Розустат

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РОЗУСТАТ

(ROSUSTAT)

Состав

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 5 мг или 10 мг или 20 мг или 40 мг розувастатину(в виде кальция розувастатину);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кальцию гидрофосфат; гипромелоза; кросповидон; магнию стеарат;

пленочная оболочка:

5мг: Opadry Yellow 03K520018: гипромелоза, титану диоксид(Е 171), триацетин, железа оксид(E 172);

10мг, 20 мг, 40 мг: Opadry Pink 03K540028: гипромелоза, титану диоксид(Е 171), триацетин, железа оксид(E 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг: желтого цвета круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравированием "CL" с одной стороны и "86" из другого;

10 мг: розового цвета круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравированием "CL87" с одной стороны и гладкие из другого;

20 мг: розового цвета круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравированием "CL88" с одной стороны и гладкие из другого;

40 мг: розового цвета, овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с гравированием "CL89" с одной стороны и гладкие из другого.

Фармакотерапевтична группа. Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази.

Код АТХ С10A A07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин − это селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А на мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатину является печенка, орган-мишень для уменьшения уровней холестерину.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНЩ на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, и подавляет печеночный синтез ЛПДНЩ, таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПДНЩ и ЛПНЩ.

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина ЛПНЩ, общего холестерина и триглицеридов и увеличивает концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности(ЛПВЩ). Он также уменьшает уровни апоВ, ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и повышает уровень АпоА-І(таблица 1). Крестор также уменьшает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общего ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и апоВ/АпоА-І.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемиею типа IIa и IІb

( откорректировано среднее процентное изменение сравнительно с начальным уровнем)

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90 % максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и длится в течение лечения.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективный в лечении взрослых с гиперхолестеринемиею - с гипертриглицеридемией или без нее - независимо от расы, пола или возраста, а также у пациентов особенных групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемиею.

По известным данным розувастатин эффективно снижал уровни холестерина в большинстве пациентов с гиперхолестеринемиею типа IIa и IIb(средний начальный уровень ХС-ЛПНЩ приблизительно 4,8 ммоль/л) к целевым значениям, установленным признанным руководством Европейского общества атеросклероза(EAS; 1998); приблизительно в 80 % пациентов, которые принимали препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНЩ за EAS(<3 ммоль/л).

Имеются даны, что у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы, благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижения целевых уровней отмечалось при всех дозах. После титрования к суточной дозе 40 мг(12 недели лечение) ХС-ЛПНЩ уменьшился на 53 %. У 33 % пациентов были достигнуто нормативные уровни ХС-ЛПНЩ за EAS(<3 ммоль/л).

Известно что, у ограниченного количества пациентов наблюдался адитивний эффект препарата на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации из фенофибратом и на повышение уровней ХС-ЛПВЩ при применении в комбинации с ниацином(см. раздел "Особенности применения").

У пациентов возрастом 45-70 годы с низким риском ишемической болезни сердца(определенным как риск за Фрамінгемською шкалой <10 % в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНЩ 4,0 ммоль/л(154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом(определенным по возрастанию толщины комплекса інтима-медія сонной артерии - ТКІМСА), которые были рандомизированы до две группы и принимали 1 раз в сутки или 40 мг розувастатину, или плацебо, в течение 2 лет было определено, что сравнительно с плацебо розувастатин значительно замедлял прогресс максимальной ТКІМСА в 12 точках сонной артерии на - 0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал - 0,0196, - 0,0093; p<0,0001]. Изменение сравнительно с начальным уровнем представляло - 0,0014 мм/год(-0,12 %/рік(статистически незначащая)) в группе розувастатину в сравнении с прогрессом +0,0131 мм/год(1,12 %/рік(p<0,0001)) в группе плацебо. Прямой корреляции между уменьшением ТКІМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. До исследования были привлеченные пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, которые не являются представителями целевой популяции применения препарата розувастатин в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать лишь пациентам с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств(см. раздел "Способ применения и дозы").

Из имеющихся данных известно, что розувастатин эффективный как средство первичной профилактики на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Концентрации холестерину-ЛПНЩ уменьшались приблизительно на 45 % после начала применения розувастатину.

