Розувастатин Сандоз®

Инструкция по применению

Розувастатин СаНДОЗ®

(ROSUVASTATIN SANDOZ®)

Состав

действующее вещество: розувастатин;

1 таблетка содержит 5 мг или 10 мг, или 20 мг розувастатину(в виде розувастатину кальция);

вспомогательные вещества: лактоза безводна, кремнию диоксид коллоидный безводен, целлюлоза микрокристаллическая силикатизирована, крахмал кукурузный, тальк, натрию стеарилфумарат;

оболочка: гипромелоза, маннит(Е 421), макрогол 6000, титану диоксид(Е 171), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172), тальк.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: круглые светло-коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "RSV 5" с одной стороны;

таблетки по 10 мг: круглые коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "RSV 10" с одной стороны;

таблетки по 20 мг: круглые коричневые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "RSV 20" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа.

Гіполіпідемічні средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, который превращает 3-гидрокси-3-метилглутарилкоензим А в мевалонат, предшественник холестерина. Первичным местом действия розувастатину является печенка - целевой орган для снижения уровня холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности(ЛПНЩ) на поверхности клеток печенки, усиливая увлечение и катаболизм ЛПНЩ, что, в свою очередь, приводит к притеснению синтеза липопротеидов очень низкой плотности(ЛПДНЩ), уменьшая тем же общее количество ЛПНЩ и ЛПДНЩ. Розувастатин снижает повышенный уровень холестерину-ЛПНЩ(ХС-ЛПНЩ), общего холестерина(ХС) и триглицеридов(ТГ) и повышает уровень холестерину-липопротеидив высокой плотности(ХС-ЛПВЩ). Он также уменьшает количество аполипопротеину В(АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ и повышает уровень аполипопротеину А-І(АпоА-І). Розувастатин также снижает соотношение ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, общий ХС/ХС-ЛПВЩ и ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ и соотношение АпоВ/АпоА-І.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала терапии, а через 2 недели лечения эффект достигает 90 % от максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого постоянно хранится.

Фармакокинетика.

Всасывание. Максимальная концентрация розувастатину в плазме крови достигается приблизительно через 5 часы после перорального приложения. Абсолютная биодоступность представляет приблизительно 20 %.

Распределение. Розувастатин значительным образом увлекается печенкой, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНЩ. Объем распределения розувастатину представляет приблизительно 134 л. Около 90 % розувастатину связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин испытывает незначительный метаболизм(приблизительно 10 %). Исследование метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом для метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами есть N- десметиловий и лактоновий метаболити. N- десметил-метаболит приблизительно на 50 % менее активный, чем розувастатин, лактоновий метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится больше 90 % активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктази.

Выведение. Приблизительно 90 % дозы розувастатину выводится в неизмененном состоянии с калом(вместе всосана и невсосанное действующее вещество), остальные выводятся с мочой. Приблизительно 5 % выводится с мочой в неизмененной форме. Период полувыведения из плазмы крови представляет приблизительно 19 часы и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса препарата из плазмы крови представляет приблизительно 50 л/год(коэффициент вариации - 21,7 %). Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, печеночное увлечение розувастатину происходит с участием мембранного транспортера OATP - C, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатину.

Линейность. Системная экспозиция розувастатину увеличивается пропорционально к дозе. При многократном ежедневном приложении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особенные группы пациентов.

Возраст и пол. Не наблюдалось клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатину у взрослых. Фармакокинетика розувастатину у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею была подобной фармакокинетике у взрослых добровольцев(см. раздел "Деть").

Раса. Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы(японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медианные значения AUC и Cmax приблизительно вдвое более высоки, чем у европейцев; у индейцев медианные значения AUC и Cmax повышены приблизительно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимую разницу между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатину или N- десметил-метаболиту у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) плазменные концентрации розувастатину были в 3 разы более высокими, а уровни N- десметил-метаболиту - в 9 разы выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатину у пациентов, которые находятся на гемодиализе, были приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печенки. В исследовании пациентов с разной степенью нарушения печеночных функций признаков повышенной экспозиции розувастатину не было выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю. Однако у двух пациентов, которые набрали 8 и 9 за шкалой Чайлда-П'ю, системная экспозиция была по меньшей мере вдвое более высока, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатину пациентам, состояние которых оценивается больше чем в 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий.

