Епрекс

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЕПРЕКС

(EPREX®)

Склад

діюча речовина: erythropoietin alfa;

1 попередньо заповнений шприц містить епоетину альфа 16,8 мкг (2000 ОД/0,5 мл);

допоміжні речовини: натрію хлорид; натрію дигідрофосфат, дигідрат; натрію гідрофосфат, дигідрат; гліцин; полісорбати; вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин, практично вільний від сторонніх включень.

Фармакотерапевтична група. Антианемічні препарати. Еритропоетин.

Код АТХ В03Х А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еритропоетин - це глікопротеїн, який відіграє роль чинника, стимулюючого мітоз, та є гормоном, що стимулює еритропоез, процес формування еритроцитів від попередників стовбурової клітини.

Молекулярна маса епоетину альфа - приблизно 32000-40000 дальтонів. Білкова частина становить приблизно 58 % молекулярної маси та містить 165 амінокислот. Чотири вуглеводні ланцюги приєднані до білка трьома N-глікозидними зв'язками та одним О-глікозидним зв'язком. Епоетин альфа, який виробляється за генно-інженерною технологією, ідентичний еритропоетину людини, що виділяється із сечі хворих на анемію.

Епоетин альфа має максимально можливу чистоту відповідно до існуючого сучасного технічного рівня. Зокрема, ніяких залишків лінії клітин, що використовується для виробництва, не виявляється при концентраціях активного компонента, які використовуються у людей.

Біологічна ефективність епоетину альфа продемонстрована in vivo на різних моделях (здорові та анемічні щури, миші з поліцитемією). Після введення епоетину альфа кількість еритроцитів, ретикулоцитів, рівень гемоглобіну та швидкість поглинання 59Fe зростає.

In vitro спостерігалось підвищене інкорпорування 3H-тимідину в еритроїдних клітинах селезінки, що містять ядро (культура клітин селезінки миші), після інкубації з епоетином альфа. За допомогою культур клітин людського кісткового мозку було доведено, що епоетин альфа вибірково стимулює еритропоез та не впливає на лейкопоез. Цитотоксична дія на клітини кісткового мозку не виявлена.

Фармакокінетика.

Внутрішньовенне введення. Період напіввиведення при внутрішньовенному введенні становить приблизно 4 години у здорових пацієнтів та приблизно 5 годин у пацієнтів із нирковою недостатністю. Період напіввиведення у дітей становить близько 6 годин.

Підшкірне введення. Концентрації у плазмі при підшкірному введенні значно нижчі, ніж при внутрішньовенному введенні. Рівень у плазмі підвищується повільно і досягає максимуму протягом 12-18 годин після підшкірного введення препарату. Максимальна концентрація у плазмі крові при підшкірному введенні нижча за таку при внутрішньовенному введенні (приблизно на 1/20 величини).

Дослідження вказують на відсутність ефекту кумуляції: концентрація препарату у плазмі крові залишається на однаковому рівні через 24 годин після першої ін'єкції і через 24 годин після останньої.

Період напіввиведення при підшкірному введенні становить блиько 24 годин.

Біодоступність препарату при підшкірному введенні значно нижча, ніж при внутрішньовенному, і становить приблизно 20 %.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування симптоматичної анемії, пов'язаної з хронічною нирковою недостатністю:

- лікування анемії, пов'язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дітей та дорослих на гемодіалізі та дорослих пацієнтів на перитонеальному діалізі;

- лікування тяжкої анемії ниркового походження, що супроводжується клінічними симптомами, у дорослих пацієнтів із нирковою недостатністю, які ще не проходили гемодіаліз.

Лікування анемії та зниження об'єму необхідних гемотрансфузій у дорослих пацієнтів, які отримують хіміотерапію з причини немієломної пухлини, злоякісної лімфоми або множинної мієломи, та у яких підвищений ризик трансфузії, оцінений за загальним станом пацієнта (у т.ч. серцево-судинний стан, існуюча анемія до початку хіміотерапії).

Епрекс можна застосовувати у межах предепозитної програми перед значними хірургічними втручаннями пацієнтам із помірними проявами анемії (рівень гемоглобіну 10-13 г/дЛ (6,2-8,1 ммоль/л), відсутність залізодефіциту) для полегшення збирання аутологічної крові та зменшення ризику, пов'язаного з використанням алогенних гемотрансфузій, якщо очікувана потреба у крові для переливання перевищує кількість, яку можна одержати методом аутологічного збирання без застосування епоетину альфа.

Епрекс застосовують дорослим пацієнтам із легким та середнім ступенем анемії (гемоглобін у межах 10-13 г/дЛ, при відсутності залізодефіциту) перед проведенням обширних ортопедичних операцій з очікуваним середнім ступенем втрати крові (900-1800 мл крові) для зменшення потреби в алогенних гемотрансфузіях та полегшення відновлення системи еритропоезу.

