Азибиот®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

АЗИБІОТ®

(AZIBIOT®)

Cклад

действующее вещество: азитромицин;

1 таблетка содержит азитромицину 500 мг в виде азитромицину дигидрата;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизований, кросповидон, кальцию гидрофосфат безводен, натрию лаурилсульфат, магнию стеарат, гипромелоза, титану диоксид(E 171), лактозы моногидрат, триацетин.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: овальные белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с черточкой.

Фармакотерапевтична группа.

Антибактериальные средства для системного приложения. Макролиды, линкозамиди и стрептограмини. Азитроміцин. Код АТХ J01F A10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Азитроміцин является представителем группы макролидних антибиотиков - азалидив, что имеют широкий спектр антимикробного действия. Механизм действия азитромицину заключается в ингибуванни синтезе бактериального белка за счет связывания с 50 S- субъединицей рибосом и предотвращения транслокации пептидов при отсутствии влияния на синтез полинуклеотидов.

Механизм резистентности

Резистентность к азитромицину может быть врожденной или приобретенной. Существуют три основных механизма сопротивления бактерий : изменение целевой мишени, изменение транспортировки антибиотиков и модификация антибиотика. Полная перекрестная резистентность существует в Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитичного стрептококка группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метицилинрезистентний золотистый стафилококк(MRSA), к эритромицину, азитромицину, других макролидов и линкозамидив.

Азитроміцин демонстрирует перекрестную резистентность к стойким к эритромицину грамположительным изолятам. Снижение восприимчивости макролидов с течением времени отмечалось, в частности, в Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus. Аналогичным способом наблюдается снижение восприимчивости среди Streptococcus viridans и Streptococcus agalactiae(группы В) стрептококков против других макролидов и линкозамидив.

Предельные значения

Точки промежуточной восприимчивости азитромицину для типичного бактериального патогена, опубликованных EUCAST:

Восприимчивость

Распространенность приобретенной резистентности может быть разной в зависимости от местности и времени, потому местная информация о резистентности необходима, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости можно обратиться за квалифицированным советом, если местная распространенность резистентности является такой, что эффективность препарата при лечении по крайней мере некоторых типов инфекций является сомнительной.

Спектр антимикробного действия азитромицину

* Метицилінрезистентний золотистый стафилококк имеет очень высокую распространенность приобретенной стойкости к макролидам и отмечен здесь через редкую чувствительность к азитромицину.

Фармакокинетика.

Биодоступность после перорального приема представляет приблизительно 37 %. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2-3 часы после приема препарата.

При внутреннем приеме азитромицин распределяется по всему организму. В фармакокинетичних исследованиях было показано, что концентрации азитромицину в тканях значительно более высоки(в 50 разы), чем в плазме, которая свидетельствует о сильном связывании препарата с тканями.

Связывание с белками сыворотки крови изменяется в зависимости от плазменных концентраций и представляет от 12 % при 0,5 мкг/мл до 52 % при 0,05 мкг/мл в сыворотке крови. Мнимый объем распределения в равновесном состоянии(VVss) представлял 31,1 л/кг.

Конечный период плазменного полувыведения из тканей происходит в течение 2-4 дней.

Приблизительно 12 % внутривенной дозы азитромицину выделяется в неизмененном виде с мочой на протяжении следующих 3 дней. Особенно высокие концентрации неизменного азитромицину были выявлены в желчи человека. Также в желчи были выявлены 10 метаболитив, которые образовывались с помощью N- и О-деметилювання, гидроксилирование колец дезозамину и агликону и расщепление кладинози конъюгату. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболити азитромицину не является микробиологически активными.

В тестах на животных в фагоцитах выявлены высокие концентрации азитромицину. Установлено, что при активном фагоцитозе выделяются высшие концентрации азитромицину из неактивных фагоцитов, это приводит к высокой концентрации азитромицину в месте инфицирования.

Клинические характеристики

Показание

Лечение таких инфекций, вызванных одним или несколькими чувствительными микроорганизмами, :

- бронхит;

- негоспитальная пневмония;

- синусит;

- фарингит/тонзиллит(см. раздел "Особенности применения" относительно стрептококковых инфекций);

- средний отит;

- инфекции кожи и мягких тканей;

- неускладнени генитальные инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae.