Генетический полиморфизм. Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в том числе розувастатину, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1(OATP1B1) та/або ABCG2(BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатину. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатину(AUC) повышена в сравнении с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипування в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу препарата.

Деть. 2 фармакокинетични исследование относительно розувастатину у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею в возрасте от 10 до 17 лет и от 6 до 17 лет(всего 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей подобна экспозиции у взрослых пациентов или более низкая. Экспозиция розувастатину относительно дозы и времени была предсказуема в течение двухгодичного периода.

Клинические характеристики

Показание

Лечение гиперхолестеринемии.

Взрослым, подросткам и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемиею(типа ІІа),(за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемиею(типа IІb) как дополнение к диетотерапии, когда диета или другие немедикаментозные методы лечения(например, физические упражнения, снижения массы тела) оказываются недостаточными.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии, как дополнение к диете и другим мероприятиям для снижения содержимого липидов(например, аферезу липопротеина низкой плотности) или в случаях, когда проведение такой терапии нецелесообразно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений.

Предотвращение значительным сердечно-сосудистым нарушением у пациентов, которым, по оценкам, угрожает высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения(см. раздел "Фармакодинамика"), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к розувастатину или к вспомогательным веществам в составе препарата.

- Заболевание печенки в активной фазе, в том числе при стойком повышении уровня сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии, а также при повышении уровня сывороточных трансаминаз, который превышает верхний предел нормы(ВМН) больше чем в 3 разы.

- Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

- Миопатия.

- Одновременное применение циклоспорина.

- В период беременности или кормления груддю, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют соответствующие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказанная пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу.

К факторам такого риска принадлежат:

- умеренное нарушение функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв);

- гипотиреоз;

- наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;

- наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив;

- злоупотребление алкоголем;

- ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови;

- принадлежность к монголоидной расе;

- супутне применение фибратив.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин.

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение розувастатину с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может повлечь повышение концентрации розувастатину в плазме крови и увеличения риска миопатии(см. Таблицу 1).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатину и циклоспорину значения AUC(площадь под кривой) розувастатину было в среднем в 7 разы выше от значения у здоровых добровольцев. Концентрация циклоспорина в плазме крови при этом не изменялась. Розувастатин противопоказанный пациентам, которые одновременно получают циклоспорин. Сопутствующее приложение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, при одновременном приеме ингибиторов протеазы возможен значительный рост показателей влияния розувастатину. Известно, что при одновременном применении розувастатину здоровым добровольцам в дозе 10 мг и комбинированного препарата, который содержит два ингибитора протеазы(300 мг атазанавиру/100 мг ритонавиру), наблюдался рост показателя AUC(0-24) розувастатину в состоянии динамического равновесия в 3 разы, а показателя Cmax - в 7 разы. Таким образом, одновременное применение розувастатину в терапии пациентов ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, не рекомендованное. Одновременное применение розувастатину и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обмиркування коррекции дозы препарата, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатину.

Гемфіброзил и другие липидознижувальни средства. Одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу приводит к увеличению значений показателей Cmax и AUC розувастатину в 2 разы.

Выходя из данных специальных исследований, из фенофибратом не ожидается фармакокинетично значимого взаимодействия, однако возможно фармакодинамична взаимодействие. Гемфіброзил, фенофибрат, другие фибрати и ниацин(никотиновая кислота) в гиполипидемичних дозах(> или уровни 1 г/сутки) повышают риск развития миопатии при сопутствующем приложении с ингибиторами ГМГ-КоА- редуктази, возможно, потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Применение препарата в дозе 40 мг противопоказанное при одновременном приеме фибратив. Прием препарата таким пациентам рекомендовано начинать с дозы 5 мг на сутки.

Езетиміб. Одновременное применение розувастатину в дозе 10 мг и езетимибу 10 мг пациентам с гиперхолестеринемиею приводило к росту AUC розувастатину в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамичной взаимодействия между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям.