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

Розвиток істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) внаслідок лікування еритропоетином (див. «Особливості застосування»).

Неконтрольована гіпертензія.

Протипоказання, пов'язані з програмою відбору аутологічної крові у пацієнтів, які лікуються епоетином альфа.

Тяжкі коронарні, периферійно-артеріальні, каротидні або церебрально-судинні захворювання, а також нещодавно перенесений інфаркт міокарда або інсульт у пацієнтів, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, але не брали участі у програмі відбору аутологічної крові. Неможливість застосування адекватної антитромботичної профілактики хірургічним пацієнтам.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Немає жодних даних, які б вказували на те, що лікування епоетином альфа чинить вплив на метаболізм інших препаратів. Однак, оскільки препарати циклоспоринів зв'язуються з еритроцитами, існує можливість медикаментозної взаємодії. При одночасному застосуванні Епрексу та циклоспоринів слід контролювати рівень останніх у крові та у разі необхідності коригувати дозу.

Не існує підтверджень взаємодії між епоетином альфа та G-CSF або GV-CSF з відношенням до гематологічної диференціації або проліферації клітин пухлини у зразку біопсії in vitro.

Особливості застосування

Артеріальний тиск слід постійно контролювати до початку та під час лікування Епрексом. Препарат з обережністю застосовують пацієнтам з гіпертензією, яку не лікували, погано лікували або яку важко контролювати. При лікуванні може виникнути необхідність розпочати або посилити антигіпертензивну терапію. Якщо тиск не вдається контролювати, застосування епоетину альфа слід припинити.

Епоетин альфа слід з обережністю застосовувати при наявності епілепсії та хронічної печінкової недостатності.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю та пацієнти, хворі на рак, які застосовують епоетин альфа, повинні вимірювати рівень гемоглобіну регулярно до досягнення стабільного рівня та періодично після цього.

У всіх пацієнтів рівень гемоглобіну слід ретельно контролювати через потенційний підвищений ризик тромбоемболічних випадків та летального наслідку, якщо пацієнти застосовують препарат при рівні гемоглобіну, вищому від цільового у показаннях для застосування.

При лікуванні можливе помірне дозозалежне збільшення кількості тромбоцитів у межах норми. Цей показник зменшується протягом подальшого курсу лікування. Тромбоцитоз розвивається у поодиноких випадках. Кількість тромбоцитів слід регулярно контролювати протягом перших 8 тижнів лікування.

Усі інші причини анемії (дефіцит заліза, гемоліз, втрата крові, недостатність вітаміну В12 та фолієвої кислоти) необхідно визначити та вилікувати до початку терапії епоетином альфа. У більшості випадків значення феритину у сироватці крові знижувалось одночасно з підвищенням показника гематокриту. Щоб гарантувати оптимальну відповідь на епоетин альфа, необхідно забезпечити адекватне надходження заліза:

• прийом заліза, наприклад, 200-300 мг/день перорально (100-200 мг/день для пацієнтів дитячого віку), рекомендується для пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю, у яких рівень феритину у сироватці крові нижче 100 нг/мл;
• пероральний прийом заліза 200-300 мг/день рекомендується для усіх онкологічних пацієнтів, у яких насиченість трансферином нижче 20 %.

Усі вищевикладені додаткові фактори анемії слід брати до уваги при вирішенні питання про збільшення дози епоетину альфа онкологічним пацієнтам.

Дуже рідко у пацієнтів, які лікувалися епоетином альфа, спостерігався розвиток або погіршення вже існуючої порфірії. Пацієнтам з порфирією епоетин альфа слід застосовувати з обережністю.

Інформацію про препарати, які застосовувалися при лікуванні, необхідно задокументувати відповідним чином. Пацієнт має переходити з одного лікарського засобу на інший лише за згодою лікаря.

Істинна еритроцитарна аплазія (PRCA).

Існують поодинокі повідомлення про розвиток антитілоопосередкованої істинної еритроцитарної аплазії (PRCA) після багатомісячного або багаторічного періоду підшкірного застосування епоетину альфа, переважно у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю.

Також відзначаються поодинокі випадки захворювання на істинну еритроцитарну аплазію пацієнтів з гепатитом С, які застосовували інтерферон та рибавірин одночасно з еритропоезостимулюючими агентами. Застосування ериторопоезостимулюючих агентів не підтверджено для лікування анемії, асоційованої з гепатитом С.

Пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, у яких спостерігається раптова втрата ефективності терапії, що проявляється зниженням рівня гемоглобіну (1-2 г/дЛ на місяць) зі збільшенням необхідності у трансфузіях, необхідно направити на дослідження кількості ретикулоцитів крові та виявлення типових причин зниження клінічної відповіді (недостатність заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В12, отруєння алюмінієм, супутні інфекції, процеси запалення та травми, приховані кровотечі, гемоліз).