Следует рассматривать также официальные требования относительно надлежащего применения антибактериальных лекарственных средств.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, к любому макролидного или кетолидного антибиотика, а также к любым другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицину в целом не наблюдалось изменений в биодоступности, хотя плазменные пиковые концентрации азитромицину уменьшились приблизительно на 24 %. Азитроміцин необходимо принимать по крайней мере за 1 час до или через 2 часы после приема антацида.

Цетиризин. При одновременном применении азитромицину на протяжении 5 суток из цетиризином 20 мг в равновесном состоянии не наблюдались явления фармакокинетичной взаимодействия или существенные изменения интервала QT.

Диданозин(Дидеоксиозин). При одновременном применении суточных доз в 1200 мг азитромицину и 400 мг диданозину не было выявлено влиянию на фармакокинетику диданозину сравнительно с плацебо.

Дигоксин и колхицин. Одновременное применение макролидних антибиотиков, включая азитромицин, с субстратами Р-глікопротеїнів, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышению уровня P- гликопротеина в сыворотке крови. Поэтому если азитромицин и P- гликопротеину субстраты, такие как дигоксин, назначают одновременно, следует учитывать возможность повышенной концентрации дигоксина в сыворотке крови. Необходимый клинический мониторинг и, возможно, уровень уровня дигоксина в сыворотке крови во время лечения азитромицином и после его прекращения.

Зидовудин. Одноразовые дозы 1000 мг и многократные 1200 мг или дозы 600 мг азитромицину не влияли на плазменную фармакокинетику или выделение с мочой зидовудину или его глюкуронидних метаболитив. Однако прием азитромицину повышал концентрацию фосфорилированного зидовудину, клинически активного метаболиту, в мононуклеарах в периферическом кровообращении. Клиническая значимость этих данных не выяснена, но это может быть полезным для пациентов.

Азитроміцин не имеет существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что азитромицин не имеет фармакокинетичной врачебного взаимодействия, которое наблюдается с эритромицином и другими макролидами. Азитроміцин не вызывает индукцию или инактивацию печеночного цитохрома Р450 через цитохром-метаболитний комплекс.

Производные рожков. У пациентов, которые принимают производные рожков, одновременное приложение некоторых макролидних антибиотиков содействует быстрому развитию эрготизма. Через теоретическую возможность эрготизма азитромицин не следует одновременно применять с производными рожков(см. раздел "Особенности применения").

Были проведены фармакокинетични исследования применения азитромицину и нижеследующих средств, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатину(10 мг на сутки) и азитромицину(500 мг на сутки) не вызывало изменения концентрации аторвастатину в плазме крови(на основе анализа ингибування HMG CoA- редуктази).

Карбамазепин. В исследовании фармакокинетичной взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не проявил значительного влияния на плазменные уровни карбамазепину или на его активные метаболити.

Циметидин. В фармакокинетичному исследовании влияния одноразовой дозы циметидину, принятой за 2 часы до приема азитромицину, на фармакокинетику азитромицину - никаких изменений в фармакокинетике азитромицину не наблюдалось.

Пероральные антикоагулянты типа кумарину. В исследовании фармакокинетичной взаимодействия азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект одноразовой дозы 15 мг варфарину у здоровых добровольцев. В постмаркетинговый период были полученные сообщения о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицину и пероральных антикоагулянтов типа кумарину. Хотя причинная связь установлена не был, следует проводить мониторинг протромбинового времени в случае назначения азитромицину пациентам, которые получают пероральные антикоагулянты типа кумарину.

Циклоспорин. По результатам исследования фармакокинетики, при одновременном пероральном применении азитромицину в дозе 500 мг в течение 3 суток со следующим приемом одноразовой дозы циклоспорина 10 мг/кг внутренне было выявлено значимое увеличение значений Сmах и AUC0 - 5 циклоспорину(на 24 % и 21 % соответственно), однако значение AUC0 -∞ значимое не изменилось. Если одновременное приложение считается оправданным, следует проводить тщательный мониторинг уровней циклоспорина и соответственно регулировать дозирование.

Ефавіренц. Одновременное применение одноразовой дозы азитромицину 600 мг и 400 мг ефавиренцу ежедневно в течение 7 суток не вызывало любой клинически существенного фармакокинетичной взаимодействия.