Антацидные препараты. Одновременное введение розувастатину с суспензией антацида, который содержит алюминию и магнию гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатину в плазме крови приблизительно на 50 %. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часы потом розувастатину. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатину и эритромицину приводит к снижению значения AUC(0 - t) на 20 %, а значение Cmax розувастатину - на 30 %. Такое взаимодействие, вероятно, является результатом усиления моторики кишечнику, предопределенного приемом эритромицина.

Ферменты системы цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не наносит ни ингибуючего, ни стимулювального влиянию на изоферменты системы цитохрома Р450. К тому же розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между розувастатином и флуконазолом(ингибитором ферментов CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом(ингибитором ферментов CYP2А6 и CYP3A4).

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы розувастатину. Когда необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, которые повышают его экспозицию, дозы розувастатину следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается рост экспозиции(AUC) приблизительно в 2 разы или больше. Максимальная суточная доза розувастатину должна быть откорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция не превышала концентрацию, которая отмечается тогда, когда прием суточной дозы 40 мг розувастатину происходит в случае отсутствия взаимодействия с лекарственными средствами. Например, доза 5 мг розувастатину при одновременном приложении с циклоспорином(увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг розувастатину при одновременном приложении с комбинацией ритонавир/атазанавир(увеличение в 3,1 раза), и доза 20 мг розувастатину при одновременном приложении из гемфиброзилом(увеличение в 1,9 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатину(AUC; в порядке снижения)

* Даны, представленные как изменение у "х" раз, являют собой соотношение между применением розувастатину в комбинации и отдельно. Даны, отмеченные в виде % изменения, являют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатину отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений - ↔, уменьшение - ↓.

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при разных дозах препарата, в таблице подано наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатину на сопутствующие лекарственные средства.

Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других препаратов - ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, в начале терапии или при повышении дозы розувастатину у пациентов, которые одновременно получают препараты-антагонисты витамина К(например, варфарин или другие кумариновые антикоагулянты), возможное повышение Международного нормализованного отношения(МНВ). Отмена терапии с применением розувастатину или снижения дозы могут обеспечить снижение показателя МНВ. В таких случаях рекомендуется надлежащий мониторинг показателей МНВ как в начале лечения розувастатином, так и после прекращения или при последующем изменении его дозирования.

Пероральные контрацептивы/гормонозамисна терапия(ГЗТ). Одновременный прием розувастатину и противозачаточных средств для перорального приложения приводит к росту значения AUC етинилестрадиолу и норгестрелу на 26 % и 34 % соответственно. Такое повышение концентрации в плазме крови следует учитывать при выборе соответствующей дозы противозачаточного средства для перорального приложения. Фармакокінетичні даны относительно приема розувастатину на фоне гормонозамисной терапии(ГЗТ) отсутствуют, следовательно, аналогичное влияние не исключено. Однако подобную комбинацию широко применяли женщинам, включенным к клиническим исследованиям, но она хорошо переносилась.

Другие лекарственные средства.

Дигоксин. Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

В клинических исследованиях розувастатин сопутствующий применяли с антигипертензивными, антидиабетическими средствами и гормонозамисной терапией. Эти исследования не показали никаких доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.

Лопінавір/ритонавир. В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатину и комбинированного препарата, который содержал два ингибитора протеазы(лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с приблизительно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC(0-24) и Сmax для розувастатину соответственно. Взаимодействую между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучали.

Фузидова кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном системном применении фузидовой кислоты из статинами. Механизм этого взаимодействия(фармакодинамичний, фармакокинетичний или как фармакодинамичний, так и фармакокинетичний) до сих пор неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз(включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые применяют эту комбинацию.

Если системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение розувастатином следует прекратить на время применения фузидовой кислоты(см. раздел "Особенности применения").

Деть. Исследования взаимодействия проводили лишь у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Особенности применения

Нарушение со стороны почек.

Протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа, наблюдалась при применении розувастатину в высоких дозах, особенно по 40 мг, хотя в большинстве случаев нарушения имели временный и непостоянный характер. Доказано, что протеинурия не является свидетельством развития острого или прогресса существующего заболевания почек. Частота серьезных случаев нарушений со стороны почек растет при приеме препарата в дозе 40 мг. При назначении препарата в дозе 40 мг к программе стандартного мониторинга необходимо обязательно включить проверку почечных функций.

Нарушение со стороны скелетных мышц.