При парадоксальному зниженні гемоглобіну та розвитку тяжкої анемії, асоційованої з низькою кількістю ретикулоцитів, слід перервати лікування Епрексом та визначити наявність антитіл до еритропоетину, а також провести дослідження кісткового мозку для постановки діагнозу істинної еритроцитарної аплазії (PRCA).

Пацієнтам не призначають лікування іншими еритропоезостимулюючими агентами, оскільки існує можливість перехресної реакції.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів та дітей з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю темп збільшення рівня гемоглобіну має становити близько 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) на місяць та не повинен перевищувати 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) на місяць для мінімізації ризику розвитку артеріальної гіпертензії.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю досягнутий рівень гемоглобіну не має перевищувати верхньої межі бажаної концентрації гемоглобіну крові (див. «Спосіб застосування та дози»). Під клінічних досліджень спостерігався підвищений ризик смертності та серйозних кардіоваскулярних небажаних реакцій, коли лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, застосовувались при концентрації гемоглобіну понад 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л).

Контрольовані клінічні дослідження не показали значних переваг, властивих застосуванню епоетинів, коли концентрація гемоглобіну вища за рівень, необхідний для забезпечення контролю симптомів анемії та попередження переливання крові.

Стан пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю, які застосовують Епрекс підшкірно і попередньо відповідали на лікування слід регулярно контролювати щодо зниження ефективності лікування у пацієнтів, що характеризується тривалим зниженням рівня гемоглобіну, не дивлячись на підвищення дози Епрексу.

У деяких пацієнтів, яким Епрекс застосовують з подовженими інтервалами між введенням препарату (рідше, ніж 1 раз на тиждень), рівень гемоглобіну може знижуватися, таким пацієнтам може бути необхідне збільшення дози. Слід регулярно контролювати рівень гемоглобіну.

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, спостерігалися тромбози шунта, особливо у тих, хто мав схильність до гіпотензії або ускладнення артеріовенозних фістул (наприклад стеноз, аневризми тощо). Для таких пацієнтів рекомендована перевірка шунта та профілактика тромбозу шляхом застосування, наприклад, ацетилсаліцилової кислоти.

Існують окремі повідомлення про випадки розвитку гіперкаліємії, хоча причинність не була встановлена. У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю слід контролювати рівень сироваткових електролітів.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю необхідно контролювати рівень електролітів у сироватці крові. У разі реєстрації збільшення рівня калію у крові слід розглянути можливість тимчасової відміни препарату до повної корекції стану гіперкаліємії.

Внаслідок підвищення рівня гематокриту пацієнти, які перебувають на гемодіалізі та одержують Епрекс, часто потребують збільшення дози препаратів гепарину під час діалізу. У разі неоптимальної гепаринізації можливий розвиток оклюзії діалізної системи.

На підставі одержаної на сьогодні інформації можна зробити висновок, що застосування Епрексу у переддіалізних пацієнтів не прискорює ступінь прогресування ниркової недостатності.

Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Епоетин альфа є чинником росту, який, у першу чергу, стимулює продукцію червоних кров'яних клітин. Рецептори, чутливі до еритропоетину, були знайдені також і на поверхні деяких пухлинних клітин. Не можна виключати можливість того, що епоетин альфа може діяти як чинник росту на деякі типи пухлин.

У ході деяких контрольованих досліджень еритропоетини не показали покращення загального виживання і або зниження ризику прогресування пухлини у пацієнтів з анемією асоційованою з раком.

Під час контрольованих клінічних досліджень застосування Епрексу та інших лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, показали:

• зниження локорегіонального контролю у пацієнтів з прогресуючим раком голови і шиї, які отримують радіаційну терапію при цільовому рівні гемоглобіну понад 14 г/дЛ (8,7 ммоль/л);
• скорочення загального виживання та збільшення кількості летальних випадків, пов'язаних з прогресуванням хвороби протягом 4 місяців у пацієнток з раком молочної залози з метастазами, які отримують хіміотерапію при цільовому рівні гемоглобіну 12-14 г/дЛ (7,5-8,7 ммоль/л);
• підвищений ризик летального випадку при цільовому рівні гемоглобіну 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) у пацієнтів з активною злоякісною хворобою, які не отримують ні хіміотерапії, ні радіаційної терапії. Лікарські засоби, що стимулюють еритропоез, протипоказані цій групі пацієнтів.