В post - hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с начальным значением >20 % за Фрамінгемською шкалой наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, которая охватывала летальное следствие от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда(р=3D0,028), в группе розувастатину сравнительно с плацебо. Уменьшение абсолютного риска представляло 8,8 случаю на 1000 пацієнто-років. Показатель общей летальности оставался неизмененным в этой группе высокого риска(р=3D0,193). В post - hoc анализе данных подгруппы высокого риска с начальным значением ≥5 % за шкалой SCORE(экстраполировано с целью включения данных участников возрастом свыше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, которая охватывала летальное следствие от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда(р=3D0,0003), в группе розувастатину сравнительно с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного за частотой событий, представляло 5,1 випадка на 1000 пацієнто-років. Показатель общей летальности в этой подгруппе высокого риска оставался неизмененным(р=3D0,076).

Известно о случаях, при которых было прекращено применение розувастатину через нежелательные явления. Самыми частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были, : миалгия(0,3 % в группе розувастатину, 0,2 % − плацебо), абдоминальная боль(0,03 % в группе розувастатину, 0,02 % − плацебо) и сыпь(0,02 % в группе розувастатину, 0,03 % − плацебо). Самыми частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатину с частотой, больше или ровнее отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей(8,7 % в группе розувастатину, 8,6 % − плацебо), назофарингит(7,6 % в группе розувастатину, 7,2 % − плацебо), боль в спине(7,6 % в группе розувастатину, 6,9 % − плацебо) и миалгия(7,6 % в группе розувастатину, 6,6 % − плацебо).

Деть

Имеются данные исследований открытого титрования дозы розувастатину пациентам возрастом 10-17 годы(на II - IV стадии развития за Таннером девушки, в которых менструации начались по меньшей мере 1 год назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею, которые получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сутки. Уровень ХС-ЛПНЩ уменьшился приблизительно на 38,3 %, 44,6 % и 50,0 % соответственно в группах приема розувастатину в дозе 5, 10 и 20 мг в сравнении с 0,7 % в группе плацебо.

После исследуемого лечения не было выявлено ни одного влияния на рост, массу, ІТМ или половое дозревание(см. раздел "Особенности применения"). Опыт клинического исследования детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты розувастатину(>в 1 году) на половое дозревание неизвестны. Это исследование(n=3D176) не приемлемо для сравнения жидких нежелательных явлений.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Максимальные концентрации розувастатину в плазме крови достигаются приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печенке, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса холестерина ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатину связываются с белками плазмы, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин поддается ограниченному метаболизму(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин поддается только минимальному метаболизму на основе Р450, и этот метаболизм не является клинически важным. CYP2C9 был основным изоферментом, который участвовал в метаболизме, с 2С19, 3А4 и 2D6, что были привлечены меньшей мерой. Основными определенными метаболитами есть метаболити N- дезметилу и лактону. Метаболіт N- дезметил есть приблизительно на 50 % менее активным, чем розувастатин, форма лактону считается клинически неактивной. Розувастатин имеет больше 90 % ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктази, что циркулирует в общем кровообращении.

Выведение

Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном виде с калом(состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Приблизительно 5 % выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы представляет приблизительно 19 часы. Период полувыведения не увеличивается при высоком дозировании. Геометрически средний клиренс плазмы представляет приблизительно 50 литры/час(коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, увлечение печенкой розувастатину привлекает мембранный транспортер OATP - C. Этот транспортер является важным для выведения розувастатину из печенки.

Почечная недостаточность

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатину или метаболиту N- дезметилу в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 разы, а концентрация метаболиту N- дезметилу сравнительно с соответствующими показателями у здоровых добровольцев - в 9 разы. Концентрации розувастатину в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят сеансы гемодиализа, были приблизительно на 50 % больше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

Во время исследования с участием пациентов с разной степенью нарушения функции печенки не было ни одного доказательства повышения экспозиции розувастатину у пациентов с показателями 7 и меньше за классификацией Чайлда-П'ю. Однако повышенная системная экспозиция(по меньшей мере в 2 разы) наблюдалась у 2 пациентов с показателями 8 и 9 за классификацией Чайлда-П'ю.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств(например физических упражнений, снижения массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидознижувальних средств лечения(например аферезу ЛПНЩ) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакодинамика"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

Дозы 5 мг, 10 мг и 20 мг противопоказанные:

пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любого из вспомогательных веществ препарата;

пациентам с заболеванием печенки в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии(стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышения уровня любой трансаминазы в сыворотке больше чем в 3 разы сверх верхнего предела нормы);

пациентам с тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв);

пациентам с миопатией;

пациентам, которые сопутствующий принимают циклоспорин;

пациентам с уже имеющимися факторами развития миотоксичних осложнений;

в период беременности или кормления груддю, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют соответствующие средства контрацепции;

детский возраст до 10 лет.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска принадлежат:

умеренное нарушение функции почек(клиренс креатинина <60 мл/хв);

гипотиреоз;

наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктази или фибратив;

злоупотребление алкоголем;

ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

принадлежность к монголоидной расе;

сопутствующее применение фибратив;

повышенная чувствительность к розувастатину или к любому из вспомогательных веществ препарата;

возраст от 70 лет;

детский возраст до 18 лет(см. разделы "Особенности применения", "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Розувастатин не имеет клинически значимого взаимодействия(как субстрат, ингибитор или индуктор) с цитохромом Р450. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение Розустату с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может повлечь повышение концентрации розувастину в плазме крови и увеличения риска миопатии.