Нарушение со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались на фоне приема пациентами розувастатину в любых дозах, чаще всего при приеме в дозах > 20 мг. Очень редко сообщалось о случаях рабдомиолизу при комбинированном применении езетимибу и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази. Не исключено фармакодинамична взаимодействие, следовательно, при комбинированном применении препаратов необходима особенная осторожность.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота случаев рабдомиолизу на фоне приема розувастатину растет при его приложении в дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкинази.

Определения уровня креатинкинази(КК) не следует проводить после значительных физических нагрузок или при наличии других вероятных причин повышения уровня КК, который может усложнять интерпретацию полученных результатов. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии(> 5×ВМН) повторное определение для проверки полученного результата следует провести через 5-7 дни. Если результаты повторного анализа подтверждают предыдущий результат - повышение уровня КК > 5×ВМН, лечения начинать не следует.

К началу терапии.

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, с осторожностью следует применять в терапии пациентов, склонных к миопатии/рабдомиолизу. Факторами риска развития миопатии/рабдомиолизу являются: нарушение функций почек, гипотиреоз, наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц, наличие в анамнезе случаев мышечной токсичности при применении других препаратов-ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази или фибратив, хронический алкоголизм, возраст > 70 годы, ситуации, в которых возможное повышение концентрации препарата в плазме крови, одновременное применение фибратив. При назначении препарата таким пациентам следует тщательным образом взвесить соотношение риска, предопределенного терапией, и возможной пользы; рекомендованный постоянный клинический мониторинг. В случае значительного повышения уровня КК до начала терапии(> 5×ВМН) лечения начинать не следует.

В период терапии.

Пациентам необходимо советовать немедленно сообщать врача в случаях появления непонятной боли в мышцах, мышечной слабости или судорог, особенно если такие явления сопровождаются недомоганием или лихорадкой. В таких случаях необходимая проверка уровня КК. Терапию следует упразднить при значительном повышении уровня КК(> 5×ВМН) или при высокой степени тяжести симптомов со стороны мышц, которые являются причиной дискомфорта(даже при уровне КК ≤ 5×ВМН). После устранения симптомов и возвращения содержимого креатинкинази к пределам нормы можно рассмотреть возможность возобновления терапии розувастатином или альтернативными препаратами - ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази в самой низкой дозе и при условии надлежащего мониторинга состояния пациента. Постоянный мониторинг уровня КК при отсутствии симптомов не нужен.

Очень редко сообщалось о случаях имуноопосередкованой некротической миопатии(ІОНМ) под время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ІОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня креатинкинази в сыворотке крови, которая хранится даже после прекращения применения статинив. В таком случае могут быть необходимы дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

В клинических исследованиях не было получено доказательств повышенного влияния на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, которые принимали розувастатин и сопутствующие препараты. Однако отмечено повышение частоты случаев миозитов и миопатии среди пациентов, которые получали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, препаратами никотиновой кислоты, азольними противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидними антибиотиками. Гемфіброзил повышает риск миопатии при одновременном приложении вместе с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктази. Таким образом, одновременное применение розувастатину и гемфиброзилу не рекомендовано. Польза от влияния на дальнейшее снижение уровня липидов при одновременном приеме розувастатину и фибратив или ниацину следует всесторонне взвешивать учитывая потенциальный риск подобного комбинированного приложения. Назначение препарата в дозе 40 мг при одновременном приеме фибратив противопоказанное.

Розувастатин не следует применять одновременно с препаратами для системного приложения, которые содержат фузидову кислоту, и в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Пациентам, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, следует прекратить прием статинив на этот период. Сообщалось о случаях рабдомиолизу(включая редкие летальные случаи) у пациентов, которые принимали фузидову кислоту в комбинации из статинами. Пациентам следует немедленно обратиться к врачу, если они замечают у себя симптомы слабости мышц или при появлении боли в мышцах.

Терапию статином можно возобновить через 7 дни после приема последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, если нужное пролонгировано системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатину и фузидовой кислоты следует детально рассматривать в каждом конкретном случае под тщательным надзором врача.