З огляду на вищесказане, у деяких клінічних ситуаціях варто надати перевагу переливанню крові для лікування анемії у пацієнтів, хворих на рак. Рішення про застосування рекомбінантних еритропоетинів повинно ґрунтуватися на оцінці користі-ризику за участю окремого пацієнта, який має також взяти до уваги специфічний клінічний контекст. Фактори, які необхідно врахувати при такій оцінці, повинні включати тип пухлини і її стадію; ступінь анемії; очікувану тривалість життя; умови, в якіх лікують пацієнта, та бажання самого пацієнта.

В онкологічних пацієнтів, які отримують хіміотерапію, як правило, проявляється 2-3 тижнева затримка ефекту між призначенням еритропоетину та появою еритропоетин-індукованих кров'яних тілець. Цю особливість слід враховувати при оцінці відповідності терапії (особливо щодо пацієнтів із необхідністю у трансфузіях).

У зв'язку з можливістю розвитку тромботичних ускладнень, що інколи спостерігаються при застосуванні препаратів еритропоетину в онкологічних пацієнтів, особливо обтяжених такими факторами ризику, як надмірна маса тіла, тромбози в анамнезі (глибокі венозні тромбози та емболія легень) (див. «Побічні реакції»), рішення про початок терапії приймають з урахуванням очікуваних позитивних ефектів і потенційних ризиків. Дослідження (BEST-дослідження) серед жінок з метастазуючим раком молочної залози планувались для визначення, чи може лікування епоетином альфа, продовжене після корекції анемії, покращити результат лікування. У цьому дослідженні частота випадків летальних тромбоемболічних явищ була вищою у пацієнтів, які отримували епоетин альфа, ніж у тих, які отримували плацебо.

Дорослі хірургічні пацієнти, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові.

Усі спеціальні попередження та застережні заходи, пов'язані з програмою відбору аутологічної крові, у тому числі процедура компенсації об'єму циркулюючої крові, повинні поширюватися на всіх пацієнтів, які одержують епоетин альфа.

Дорослі хірургічні пацієнти, які не входять у програму відбору аутологічної крові.

У пацієнтів, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, причини анемії необхідно виявити та, у разі можливості, усунути ще до початку терапії епоетином альфа.

Ризик розвитку тромбозів у даної групи пацієнтів слід враховувати і зважувати при вирішенні питання про призначення епоетину альфа.

Пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, повинні отримувати адекватну антитромботичну профілактику, оскільки тромоботичні та судинні ускладнення у таких пацієнтів проявляються найчастіше, особливо на фоні супутніх серцево-судинних захворювань. Особливу обережність слід проявляти при терапії пацієнтів, схильних до розвитку глибоких венозних тромбозів. Більш того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дЛ можливість розвитку постоперативних тромботичних або судинних ускладнень, асоційованих із терапією епоетином альфа, значно вища. Таким чином, застосування препарату у хірургічних пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну > 13 г/дЛ не рекомендується.

Цей лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль/л натрію (23 мг) на одну дозу, тобто «вільний від натрію».

Застосування у період вагітності або годування груддю.

На даний момент немає результатів контрольованих досліджень застосування препарату Епрекс вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Тому:

- пацієнткам із хронічною нирковою недостатністю препарат Епрекс слід застосовувати під час вагітності тільки у разі, коли потенційна користь від терапії перевищує можливий ризик для плода.

- застосування епоетину альфа вагітним жінкам та пацієнткам у період годування груддю, які беруть участь у програмі аутологічного переддонорства, не рекомендується.

Невідомо, чи виділяється екзогенний епоетин альфа в грудне молоко. Слід із обережністю застосовувати епоетин альфа жінкам, які годують груддю. Рішення про продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення застосування епоетину альфа слід приймати, беручи до уваги користь для дитини від грудного вигодовування та користь від лікування епоетином альфа для жінки.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив відсутній.

Спосіб застосування та дози

Епоетин альфа можна застосовувати шляхом підшкірних та внутрішньовенних ін'єкцій.

Як і при застосуванні будь-яких парентеральних лікарських засобів, препарат епоетин альфа перед застосуванням перевіряють на відсутність видимих сторонніх часточок та зміни кольору розчину.

Внутрішньовенне введення.

Епоетин альфа застосовують шляхом ін'єкції тривалістю від 1 до 5 хвилин, залежно від дози препарату. Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, болюсну ін'єкцію можна ввести прямо під час процедури через придатний для цього венозний порт у лінії діалізу. Також препарат можна ввести після закінчення процедури гемодіалізу через фістулу катетера з подальшим введенням 10 мл ізотонічного натрію хлориду для промивання системи та належного розподілу препарату у кровообігу.

Повільне введення застосовують переважно для пацієнтів із проявами симптомів застуди.

Епоетин альфа не можна застосовувати у вигляді внутрішньовенних інфузій або змішувати з іншими препаратами.

Підшкірне введення.

Максимальний об'єм підшкірного введення препарату в одну ділянку становить 1 мл. За необхідності застосування більших об'ємів підшкірне введення проводять у кілька ділянок.