Флуконазол. Одновременное применение одноразовой дозы азитромицину 1200 мг не приводит к изменению фармакокинетики одноразовой дозы флуконазолу 800 мг. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицину не изменялись при одновременном применении флуконазолу, однако наблюдалось клинически незначительное снижение Cmах(18 %) азитромицину.

Індинавір. Одновременное применение одноразовой дозы азитромицину 1200 мг не вызывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавиру, который принимают в дозе 800 мг 3 разы на сутки в течение 5 суток.

Метилпреднизолон. В исследовании фармакокинетичной взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин существенно не влиял на фармакокинетику метилпреднизолона.

Мідазолам. Одновременное применение азитромицину 500 мг на сутки в течение 3 суток не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики мидазоламу в дозе 15 мг.

Нелфінавір. Одновременное применение азитромицину(1200 мг) и нелфинавиру в равновесных концентрациях(750 мг 3 разы на сутки) вызывает повышение концентрации азитромицину. Клинически значимых побочных явлений не наблюдалось, потому нет потребности у коррекции дозирования.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицину и рифабутину не влияло на концентрацию этих средств в плазме крови. Нейтропения наблюдалась у субъектов, которые принимали одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутину, причинная связь с одновременным приемом азитромицину не была установлена(см. раздел "Побочные реакции").

Силденафіл. Не было получено доказательств влияния азитромицину(500 мг на сутки в течение 3 суток) на значение AUC и Cmax силденафилу или его основного циркулирующего метаболиту у здоровых добровольцев мужского пола.

Терфенадин. В фармакокинетичних исследованиях не сообщали о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. Нельзя исключить возможность такого взаимодействия полностью, однако данных о наличии такого взаимодействия нет.

Теофиллин. Отсутствующие даны относительно клинически существенного фармакокинетичной взаимодействия при одновременном применении азитромицину и теофиллина у здоровых добровольцев.

Триазолу. Одновременное применение азитромицину 500 мг в первый день и 250 мг второго дня из 0,125 мг триазоламу существенно не влияло на все фармакокинетични показатели триазоламу сравнительно с применением триазоламу и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприму/сульфаметоксазолу двойной концентрации(160 мг/800 мг) на протяжении 7 суток из азитромицином 1200 мг на 7-ом сутки существенно не влияло на Cmax, общую экспозицию или экскрецию с мочой триметоприму или сульфаметоксазолу. Значения концентраций азитромицину в плазме крови отвечали таким, которые наблюдались в других исследованиях.

Особенности применения

Реакции гиперчувствительности

Как и в случае с эритромицином и другими макролидними антибиотиками, сообщали о редких серьезных аллергических реакциях, включая ангионевротический отек и анафилаксию(в одиночных случаях - с летальным следствием), острый обобщен экзантематозный пустулоз(AGEP) и реакция на медикаментозную эозинофилию и системные симптомы(синдром DRESS). Некоторые из этих реакций, вызванных азитромицином, приводили к рецидивным симптомам и нуждались более длительного наблюдения и лечения.

Нарушение функции печенки

Поскольку печенка является основным путем выведения азитромицину, следует осторожно назначать азитромицин пациентам с серьезными заболеваниями печенки. Сообщали о случаях фульминантного гепатита, который вызывает опасное для жизни нарушение функций печенки при приеме азитромицину(см. раздел "Побочные реакции"). Возможно, некоторые пациенты в анамнезе имели заболевание печенки или применяли другие гепатотоксические лекарственные средства.

Необходимо проводить анализы/пробы функции печенки в случае развития признаков и симптомов дисфункции печенки, например астении, которая быстро развивается и сопровождается желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией.

В случае выявления нарушения функции печенки применения азитромицину следует прекратить.

Рожки

У пациентов, которые принимают производные рожков, одновременное приложение некоторых макролидних антибиотиков содействует быстрому развитию эрготизма. Отсутствуют данные относительно возможности взаимодействия между рожками и азитромицином. Однако через теоретическую возможность эрготизма азитромицин не следует назначать одновременно с производными рожков.