Когда необходимо применять Розустат вместе с другими лекарственными средствами, которые повышают экспозицию розувастатину, дозы Розустату следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост экспозиции(AUC) приблизительно в 2 разы или больше. Максимальная суточная доза Розустату должна быть откорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатину не превышала концентрацию, которая отмечается тогда, когда прием суточной дозы 40 мг Розустату происходит в случае отсутствия взаимодействия лекарственными средствами. Например, доза 5 мг Розустату при одновременном приложении с циклоспорином(увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Розустату при одновременном приложении с комбинацией ритонавир/атаназавир(увеличение в 3,1 раза), доза 20 мг Розустату при одновременном приложении из гемфиброзилом(увеличение в 1,9 раза).

Антациды

Одновременное введение розувастатину с суспензией антацида, который содержит алюминию и магнию гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часы потом розувастатину. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.

Фенофібрати, производные фиброевой кислоты

Хотя не наблюдалось никакой фармакокинетичной взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, может иметь место фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат и другие фиброеви кислоты, включая никотиновую кислоту, повышают риск миопатии при одновременном введении с ингибиторами ГМГ- КoA- редуктази.

Циклоспорин

Одновременное применение розувастатину и циклоспорину не влияет на плазменные концентрации циклоспорина.

Антагонисты витамина K

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, начало лечения Розустатом или постепенное повышение его дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К(например варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения(МНВ). Потом отмены Розустату или уменьшение дозы МНВ может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНВ. У пациентов, которые применяют антагонисты витамина К, рекомендовано контролировать МНВ как в начале лечения Розустатом, так и после прекращения или при последующем изменении его дозирования.

Гемфіброзил и другие гиполипидемични препараты

Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетичной взаимодействия из фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и ниацин(никотиновая кислота) в гиполипидемичних дозах(1 г/сутки и больше) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, потому что они способны приводить к миопатии при применении отдельно. Доза Розустату 40 мг противопоказанная при сопутствующем применении фибратив. Лечение Розустатом в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.

Езетиміб

Одновременное применение Розустату и езетимибу не влияет на значение AUC или Cmax любого из препаратов. Однако фармакодинамичной взаимодействия между Розустатом и езетимибом, что может привести к побочным эффектам, исключить нельзя.

Эритромицин

Одновременное применение Розустату и эритромицину снижало AUC(0 - t) розувастатину на 20 %, а Cmax - на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечнику в результате действия эритромицина.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ)

Одновременное применение Розустату и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают Розустат и ГЗТ, потому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли женщинам в клинических исследованиях и она переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях розувастатин применяли сопутствующий с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормонозамисной терапией. Эти исследования не показали никаких клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лопінавір/ритонавир

В фармакологическом исследовании сопутствующее применение Розустату и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), здоровым добровольцам ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmax розувастатину соответственно. Взаимодействие между Розустатом и другими ингибиторами протеазы не изучалось.

Особенности применения

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли Розустат в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии(определенной за "тестом полоски"), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, которые принимают препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует проверять регулярно.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко - рабдомиолиз наблюдались у пациентов при применении любых доз Розустату, а особенно при дозах больше 20 мг. При применении езетимибу в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази очень редко сообщали о случаях развития рабдомиолизу. Нельзя исключать возможности фармакодинамичной взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, случаи рабдомиолизу, связанные с применением Розустату, в постмаркетинговый период случались чаще при дозе 40 мг. Есть сообщение о редких случаях имуноопосередкованой некротической миопатии, что клинически проявляются стойкой проксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкинази, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут быть необходимыми дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Определение уровня креатинфосфокинази

Уровни креатинфосфокинази не следует измерять после значительных физических нагрузок или в случае наличия возможных альтернативных причин повышения креатинфосфокинази, что могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни креатинфосфокинази значительно повышены(более чем в 5 разы от верхнего предела нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень, который более чем в 5 разы превышает верхний предел нормы, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Розустат, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии/рабдомиолизу. К таким факторам принадлежат:

нарушение функции почек;

гипотиреоз;

наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази или фибратами;

злоупотребление алкоголем;

возраст >70 годы;

ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови;

одновременное применение фибратив.