Підшкірно препарат слід вводити у кінцівки або у передню стінку живота.

Якщо, на думку лікаря, пацієнт або доглядач може безпечно та ефективно вводити Епрекс підшкірно, слід проінструктувати їх щодо належного дозування та застосування.

Лікування симптоматичної анемії у дорослих пацієнтів та дітей з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю при можливості застосування внутрішньовенного шляху введення (пацієнти на гемодіалізі) даний шлях вважається кращим. У разі складнощів із застосуванням препарату внутрішньовенним шляхом (пацієнти, яким гемодіаліз поки що не показаний або пацієнти на перитонеальному діалізі), епоетин альфа можна застосовувати підшкірно.

Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Епрекс необхідно застосовувати з метою підвищення рівня гемоглобіну не більше ніж до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Слід уникати підвищення рівня гемоглобіну більше ніж на 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за 4-тижневий період. У такому разі слід знизити дозу, як зазначено нижче.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть спостерігатися вищими або нижчими за бажаний рівень.

Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). У дітей рекомендований оптимальний рівень гемоглобіну - між 9,5 та 11 г/дЛ (5,9-6,8 ммоль/л).

Слід уникати постійного рівня гемоглобіну з показником понад 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Якщо концентрація гемоглобіну підвищилась хоча б на 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) на місяць або постійний рівень гемоглобіну перевищує 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), дозу епоетину знижують на 25 %. Якщо рівень гемоглобіну перевищує 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), лікування припиняють до зниження рівня гемоглобіну до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) і потім відновлюють лікування епоетином-альфа дозою на 25 % нижчою від попередньої.

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Рівень феритину (або концентрацію заліза у сироватці крові) слід визначати у всіх пацієнтів до початку та протягом лікування Епрексом. За необхідності слід додатково застосовувати препарати заліза. Інші види анемії (такі як вітамін В12-дефіцитна або фолієводефіцитна) необхідно виключити перед початком терапії Епрексом. Відсутність клінічної відповіді на лікування Епрексом вимагає пошуку чинних факторів, таких як: залізо-, фолієво-, або вітамін В12-дефіцит, інтоксикація алюмінієм, інтеркурентні інфекції, запальні процеси або травматичні випадки, гемоліз, фіброз кісткового мозку будь-якої етіології.

Дорослі пацієнти, які перебувають на гемодіалізі.

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, препарат вводять внутрішньовенно.

Лікування розподіляють на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг 3 рази на тиждень.

За необхідності збільшують дозу поетапно (не частіше 1 разу протягом 4 тижнів) на 25 ОД/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну (10-12 г/дЛ 6,2-7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) - від 10 до 12 г/дЛ (6,2-7,5 ммоль/л).

Рекомендована загальнотижнева доза становить від 75 до 300 ОД/кг.

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну досить низький (< 6 г/дЛ, або < 3,75 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації, ніж пацієнти з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 8 г/дЛ, або > 5 ммоль/л).

Діти, які перебувають на гемодіалізі.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг 3 рази на тиждень внутрішньовенно.

За необхідності збільшення дози можна здійснити поетапне збільшення (не частіше одного разу протягом 4 тижнів) на 25 ОД/кг 3 рази на тиждень до досягнення оптимальної концентрації гемоглобіну 9,5-11 г/дЛ (5,9-6,8 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Регулювання дози для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) від 9,5-11 г/дЛ (5,9-6,8 ммоль/л).

Дітям із масою тіла до 30 кг необхідна більша підтримуюча доза, ніж дорослим та дітям з масою тіла понад 30 кг. Під час клінічних досліджень після 6-місячного лікування були встановлені такі підтримуючі дози епоетину альфа:

Наявні дані вказують на те, що пацієнти, у яких початковий рівень гемоглобіну дуже низький (< 6,8 г/дЛ, або < 4,25 ммоль/л), можуть потребувати більших доз для підтримання концентрації порівняно з пацієнтами з менш обтяжливою анемією (гемоглобін > 6,8 г/дЛ або > 4,25 ммоль/л).

Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю у додіалізному періоді.

Пацієнтам із нирковою недостатністю, які знаходяться у додіалізному періоді, при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення препарат можна застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/ кг 3 рази на тиждень.

При необхідності корекцію дози можна проводити, додаючи по 25 ОД/кг 3 рази на тиждень, з інтервалом між нарощуваннями не менше 4 тижнів до досягнення рівня гемоглобіну в межах 10-12 г/дЛ (6,2-7,5 ммоль/л).

Підтримуюча фаза.