Удлинение интервала QT

Удлинение сердечной реполяризации и интервала QT, которое повышает риск развития сердечной аритмии и тахикардии желудочков(torsade de pointes), наблюдалось при лечении другими макролидними антибиотиками. Подобный эффект азитромицину нельзя полностью исключить у пациентов с повышенным риском продленной сердечной реполяризации(см. раздел "Побочные реакции"); поэтому препарат следует применять с осторожностью пациентам:

· с врожденным или зарегистрированным продленным интервалом QT;

· какие теперь проходят лечение с применением других средств, которые продлевают интервал QT, например: антиаритмичные препараты классов IA III, цизаприд и терфенадин;

· с нарушениями электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии;

· с клинически релевантной брадикардией, сердечной аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Развитие суперинфекции

Азитроміцин, как и другие антибиотики, может повлечь развитие суперинфекции. При применении препарата следует проводить наблюдение относительно признаков суперинфекции, вызванной нечувствительными организмами, включая грибки.

Диарея, ассоциируемая из Clostridium difficile

При применении почти всех антибактериальных средств, включая азитромицин, сообщали о диарее, ассоциируемую Clostridium difficile(CDAD), серьезность которой варьировалась от слабо выраженной диареи к колиту с летальным следствием. Clostridium difficile продуцирует токсины Но и В, которые содействуют развитию CDAD. Штаммы Clostridium difficile, что гиперпродукують токсины, являются причиной повышенного уровня заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть резистентными к антимикробной терапии и нуждаться проведения колэктомии. Поэтому необходимо иметь в виду вероятность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Нужно тщательным образом вести историю болезни, поскольку CDAD может иметь место на протяжении 2 месяцев после приема антибактериальных препаратов. Если возникает подозрение на псевдомембранозный колит, следует немедленно прекратить применение препарата и начать специфическую терапию.

Стрептококковые инфекции

Препаратом выбора для лечения фарингита/тонзиллита, предопределенного Streptococcus pyogenes, и профилактика ревматической атаки есть пенициллин. Азитроміцин в целом эффективный в лечении стрептококковой инфекции в ротоглотке, относительно профилактики ревматической атаки нет никаких данных, которые демонстрируют эффективность азитромицину.

Дисфункция почек

У пациентов с серьезной дисфункцией почек(скорость клубочковой фильтрации <10 мл/хв) наблюдались 33 % увеличения системной экспозиции из азитромицином(см. раздел "Фармакокинетика").

Myasthenia gravis

При применении азитромицину сообщали об обострении симптомов миастении гравис или о новом развитии миастенического синдрома(см. раздел "Побочные реакции").

Особенные предупреждения относительно неактивных ингредиентов

Препарат содержит лактозу, потому его не следует применять пациентам с редкими наследственными нарушениями галактозной недостаточности, дефицитом лактазы Лаппа или нарушениями мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Исследования влияния на репродуктивную функцию животных были выполнены при введении доз, которые отвечали умеренным токсичным дозам для материнского организма. В этих исследованиях не было получено доказательств токсичного влияния азитромицину на плод. Однако отсутствуют надлежащие и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин. Поскольку исследования влияния на репродуктивную функцию животных не всегда отвечают эффекту у человека, азитромицин следует назначать в период беременности лишь за жизненными показаниями.

Период кормления груддю

Исследования относительно проникновения азитромицину в грудное молоко отсутствуют. Поскольку много препаратов проникают в грудное молоко человека, азитромицин не следует применять в период кормления груддю, кроме случаев, если врач считает, что потенциальные преимущества оправдывают возможные риски для младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Азитроміцин не влияет на способность руководить транспортными средствами и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен для перорального приложения. Препарат принимать 1 раз в сутки. Как и много других антибиотиков, препарат можно принимать из или без еды, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетки следует глотать не розжовуючи.

Взрослые, включая пациентов пожилого возраста и детей с массой тела больше 45 кг

Общая доза азитромицину представляет 1500 мг(500 мг 1 раз в сутки) в течение 3 дней.

