозы 20 мг и которые должны находиться под регулярным надзором. В начале применения дозы 30 мг или 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата представляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемиею необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и придерживаться рекомендаций из дозирования для лечения гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте свыше 70 лет представляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста ненужна.

Применение детям

Обычная доза препарата для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5-20 мг 1 раз в сутки перорально. Для достижения терапевтического эффекта дозу необходимо должным образом титровать. Безопасность и эффективность доз, которые превышают 20 мг, в этой популяции не изучали.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина <60 мл/мин.) представляет 5 мг. Доза 30 мг и 40 мг противопоказанная пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции нырок применения Роксери® противопоказано в любых дозах.

Дозирование для пациентов с нарушением функции печенки

Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатину у пациентов с 7 баллами за шкалой Чайлд-П'ю. Однако, усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует. Роксера® противопоказанная пациентам с заболеваниями печенки в активной стадии. У пациентов с тяжелым нарушением функции печенки наблюдалось повышение экспозиции розувастатину, потому им применять Роксеру® в дозе выше 10 мг следует с осторожностью.

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказанное. Максимально суточная доза представляет 20 мг.

Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии представляет 5 мг.

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов. Максимально суточная доза представляет 20 мг.

Генетический полиморфизм

Генотипы SLCO1B1(OATP1B1) c.521CC и ABCG2(BCRP) c.421AA, сравнительно с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC, ассоциируемые с повышением экспозиции(AUC) розувастатину. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендованная суточная доза Роксери® представляет 20 мг.

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Роксери® вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатину в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками(например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавиру из атаназавиром, лопинавиром та/або типранавиром). При возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение Роксерою®. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Роксерою® избежать невозможно, надо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательным образом подбирать дозу Роксери®.

Деть.

Не рекомендовано применение Роксери® детям в возрасте до 10 лет.

Влияние розувастатину на линейный рост(рост), массу тела, ІМТ(индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков за шкалой Танера у детей возрастом 10-17 годы оценивался лишь в течение одного года. После 52 недель применения исследуемого препарата любого влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое развитие выявлено не было.

Передозировка

Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. В случае необходимости принимать пидтримуючих меры. Следует проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печенки. Маловероятная польза от проведения гемодиализа.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдаются при применении Роксери®, обычно слабые и транзиторные.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Сахарный діабет1, 2.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение.

Со стороны системы пищеварения

Запор, тошнота, боль в животе, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд, сыпь и крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы соединительной ткани и костей

Миалгия, миопатия(в том числе миозит) и рабдомиолиз.

Общее положение

Астения.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктази, частота нежелательных реакций зависит от дозы.

1Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышения уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

2Згідно с результатами исследования JUPITER(общая частота сообщений при применении розувастатину - 2,8 %; плацебо - 2,3 %) в первую очередь у пациентов, которые уже имеют высокий риск развития сахарного диабета.

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли Роксеру®, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождение(определенной за "тестом полоски"). Изменения содержимого белка в моче от отсутствия или следов к ++ или больше зарегистрированы спустя некоторое время в <1 % пациента, который принимал препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и приблизительно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия или следов к + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. Пересмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на данное время не выявил причинную связь между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия наблюдалась у пациентов, которые применяли Роксеру® и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и редко - рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее наблюдались при применении любых доз Роксери®, а особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолизу, что иногда ассоциировали с почечной недостаточностью, было поставлено в известность при применении розувастатину, а также других статинив.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней креатинфосфокинази(КФК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КФК повышены(>5 x верхнего предела нормы(ВМН)), лечение следует прекратить.

Влияние на печенку

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

Влияние на лабораторные показатели

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозопропорцийне рост уровня печеночных трансаминаз и креатинкинази. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c. У небольшого количества пациентов, которые применяли Роксеру® и другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктази, наблюдались патологические изменения при анализе мочи(тест-полоска свидетельствовала о протеинурии). Выявленный белок был, как правило, канальцевого согласование. В большинстве случаев протеинурия становится меньше выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.

Другие эффекты

В долговременных контролируемых клинических исследованиях Роксера® не продемонстрировала вредного влияния на глазные линзы.

У пациентов, которые лечились Роксерою®, не было выявлено нарушений функций коры надпочечников.

Постмаркетинговый опыт применения

Кроме вышеупомянутого, в постмаркетинговом периоде применения Роксери® были зарегистрированы такие явления:

со стороны нервной системы: полиневропатия, потеря памяти, периферическая невропатия;

со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения : кашель, диспноэ;

со стороны системы пищеварения : диарея;

со стороны гепатобилиарного тракта: желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз;

со стороны кожи и подкожной клетчатки : синдром Стівенса-Джонсона;

со стороны костно-мышечной системы: имуноопосередкована некротизирующая миопатия, артралгия. Нарушение со стороны сухожилий, иногда усложненные разрывами, имуноопосередкована некротизирующая миопатия;

со стороны почек: гематурия;

общее положение и нарушения, связанные со способом применения препарата, : отек;

со стороны репродуктивной системы и молочных желез : гинекомастия;

со стороны крови: тромбоцитопения.

При применении некоторых статинив сообщалось о таких нежелательных явлениях:

депрессия;

нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары;

расстройства половой функции;

отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии;

заболевание сухожилий, иногда усложненные их разрывом.

Частота случаев рабдомиолизу, серьезных нарушений со стороны почек и печенки(преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была больше при применении дозы 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения розувастатину идентифицирована такая нежелательная реакция как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций(например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Дети и подростки от 10 до 17 лет

Профиль безопасности Роксери® у детей, подростков и взрослых подобен, хотя в клинических исследованиях у детей и подростков потом упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК>10хВМН и мышечные симптомы, которые впоследствии проходили без прерывания лечения. Однако, и для детей, и для взрослых предостережения при применении Роксери® одинаковые.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света. Лекарственное средство не нуждается особенных температурных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Для таблеток по 5 мг или 10 мг, или 15 мг, или 20 мг :

по 10 таблетки в блистере, по 1 или 2, или 3, или 6, или 9 блистеры в картонной коробке;

по 14 таблетки в блистере, по 1 или 2, или 4 блистеры в картонной коробке.

Для таблеток по 30 мг или 40 мг :

по 10 таблетки в блистере, по 1 или 2, или 3, или 6, или 9 блистеры в картонной коробке;

по 7 таблетки в блистере, по 2 или 4, или 8 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.