Протягом підтримуючої фази Епрекс можна застосовувати або 3 рази на тиждень, або, у разі підшкірного введення, 1 раз на тиждень або 1 раз на 2 тижні. Слід коригувати дози та інтервали між введеннями з метою підтримання бажаного рівня гемоглобіну: (Нb) від 10 до 12 г/дл (6,2-7,5 ммоль/л). Подовження проміжків часу між введеннями може вимагати збільшення дози. Максимальна доза не повинна перевищувати 150 ОД/кг 3 рази на тиждень, 240 ОД/кг (максимум до 20000 ОД) один раз на тиждень або 480 ОД/кг (максимум до 40000 ОД) один раз на 2 тижні.

Дорослі пацієнти, які перебувають на перитонеальному діалізі.

Пацієнтам, які знаходяться на перитонеальному діалізі при відсутності доступу до внутрішньовенного шляху введення, препарат можна застосувати підшкірно.

Лікування розподіляється на два етапи.

Фаза корекції.

По 50 ОД/кг 2 рази на тиждень.

Підтримуюча фаза.

Як правило, доза для підтримання бажаного рівня гемоглобіну (Hb) від 10 до 12 г/дЛ (6,2-7,5 ммоль/л) становить від 25 до 50 ОД/кг 2 рази на тиждень шляхом введення двох рівнозначних ін'єкцій.

Лікування пацієнтів з анемією, викликаною хіміотерапією.

Пацієнтам з анемією (наприклад, концентрація гемоглобіну ≤ 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л)) Епрекс слід застосовувати підшкірно. Симптоми анемії та ускладнення можуть змінюватися залежно від віку, статі та станів, викликаних хворобою; оцінка лікарем індивідуального клінічного курсу пацієнта та його стану є необхідною.

Внаслідок індивідуальної мінливості періодичні значення рівня гемоглобіну у кожного пацієнта можуть бути вищими або нижчими від бажаного рівня. Рівень гемоглобіну слід контролювати шляхом підбору дози, беручи до уваги, що його рівень має перебувати в межах від 10 г/дЛ (6,2 ммоль/л) до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л). Постійного рівня гемоглобіну вище 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) слід уникати. Вказівки щодо корекції дози при рівнях гемоглобіну, що перевищують 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), описані нижче.

Терапію епоетином альфа слід продовжувати протягом одного місяця після припинення хіміотерапії.

Початкова доза для лікування анемії у даної групи пацієнтів становить 150 ОД/кг 3 рази на тиждень. Епоетин альфа, як альтернативу, можна призначати у початковій дозі 450 ОД/кг підшкірно 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів застосування початкової дози рівень гемоглобіну збільшився як мінімум на 1 г/дЛ (0,6 ммоль/л) (або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл), доза має залишатися 150 ОД/кг 3 рази на тиждень або 450 ОД/кг підшкірно 1 раз на тиждень. Якщо після 4 тижнів застосування початкової дози рівень гемоглобіну збільшився на 1 г/дЛ (0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ˂ 40 000 клітин/мл, дозу необхідно збільшити до 300 МО/кг три рази на тиждень або 40 000 МО 1 раз на тиждень.

Якщо після 4 тижнів лікування додатковою дозою 300 ОД/кг 3 рази на тиждень рівень гемоглобіну збільшився на ≥ 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився до ≥ 40 000 клітин/мл, дозу не змінюють. Однак якщо рівень гемоглобіну збільшився на < 1 г/дЛ (≥ 0,62 ммоль/л) або рівень ретикулоцитів збільшився на < 40 000 клітин/мл, клінічна відповідь вважається негативною та лікування слід припинити. Схема рекомендованого режиму дозування:

Стан пацієнтів слід ретельно контролювати для гарантування того, що найнижча затверджена доза лікарських засобів, що стимулюють еритропоез, забезпечує адекватний контроль ознак анемії.

Підбір дози для підтримання цільового рівня гемоглобіну 10 - 12 г/дЛ.

Якщо темп зростання рівня гемоглобіну становить понад 2 г/дЛ (1,25 ммоль/л) за 1 місяць та загальний рівень гемоглобіну наближається до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л), слід зменшити дозу Епрексу на 25-50 % залежно від темпу зростання рівня гемоглобіну. Якщо рівень гемоглобіну перевищить 13 г/дЛ (8,1 ммоль/л), терапію слід тимчасово припинити до зниження рівня до 12 г/дЛ (7,5 ммоль/л) та відновити терапію дозою, на 25 % нижчою за попередню.

Дорослі пацієнти, які беруть участь у програмі відбору аутологічної крові перед хірургічними операціями.

Слід застосовувати внутрішньовенний спосіб введення. Епоетин альфа призначають після закінчення кожної процедури відбору крові.