У таких пациентов нужно сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендованный клинический мониторинг. Не следует начинать лечения в случае значительно повышенных начальных уровней КФК(>5 × ВМН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровни КФК значительно повышены(>5 × ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни(даже если уровни КФК ≤ 5 × ВМН). Если симптомы проходят, уровень КФК возвращается к норме, Розустат или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить опять, но в минимальных дозах и под тщательным надзором. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, которые применяли розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, которые применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольними противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск развития миопатии при сопутствующем приложении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, потому розувастатин не рекомендовано применять в комбинации из гемфиброзилом. Благоприятное влияние последующих изменений уровня липидов при одновременном применении Розустату из фибратами или ниацином нужно сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Розустату в дозе 40 мг и фибратив противопоказано.

Розустат следует с осторожностью применять пациентам с факторами, которые содействуют развитию миопатии, такими как почечная недостаточность, пожилой возраст, гипотиреоз или в ситуациях, когда может увеличиться концентрация препарата в плазме крови.

Розустат не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, которые содействуют развитию миопатии или повышают риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолизу(такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; или неконтролируемые судороги).

Влияние на печенку

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, Розустат следует с осторожностью применять пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або имеют заболевание печенки в анамнезе.

Функцию печенки рекомендовано проверить перед началом применения препарата и через 3 месяцы лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови больше чем втрое превышает верхний предел нормы, применения Розустату следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печенки(преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов со вторичной гиперхолестеринемиею, вызванной гипотиреозом или нефротичним синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а потом начинать применение Розустату.

Раса

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов азиатской расы сравнительно с европейцами.

Ингибиторы протеазы

Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендовано.

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Интерстициальное заболевание легких

Одиночные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинив, особенно в случае долговременной терапии. К симптомам нарушения принадлежат диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения(усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применения статинив нужно прекратить.

Сахарный диабет

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

Дети и подростки от 10 до 17 лет

Влияние розувастатину на линейный рост(рост), массу тела, ІМТ(индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков за шкалой Танера у детей возрастом 10-17 годы оценивался лишь в течение одного года.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беспечность применения Розустату в период беременности или кормления груддю не изучали, потому Розустат противопоказанный в период беременности или кормления груддю.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ-КоА-редуктази превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечения следует немедленно прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не проводили исследований относительно определения влияния розувастатину на способность руководить автомобилем и другими механическими средствами. Если выходить из фармакодинамичних свойств розувастатину, то вероятность такого влияния незначительна. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринознижувальну диету, которой следует придерживаться и в течение лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.

Розустат можно принимать в любое время дня, независимо от приема еды.

Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотать целой, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг, перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые раньше не применяли статини, так и для пациентов, которые к этому применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень холестерина в пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций(см. дальше). В случае необходимости через 4 недели дозу можно увеличить. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем в случае применения меньших доз, титровать дозу до 40 мг следует лишь для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемиею и высоким сердечно-сосудистым риском(в частности для лиц с семейной гиперхолестеринемиею), в которых не удалось достичь желательного результата за дозы 20 мг и которые должны находиться под надзором. В начале применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата представляла 20 мг. У пациентов с гиперхолестеринемиею необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и придерживаться рекомендаций из дозирования для лечения гиперхолестеринемии.

Применение пациентам пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте свыше 70 лет представляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не нужна.

Применение детям

Обычная доза препарата для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5-20 мг 1 раз в сутки перорально. Для досягення терапевтического эффекта дозу необходимо должным образом титровать. Безопасность и эффективность доз, которые превышают 20 мг, в этой популяции не изучали.

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек

Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек умеренной тяжести(клиренс креатинина <60 мл/хв) представляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказанная пациентам с нарушением функции почек умеренной тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции нырок применения Розустату противопоказанное в любых дозах.

Дозирование для пациентов с нарушением функции печенки

Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатину у пациентов с 7 баллами за шкалой Чайлда-П'ю. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю. У таких пациентов следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата пациентам с показателем 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю отсутствует. Розустат противопоказано пациентам с заболеваниями печенки в активной стадии.

Раса

У пациентов азиатской расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения представляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказанное.

Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии представляет 5 мг.

Доза 40 мг противопоказанная некоторым из таких пациентов. Максимальная суточная доза представляет 20 мг.