Розувастатин не следует применять в терапии пациентов в случае серьезных случаев острого состояния, характерного для миопатии, или состояния, которое провоцирует развитие почечной недостаточности, предопределенной рабдомиолизом(например, при сепсисе, артериальной гипотензии, проведении обширного хирургического вмешательства, травмах, нарушениях обмена веществ, эндокринных нарушениях, нарушениях электролитного баланса высокой степени тяжести или при неконтролируемой эпилепсии).

Нарушение со стороны печенки.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем та/або в анамнезе которых есть заболевание печенки.

Рекомендовано проводить анализы для определения функций печенки к началу, а также через 3 месяцы после начала терапии. Дальнейший прием розувастатину следует отменить или уменьшить дозу препарата в случаях, когда уровень сывороточных трансаминаз больше чем в 3 разы превышает верхний предел нормы. Частота сообщений о серьезных нарушениях со стороны печенки(проявлениями которых преимущественно являются повышения уровня печеночных трансаминаз) в писляреестрацийному периоде является выше на фоне приема препарата в дозе 40 мг.

При наличии у пациента вторичной гиперхолестеринемии в результате гипотиреоза или нефротичного синдрома основное заболевание следует вылечить к началу терапии розувастатином.

В писляреестрацийному периоде изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, которые принимали статини, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения розувастатином развивается серьезное поражение печенки с клинической симптоматикой та/або гипербилирубинемией или желтухой, следует немедленно прекратить прием препарата. Если других причин не выявлено, не возобновлять лечения розувастатином.

Раса.

В исследованиях фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции и концентрации розувастатину в плазме крови пациентов монголоидной расы сравнительно с европейцами. Для таких пациентов необходимая коррекция дозирования розувастатину; начальная доза препарата должна быть 5 мг. Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, в которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы.

Повышенная системная экспозиция розувастатину наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующий с разными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатину у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатину в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы препарата у пациентов, которые получают ингибиторы протеазы. Одновременное применение розувастатину вместе с ингибиторами протеазы не рекомендовано, если доза розувастатину не откорректирована(см. раздел "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Интерстициальное заболевание легких.

Есть сообщение об отдельных случаях развития интерстициального заболевания легких на фоне приема некоторых препаратов из группы статинив, особенно при проведении длительной терапии. Признаками заболевания может быть одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего положения здоровья(утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию с применением статинив следует отменить.

Сахарный диабет.

Некоторые факты свидетельствуют, что статини повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым угрожает высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинив, и потому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска(уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль согласно национальным керивництвами.

В исследованиях зарегистрирована общая частота сахарного диабета представляла 2,8 % в группе приема розувастатину и 2,3 % − в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Как и относительно других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, при применении розувастатину наблюдался рост HbA1c и уровней глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, в первую очередь у пациентов с высоким риском развития диабета.

В исследованиях было показано, что розувастатин как монотерапия не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимая осторожность в случае одновременного применения розувастатину и других лекарственных средств, способных снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазолу, спиронолактону и циметидину.

Деть.

Оценка линейного роста(рост), массы тела, ІМТ(индексу массы тела) и вторичных характеристик полового дозревания за Таннером у детей в возрасте от 10 до 17 лет, которые принимали розувастатин, ограниченная периодом длительностью 1 год. После 52 недель исследуемого лечения ни одного влияния на рост, массу тела, ІМТ или половое дозревание выявлено не было.

В исследованиях у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 недель, повышения уровня КК > 10×ВНМ и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще сравнительно с такими у взрослых(см. раздел "Побочные реакции").

Непереносимость лактозы.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушения усвоения глюкозы-галактозы, не следует назначать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение розувастатину в период беременности или кормления груддю противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные противозачаточные средства.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина является важным для развития плода, потенциальный риск ингибування ГМГ-КоА-редуктази в период беременности преобладает пользу от терапии. Даны, полученные по результатам исследований на животных, свидетельствуют об ограниченном отсроченное токсичное влияние. В случае наступления беременности в период применения препарата дальнейшую терапию следует отменить немедленно.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко человека и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази могут вызывать серьезные нежелательные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются лечения розувастатином, следует рекомендовать воздержаться от кормления груддю. Данных относительно проникновения розувастатину в грудное молоко у человека нет(см. раздел "Противопоказания").