Пацієнтам із середнім ступенем анемії (рівень гематокриту 33-39 %), які потребують ≥ 4 одиниць крові, необхідно проводити лікування епоетином альфа у дозі 600 ОД/кг 2 рази на тиждень протягом 3 тижнів до хірургічного втручання. Використовуючи цей режим, можна відбирати ≥ 4 одиниць крові у 81 % пацієнтів, які лікувалися епоетином альфа, порівняно з 37 % пацієнтами, які лікувалися плацебо. Терапія епоетином альфа знижує ризик розподілу гомологічної крові на 50 % порівняно з таким у пацієнтів, які не застосовують епоетин альфа.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Для забезпечення достатнього рівня заліза в організмі призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми збирання аутологічної крові.

Дорослі пацієнти, які підлягають елективній ортопедичній хірургії.

Слід застосовувати підшкірний спосіб введення.

Рекомендований режим дозування препарату становить 600 ОД/кг на тиждень протягом 3 тижнів, які передують операції (21-й, 14-й та 7-й день перед операцією), та у день операції.

У разі, коли за медичними показаннями необхідно скоротити передопераційний період менше ніж до 3-х тижнів, Епрекс слід призначати щоденно у дозі 300 ОД/кг протягом 10 послідовних днів до операції, у день операції та протягом 4 днів після операції. Якщо при проведенні гематологічних аналізів передопераційного періоду рівень гемоглобіну досягає 15 г/дЛ або вище, застосування епоетину альфа необхідно повністю припинити.

Усі пацієнти, які лікуються епоетином альфа, повинні отримувати адекватне забезпечення залізом (200 мг на добу перорально) протягом усього курсу терапії. Призначення препаратів заліза слід розпочинати якомога раніше, навіть за кілька тижнів до початку програми відбору аутологічної крові.

Діти.

Епоетин альфа показаний для лікування анемії, пов'язаної з хронічною нирковою недостатністю, у дітей віком від 1 місяця до 18 років, які перебувають на діалізі. Безпека та ефективність застосування препарату дітям віком до 1 місяця не встановлена.

Передозування

Препарат чинить широку терапевтичну дію. При передозуванні епоетину альфа виникають ефекти, що відображають найвищий ступінь прояву фармакологічної дії гормону. При виключно високих рівнях гемоглобіну можливе проведення флеботомії. У разі необхідності застосовують симптоматичну терапію.

Побічні реакції

Найчастішою небажаною побічною реакцією під час лікування епоетином альфа в онкологічних пацієнтів та пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю було дозозалежне підвищення тиску або погіршення існуючої гіпертензії. Контроль артеріального тиску необхідно проводити майже з початку лікування. Іншими частими побічними реакціями, що спостерігались у ході клінічних досліджень, були тромбоз глибоких вен, легенева емболія, судоми, діарея, нудота, головний біль, грипоподібний стан, пірексія, висипи та блювання.

Переважно на початку лікування можуть виникати симптоми застуди, такі як головний біль, суглобні та м'язові болі, пропасниця. Частота може змінюватись залежно від показань.

Під час досліджень із тривалими інтервалами між застосуванням препарату у дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю, які ще не перебували на гемодіалізі, спостерігалося погіршення прохідності дихальних шляхів, у т.ч. закладення носа та назофарингіт.

Серйозні побічні реакції включали венозний та артеріальний тромбоз, емболію (у т.ч. з летальним наслідком): глибокий венозний тромбоз, легенева емболія, артеріальний тромбоз (включаючи інфаркт міокарда та ішемію міокарда), тромбоз сітківки та шунтовий тромбоз (включаючи оклюзію діалізної системи). Також у ході клінічних досліджень епоетину альфа спостерігались цереброваскулярні ускладнення (включаючи інсульт та мозкові крововиливи) та транзиторні ішемічні атаки.

Спостерігались аневризми та реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив'янку, анафілактичниі реакції та ангіоневротичний набряк.

До того ж, під час лікування епоетином альфа пацієнтів з попередньо нормальним або пониженим тиском спостерігались гіпертензивний криз із енцефалопатією та судомами, що вимагають негайного звернення до лікаря та інтенсивної медичної допомоги. Особливу увагу слід приділяти раптовому гострому мігренеподібному головному болю як можливому попереджувальному сигналу.

Дуже рідко (у < 1/10000 випадків на рік) спостерігалась антитілоопосередкована істинна еритроцитарна аплазія після після багатомісячного або багаторічного лікування Епрексом.

Загальний профіль безпеки лікування Епрексом оцінювали у 142 пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та у 765 пацієнтів, хворих на рак, які брали участь у плацебо контрольованих подвійних сліпих клінічних дослідженнях. Побічні реакції на препарат, про які повідомили ≥ 0,2 % пацієнтів цих досліджень, яких лікували епоетином альфа, а також узяті з додаткових клінічних випробувань та пост маркетингового періоду зазначені нижче за класами систем органів та частотою виникнення.

