Лазивудин

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ЛАЗИВУДИН

(LAZIVUDINE)

Склад

діючі речовини: ламівудин, зидовудин;

1 таблетка містить ламівудину 150 мг та зидовудину 300 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), полісорбат 80, поліетиленгліколь 400 (макрогол 400).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної, овальної форми, вкриті оболонкою, білого або майже білого кольору, з верхньою і нижньою опуклими поверхнями. На розламі під лупою видно ядро, оточене одним суцільним шаром.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код АТХ J05A R01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Ламівудин та зидовудин - сильні селективні інгібітори ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Ламівудин є високосинергічним відносно зидовудину в гальмуванні реплікації ВІЛ у культурі клітин. Обидва препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфатів (ТФ). Ламівудин-ТФ і зидовудин-ТФ - конкурентні інгібітори зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним механізмом антивірусної активності є включення у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість із ДНК-полімеразою клітини-хазяїна.

In vitro ламівудин демонструє низьку цитотоксичність до периферичних лімфоцитів, до лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та до ряду інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс.

Зидовудин та ставудин зберігають свою антиретровірусну активність щодо ламівудиностійких ВІЛ-1.

Доведено, що комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD-4 клітин. Останні клінічні дані свідчать, що ламівудин у комбінації з зидовудином або в комбінації з іншими режимами лікування, що містять зидовудин, значно знижують ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

У деяких пацієнтів терапія ламівудином та зидовудином може призводити до виникнення ВІЛ-ізолятів зі зниженою чутливістю in vitro до аналогів нуклеозидів, дії яких вони були піддані. Існують клінічні дані про те, що ламівудин у комбінації з зидовудином гальмує розвиток стійкості до зидовудину в пацієнтів, які не лікувались раніше антиретровірусними препаратами.

Ламівудин та зидовудин широко застосовують як компоненти антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидів).

Полімедикаментозна антиретровірусна терапія, що містить ламівудин, є ефективною як для пацієнтів, які раніше не лікувались антиретровірусними препаратами, так і для пацієнтів з М184V мутацією вірусу.

Профілактика можливого ураження. Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров'ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом 1-2 годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування в схему необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Ламівудин та зидовудин добре абсорбуються зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при застосуванні внутрішньо становить 80-85 %, зидовудину - 60-70 %.

Після прийому препарату максимальні концентрації ламівудину та зидовудину становлять 1,5 (1,3-1,8) мг/мл і 1,8 (1,5-2,2) мг/мл відповідно. Середній час досягнення піка концентрації ламівудину та зидовудину становить 0,75 (0,50-2,00) години і 0,50 (0,25-2,00) години відповідно. Ступінь абсорбції ламівудину та зидовудину та період напіввиведення при прийомі препарату під час їди аналогічні цим показникам при прийомі препарату натще, хоча швидкість абсорбції (Сmax, tmax) знижується. З огляду на ці дані, препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Застосування таблеток у подрібненому вигляді з невеликою кількістю їжі або рідини не буде мати впливу на фармацевтичну якість препарату і тому не буде мати впливати на клінічний ефект від його застосування. Такий висновок базується на фізико-хімічних та фармакокінетичних властивостях активного інгредієнта і даних профілю розчинення таблеток, що містять ламівудин і зидовудин, у воді, за умови, що пацієнт прийме 100 % подрібненої таблетки одразу після подрібнення.

Розподіл.

У дослідах щодо внутрішньовенного введення ламівудину та зидовудину було показано, що середній об'єм розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву та в невеликій кількості зв'язується з основними білками плазми (менше 36 % сироваткового альбуміну in vitro).

Зв'язування зидовудину з білками плазми становить від 34 % до 38 %. У лікарську взаємодію, де є механізм заміни місць зв'язування з білками, препарат не вступає.

Ламівудин та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають цереброспінальної рідини (ЦСР). Середнє співвідношення кількості ламівудину та зидовудину в ЦСР/сироватці через 2-4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно. Дійсний ступінь проникнення ламівудину та зидовудину до ЦНС та його зв'язок із клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Метаболізм.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом ниркової екскреції у незміненому стані. Імовірність метаболічної взаємодії з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5-10 %) і низького рівня зв'язування з білками у плазмі.

50-80 % зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзидовудину, який є як у сечі, так і в плазмі. Після внутрішньовенного введення визначається 3'-аміно-3'-деокситимідин як метаболіт зидовудину.

Виведення.

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, виводиться ламівудин головним чином нирками (понад 70 %) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дози ламівудину (див. «Спосіб застосування та дози»).