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование относительно влияния розувастатину на способность руководить автотранспортными средствами или другими механизмами не проводили. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы

К началу терапии пациента следует перевести на стандартную диету со сниженным содержанием холестерина, которой ему следует придерживаться и при проведении терапии. Дозы подбирать индивидуально, с учетом цели терапии и ответа на нее, придерживаясь текущих согласованных рекомендаций.

Розувастатин можно принимать в любое время на протяжении дня, независимо от приема еды.

Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку глотают целой, запивая водой.

Лечение гиперхолестеринемии.

Рекомендованная начальная доза представляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки для пациентов, которые не получали препаратов группы статинив раньше, или пациентов, которые получали раньше другие ингибиторы ГМГ- КоA- редуктази. При выборе начальной дозы следует учитывать индивидуальные показатели, такие как уровень холестерина и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития нежелательных реакций. Корректировка дозы с ее повышением в случае необходимости осуществляется через 4 недели. Через повышение частоты возникновения побочных реакций повышения дозы до 40 мг рекомендуется исключительно при лечении пациентов с гиперхолестеринемиею высокой степени тяжести, при высоком риске возникновения сердечно-сосудистых нарушений(в частности у больных с семейной гиперхолестеринемиею), когда прием препарата в дозе 20 мг на сутки не обеспечивает желательного результата, при условии проведения регулярного врачебного надзора.

Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы.

В ходе исследования влияния препарата на снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг на сутки.

Пациенты пожилого возраста.

При применении препарата в терапии лиц в возрасте от 70 лет рекомендованная начальная доза должна представлять 5 мг. Дальнейшая корректировка дозы, предопределенная возрастом пациента, не нужна.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Корректировка дозы при применении препарата в терапии пациентов с нарушением функции почек низкой или умеренной степени тяжести не нужна.

При применении препарата в терапии пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени тяжести(клиренс креатинина < 60 мл/хв) рекомендованная начальная доза должна представлять 5 мг. Применение розувастатину в терапии пациентов с нарушением функции почек высокой степени тяжести противопоказанное в любых дозах.

Пациенты с нарушениями функции печенки.

У пациентов с нарушениями функции печенки, которые оценивались в 7 или меньше баллы за шкалой Чайлда-П'ю, повышения системной экспозиции розувастатину не наблюдалось. Однако в лица с нарушениями в 8 и 9 баллы за шкалой Чайлда-П'ю системная экспозиция росла. У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек. Опыт применения препарата пациентам, которые набрали больше 9 баллов за шкалой Чайлда-П'ю, отсутствующий. Розувастатин противопоказанный пациентам с активными заболеваниями печенки.

Раса.

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза в терапии таких пациентов представляет 5 мг.

Генетический полиморфизм.

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатину(см. раздел "Фармакокинетика"). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатину.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии.

Рекомендованная начальная доза в терапии пациентов, склонных к миопатии, должна представлять 5 мг.

Сопутствующее приложение.

Розувастатин является субстратом для разных транспортных белков(например, OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии(включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме препарата вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрации розувастатину в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками(например, циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавиру из атазанавиром, лопинавиром та/або типранавиром). При возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, надо взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательным образом подбирать дозу препарата.

Деть.

В педиатрической практике препарат назначает исключительно врач. Применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет(мальчики - после достижения пубертатного развития стадии ІІ или выше за Таннером, девушки - не раньше чем через 1 год потом менархе).

Обычная начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемиею представляет 5 мг на сутки. Обычный диапазон доз - 5-20 мг перорально 1 раз в сутки. Повышение дозы осуществляется с учетом индивидуальной реакции и переносимости, согласно рекомендациям к применению в педиатрической практике. Перед началом терапии розувастатином ребенку следует назначить стандартную диету с низким содержанием холестерина, диеты следует придерживаться и в период проведения терапии. Безопасность и эффективность применения препарата в дозе свыше 20 мг в терапии этой популяции не исследовало.

Деть в возрасте до 10 лет.

Опыт применения препарата в терапии детей в возрасте до 10 лет ограничен небольшим количеством пациентов(в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемиею. Следовательно, розувастатин не рекомендуется для применения в терапии детей в возрасте до 10 лет.

Передозировка

В случае передозировки пациенту следует предоставить симптоматическое лечение, за потребностью провести поддерживающую терапию. Необходимый мониторинг функций печенки и уровня креатинкинази. Проведение гемодиализа, вероятно, является нецелесообразным.