Частота виникнення побічних реакцій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10000). Частота визначена як невідома, якщо побічна реакція не спостерігалась у плацебо-контрольованому дослідженні, подвійному сліпому клінічному дослідженні або частоту не можна встановити з інших доступних даних.

У кожній групі побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня тяжкості.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасто - тромбоцитемія (пацієнти, хворі на рак).

Невідомо - антитілозалежна1 істинна еритроцитарна аплазія, тромбоцитемія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

З боку імунної системи.

Невідомо - анафілактичні реакції, реакції гіперчутливості.

З боку нервової системи.

Дуже часто - головний біль (пацієнти, хворі на рак).

Часто - судоми (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), головний біль (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), інсульт.

Нечасто - крововиливи у мозок2, судоми (пацієнти, хворі на рак).

Невідомо - цереброваскулярний інсульт2, гіпертензивна енцефалопатія, транзиторна ішемічна атака.

З боку органів зору.

Невідомо - ретинальний тромбоз.

З боку серця.

Невідомо - інфаркт міокарда.

З боку судинної системи.

Часто - глибокий тромбоз вен2 (пацієнти, хворі на рак), артеріальна гіпертензія.

Невідомо - глибокий тромбоз вен2 (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), артеріальний тромбоз, гіпертензивний криз.

З боку дихальної системи.

Часто - емболія легень2 (пацієнти, хворі на рак).

Невідомо - емболія легень2 (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

З боку шлунково-кишкового тракту:

Дуже часто - нудота.

Часто - діарея (пацієнти, хворі на рак), блювання.

Нечасто - діарея (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

З боку шкіри та її придатків.

Часто - висип.

Невідомо - ангіоневротичний набряк, кропив'янка.

З боку м'язової, сполучної тканини та кісток.

Дуже часто - артралгія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

Часто - артралгія (пацієнти, хворі на рак).

Нечасто - міалгія (пацієнти, хворі на рак).

Невідомо - міалгія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

Вроджені та спадкові/генетичні розлади.

Невідомо - порфирія.

Загальні розлади та розлади в місці введення.

Дуже часто - пірексія (пацієнти, хворі на рак), грипоподібний стан (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

Часто - грипоподібний стан (пацієнти, хворі на рак).

Невідомо - відсутність відповіді на лікування, периферичні набряки, пірексія (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю), реакції в місці ін'єкції.

Дослідження.

Невідомо - наявність антитіл до еритропоетину1.

Пошкодження, отруєння та процедурні ускладнення:

Часто - тромбоз шунта, включаючи обладнання для діалізу (пацієнти з хронічною нирковою недостатністю).

1Частоту не можна встановити з клінічних досліджень.

2Включаючи випадки з летальним наслідком.

Пацієнти з хронічною нирковою недостатністю.

У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю рівень гемоглобіну понад 12 г/дЛ може бути пов'язаний з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, включаючи летальний наслідок.

У деяких хворих, які перебували на гемодіалізі, особливо у пацієнтів зі схильністю до гіпотензії або при наявності ускладнень з боку артеріовенозної фістули (стенози, аневризми тощо), описані випадки тромбозу шунта.

Пацієнти з онкологічними захворюваннями.

Розвиток тромботичних ускладнень спостерігався у пацієнтів, які застосовували терапію препаратами, які стимулюють еритопоез, включаючи епоетин альфа (див. «Особливості застосування»).

Дорослі хірургічні пацієнти.

У пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну від 10 до 13 г/дЛ, які підлягають елективній ортопедичній хірургії, частота тромботичних/судинних ускладнень (більшість з яких становив глибокий венозний тромбоз) була подібною у різних групах дозування епоетину альфа та групах плацебо, не дивлячись на те, що клінічний досвід обмежений.

Крім того, у пацієнтів зі сталим рівнем гемоглобіну >13 г/дЛ ймовірність того, що лікування епоетином альфа може асоціюватися з підвищеним ризиком післяопераційних тромботичних/судинних ускладнень, не можна виключати.

Термін придатності. 18 місяців.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі від 2 до 8 °C. Необхідно дотримуватися вищевказаного температурного режиму протягом усього терміну зберігання препарату. Не струшувати та не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Перед використанням шприци виймають з холодильника та зберігають при температурі не вище 25 °C не більше 3х днів.

Несумісність. Оскільки відсутні дослідження несумісності, Епрекс не можна одночасно застосовувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка. По 0,5 мл (2000 ОД/0,5 мл) розчину для ін'єкцій у попередньо заповнених шприцах із прозорого боросилікатного скла, оснащених голками із нержавіючої сталі та захисним пристроєм Protecs™ для запобігання травмування голкою після використання; по 6 шприців у полівінілхлоридній касеті у картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Сілаг АГ/ Cilag AG.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцарія/

Hochstrasse 201, 8200 Schaffhausen, Switzerland.