Генетический полиморфизм

Генотипы SLCO1B1(OATP1B1) c.521CC и ABCG2(BCRP) c.421AA, сравнительно с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC, ассоциируемые с повышением экспозиции(AUC) розувастатину. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендованная суточная доза Розустату представляет 20 мг.

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Розустату вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатину в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками(например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавиру из атаназавиром, лопинавиром та/або типранавиром). Поэтому нужно рассмотреть возможность альтернативного лечения, а если необходимо - временно прекратить лечение Розустатом. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Розустатом избежать невозможно, надо взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательным образом подбирать дозу Розустату.

Деть

Не рекомендовано применение Розустату детям в возрасте до 10 лет.

Влияние розувастатину на линейный рост(рост), массу тела, ІМТ(индекс массы тела) и развитие вторичных половых признаков за шкалой Танера у детей возрастом 10-17 годы оценивался лишь в течение одного года. После 52 недель применения исследуемого препарата любого влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое развитие выявлено не было.

Передозировка

Специфического лечения в случае передозировки нет. Лечение симптоматическое. В случае необходимости принимать поддерживающие меры. Следует проверить уровни КФК и провести тест на функциональность печенки. Польза от проведения гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции

Побочные реакции, которые наблюдаются при применении Розустату, обычно слабы и транзиторные.

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы

Сахарный діабет1, 2.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта(ЖКТ)

Запор, тошнота, боль в животе, панкреатит, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Зуд, сыпь и крапивница, синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы соединительной ткани и костей

Миалгия, миопатия(в том числе миозит) и рабдомиолиз, артралгия, нарушение со стороны сухожилий, иногда усложненные разрывами, имуноопосередкована некротизирующая миопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения.

Психические расстройства

Депрессия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Кашель, одышка

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровня печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Гематурия

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Гинекомастия.

Общие расстройства и состояние места введения

Астения, отек.

Общее положение

Астения.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, частота нежелательных реакций зависит от дозы. Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м2, повышения уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

2Згідно с результатами исследования JUPITER(общая частота сообщений при применении розувастатину - 2,8 %; плацебо - 2,3 %), в первую очередь у пациентов, которые имеют высокий риск развития сахарного диабета.

Влияние на почки

У пациентов, которые применяли Розустат, наблюдались случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождение(определенной за "тестом полоски"). Изменения содержимого белка в моче от отсутствия к следам ++ или больше зарегистрированы спустя некоторое время в <1 % пациента, который принимал препарат в дозе 10 мг и 20 мг, и приблизительно у 3 % пациентов при применении дозы 40 мг. Незначительное увеличение частоты случаев повышения белка в моче от отсутствия к следам + наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений, на данное время не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

Гематурия, которая наблюдалась у пациентов, которые применяли Розустат, по данным клинических исследований имела низкую частоту.

Влияние на скелетную мускулатуру

Изменения со стороны скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), редко - рабдомиолиз, с острой почечной недостаточностью или без нее, наблюдались при применении любых доз Розустату, а особенно при применении доз >20 мг. О редких случаях рабдомиолизу, что иногда ассоциировали с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатину, а также других статинив.

У пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозозависимый рост уровней креатинфосфокинази(КФК); в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. Если уровни КФК повышены(>5 × ВМН), лечение следует прекратить.

Влияние на печенку

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным.

Влияние на лабораторные показатели

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази, у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин, наблюдался дозопропорцийне рост уровня печеночных трансаминаз и креатинкинази. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c. У небольшого количества пациентов, которые применяли Розустат и другие ингибитори ГМГ-КоА-редуктази, наблюдались патологические изменения при анализе мочи(тест-полоска свидетельствовала о протеинурии). Выявленный белок был, как правило, канальцевого происхождение. В большинстве случаев протеинурия становится меньше выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.

Дети и подростки от 10 до 17 лет

Профиль безопасности Розустату у детей, подростков и взрослых подобен, хотя в клинических исследованиях у детей и подростков потом упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК>10×ВМН и мышечные симптомы, которые впоследствии проходили без прерывания лечения. Однако и для детей, и для взрослых предостережения при применении Розустату одинаковые.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 3 или 9 блистеры в картонной коробке.

По 30 или 60 или 90 таблетки в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

МАКЛЕОДС ФАРМАСЬЮТИКАЛС ЛІМІТЕД.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віледж Тхеда, ПО Лодхімайра, Техсіл Бадьи, Дістрікт Солан, Хімачал Прадеш, 174101, Индия.