Неускладнені инфекции, которые передаются половым путем, вызваны Neisseria gonorrhoeae :

рекомендованная доза азитромицину представляет 1000-2000 мг в комбинации из цефтриаксоном в дозе 250-500 мг в соответствии с местными рекомендациями относительно лечения.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для пациентов с незначительными нарушениями функций почек(скорость клубочковой фильтрации 10-80 мл/хв) можно использовать то же дозирование, что и для пациентов с нормальной функцией почек. Азитроміцин необходимо с осторожностью назначить пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек(скорость клубочковой фильтрации <10 мл/хв) (см. разделы "Фармакокинетика" и "Побочные реакции").

Пациенты с нарушениями функции печенки

Поскольку азитромицин метаболизуеться в печенке и выводится с желчью, препарат не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки. Исследования, связанные с применением азитромицину таким пациентам, не проводили(см. раздел "Особенности применения").

Деть.

Препарат можно применять детям с массой тела больше 45 кг.

Передозировка

Опыт клинического применения азитромицину свидетельствует о том, что побочные реакции, которые развиваются при приеме выше, чем рекомендовано, доз препарата, подобные таким, которые наблюдаются при применении обычных терапевтических доз. Они могут включать диарею, тошноту, блюет, оборотную потерю слуха. В случае передозировки при необходимости рекомендуется прием активированного угля и проведение общих симптоматических и поддерживающих лечебных мероприятий.

Побочные реакции

Ниже указаны побочные реакции за системами организма и частотой : очень часто(≥1/10), часто(≥1/100, <1/10), нечасто(≥1/1000, <1/100), редко(≥1/10000, <1/1000).

В каждой группе за частотой побочные эффекты отмеченные в порядке уменьшения проявлений.

Инфекции и инвазия :

нечасто - кандидоз, оральный кандидоз, влагалищные инфекции; неизвестно - псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы :

нечасто - лейкопения, нейтропения; неизвестно - тромбоцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы:

нечасто - ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности; неизвестно - анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания :

часто - анорексия.

Со стороны психики:

нечасто - нервозность; редко - ажитация; неизвестно - агрессивность, беспокойство.

Со стороны нервной системы:

часто - головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия; нечасто - гипестезия, сонливость, бессонница; неизвестно - синкопе, судороги, психомоторная повышенная активность, аносмия, паросмия, агевзия, миастения гравис.

Со стороны органов зрения :

часто - зрительные расстройства.

Со стороны органов слуха :

часто - глухота; нечасто - нарушение слуха, звон в ушах; редко - вертиго.

Со стороны сердца:

нечасто - пальпитация; неизвестно - тахикардия желудочков(torsade de pointes), аритмия, включая желудочковую тахикардию.

Со стороны сосудов:

неизвестно - артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительного тракта:

очень часто - диарея, боль в животе, тошнота, метеоризм; часто - блюет, диспепсия; нечасто - гастрит, запор; неизвестно - панкреатит, изменение цвета языка.

Со стороны гепатобилиарной системы:

нечасто - гепатит; редко - нарушение функции печенки; неизвестно - печеночная недостаточность(какая редко приводила к летальному следствию), фульминантний гепатит, некротический гепатит, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки :

часто - высыпание, зуд; нечасто - синдром Стівенса-Джонсона, реакции фотосенсибилизации, крапивница; редко - острый генерализован экзантематозный пустулез, DRESS- синдром; неизвестно - токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани :

часто - артралгия.

Со стороны сечевидильной системы:

неизвестно - острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения:

часто - усталость, нечасто - боль в груди, отеки, недомогания, астения.

Лабораторные показатели:

часто - сниженное количество лейкоцитов, повышенное количество эозинофилов, сниженный уровень бикарбоната в плазме крови; нечасто - повышенный уровень аспартатаминотрансферази(АСТ), повышенный уровень аланинаминотрансферази(АЛТ), повышенный уровень билирубина в плазме крови, повышенный уровень мочевины в плазме крови, повышенный уровень креатинина в плазме крови, изменение показателей калия в плазме крови; неизвестно - удлинение интервала QT на ЭКГ.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях. Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это дает возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого лекарственного средства. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не нужны специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 3 таблетки в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

КРКА Польша Сп. из о.о., Польша/КRKA Polska Sp. z o.o., Poland.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

ул. Ровнолегла 5, 02-235 Варшава, Польша/ul. Rownolegla 5, 02-235 Warszawа, Poland.