Побочные реакции

Нежелательные явления, которые отмечаются при применении розувастатину, обычно легки и временны. Нежелательные реакции классифицированы за частотой и системно-органными классами.

За частотой нежелательные реакции распределены таким образом: часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10 000), неизвестной частоты(невозможно оценить по имеющимся данным).

Со стороны крови: редко - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности, в том числе ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто - сахарный діабет1.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; очень редко - полинейропатия, потеря памяти; частота неизвестна - периферическая нейропатия, нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары.

Психические расстройства: частота неизвестна - депрессия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : частота неизвестна - кашель, одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: часто - запор, тошнота, абдоминальная боль; редко - панкреатит; частота неизвестна - диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение активности печеночных трансаминаз; очень редко - желтуха, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : нечасто - зуд, высыпание, крапивница; частота неизвестна - синдром Стівенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : часто - миалгия; редко - миопатия(включительно с миозитом), рабдомиолиз; очень редко - артралгия; частота неизвестна - имуноопосередкована некротическая миопатия, заболевание сухожилий, иногда усложнены их разрывом.

Со стороны почек и сечевидильной системы : очень редко - гематурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : очень редко - гинекомастия.

Общие расстройства: часто - астения; частота неизвестна - отеки.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, частота побочных реакций зависит от дозы препарата.

1Частота зависит от наличия факторов риска(уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышения уровня триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Влияние на почки: при приеме розувастатину наблюдалась протеинурия канальцевого происхождения, определенная по результатам анализа. Рост содержимого белка в моче от полного отсутствия или незначительного количества к ++ и больше на разных этапах терапии наблюдалось в < 1 % пациента при получении препарата в дозе 10 и 20 мг и приблизительно у 3 % пациентов при получении препарата в дозе 40 мг. Незначительное повышение содержимого от полного отсутствия или незначительного количества к + наблюдалось и при получении препарата в дозе 20 мг. В большинстве случаев проявления протеинурии снижались или исчезали самостоятельно на фоне продолжения терапии. По данным исследований и постмаркетинговых наблюдений на данное время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препарата отмечены случаи гематурии; по данным исследований частота ее имела.

Влияние на скелетную мускулатуру: поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия(в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатину, особенно при дозах > 20 мг.

У пациентов, которые получали розувастатин, наблюдалось зависимое от дозы повышение уровня креатинкинази(КК). В большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При повышении уровня КК > 5×ВМН дальнейшую терапию следует отменить.

Влияние на печенку: как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктази, повышение активности трансаминаз, зависимое от дозы, наблюдалось у небольшого количества пациентов, которые получали розувастатин. В большинстве случаев явление было слабым, асимптоматичным и временным. При применении розувастатину также отмечалось повышение уровней HbA1c.

При применении некоторых из статинив наблюдались такие побочные явления: расстройство половых функций, интерстициальное заболевание легких, особенно при проведении долговременной терапии.

Частота случаев рабдомиолизу, серьезных нарушений со стороны почек и печенки(выраженных преимущественно ростом активности печеночных трансаминаз) повышается при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе писляреестрацийного применения препарата идентифицирована такая нежелательная реакция как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в писляреестрацийному периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций(например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутывание сознания), которые ассоциируются с применением статинив. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых идет речь в сообщениях, обычно носят легкий характер и проходят потом отмены статинив, а также имеют разное время до появления симптомов(от 1 дня до лет) и к исчезновению симптомов(медиана - 3 недели).

Деть.

Повышение уровня креатинкинази > 10×ВМН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков сравнительно с взрослыми(см. раздел "Особенности применения"). Однако профиль безопасности розувастатину у детей и подростков был подобным такому у взрослых.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 7 таблетки в блистере; по 4(7 × 4) блистеры в картонной коробке.

По 10 таблетки в блистере; по 3(10 × 3) или 6(10 × 6), или 10(10 × 10) блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Лек Фармацевтическая компания д. д.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Веровшкова 57, Любляна 1526, Словения(производство in bulk, тестирование, упаковка, выпуск серии);

Трімліні, 2Д, 9220 Лендава, Словения(упаковка, выпуск серии).