За обмеженими даними, у хворих з печінковою недостатністю існує ймовірність кумуляції зидовудину у зв'язку зі зменшенням глюкуронізації. Для хворих з тяжкою печінковою недостатністю, можливо, буде необхідно зменшити дозу зидовудину.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування ВІЛ-інфекції.

Протипоказання

Гіперчутливість до ламівудину, зидовудину або до будь-якого з компонентів препарату.

Рівень нейтрофілів нижче 0,75 х 109/л або рівень гемоглобіну нижче 7,5 г/дл, чи 4,65 ммоль/л (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Оскільки Лазивудин складається з ламівудину та зидовудину, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з компонентів препарату, будуть характерні також для Лазивудину. Взаємодії, що описані нижче, не є вичерпними, але включають головні класи препаратів, при призначенні яких рекомендується бути обережними.

Взаємодія ламівудину

Імовірність метаболічної взаємодії з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв'язування з білками та майже повну ниркову елімінацію ламівудину в незміненому стані.

Ламівудин виводиться головним чином шляхом активної органічної катіонної секреції. Існує можливість взаємодії препарату при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад з триметопримом). Інші активні речовини (наприклад ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом і тому не взаємодіють з ламівудином.

Активні речовини, які виділяються головним чином шляхом активної органічної аніонної секреції або гломерулярної фільтрації, не вступають у значні взаємодії з ламівудином.

Триметоприм.

Застосування у профілактичних дозах ко-тримоксазолу (160 мг/800 мг триметоприм/сульфаметоксазол) збільшує на 40 % рівень ламівудину за рахунок триметоприму, що входить до складу ко-тримоксазолу. Але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що застосовується для лікування пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, та токсоплазмозу, не вивчався.

Залцитабін.

Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіну при одночасному призначенні цих препаратів. Тому препарат не рекомендується застосовувати у поєднанні зі залцитабіном.

Емприцитабін.

У разі сумісного застосування ламівудин може гальмувати внутрішньоклітинну фосфориляцію емприцитабіну. Додатково механізм вірусної резистентності до ламівудину та емприцитабіну опосередковується через мутацію одного й того ж гена вірусної зворотної транскриптази (М184V), і тому терапевтична ефективність комбінації цих препаратів може бути обмеженою. Препарат не рекомендується застосовувати у комбінації з емприцитабіном або препаратами фіксованої комбінації, до складу яких входить емприцитабін.

Взаємодії зидовудину

Зидовудин виводиться головним чином шляхом кон'югації у печінці до неактивного глюкуронідного метаболіту. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо внаслідок глюкуронізації, можуть пригнічувати метаболізм зидовудину.

Атоваквон.

Інформації про вплив зидовудину на фармакокінетику атоваквону немає. Однак відповідно до фармакокінетичних даних атоваквон зменшує рівень метаболізму зидовудину до його глюкуронідного метаболіту (AUC зидовудину збільшується на 33 %, а пік концентрації глюкуроніду у плазмі зменшується на 19 %). При дозуванні 500 або 600 мг/день протягом 3 тижнів лікування атоваквоном гострої пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, в поодиноких випадках може збільшитись частота побічних ефектів, пов'язаних із вищим рівнем зидовудину у плазмі крові. При тривалому лікуванні атоваквоном слід дуже ретельно спостерігати за пацієнтом.

Кларитроміцин.

Таблетки кларитроміцину зменшують абсорбцію зидовудину, тому варто дотримуватись 2-годинного інтервалу між застосуванням цих препаратів.

Ламівудин.

Збільшення експозиції на 13 % та помірне збільшення Сmax (28 %) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, але його загальний рівень (AUC) істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн.

При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначався низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну в крові хворих, які приймають препарат та фенітоїн.

Вальпроєва кислота, флюконазол або метадон.

Було показано, що при сумісному застосуванні із зидовудином збільшується його AUC з відповідним зниженням кліренсу зидовудину. Оскільки дані обмежені, клінічна значущість його невідома. Пацієнт повинен знаходитись під пильним спостереженням для виявлення ознак токсичності зидовудину.

Пробенецид.

Обмежені дані свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення та рівень зидовудину внаслідок пригнічення глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (та, можливо, самого зидовудину) в присутності пробенециду зменшується.

Рибавірин.

Загострення анемії, пов'язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного режиму лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез'ясованим. Тому не рекомендується суміщати рибавірин та зидовудин. Лікар повинен замінити зидовудин іншим відповідним препаратом у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів з відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Рифампіцин.

Обмежені дані свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48 ± 34 %. Однак клінічне значення цього явища невідоме.

Ставудин.

Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні двох медичних препаратів. Тому ставудин не рекомендується призначати у поєднанні з Лазивудином.

Інші препарати, включаючи ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (перелік не обмежується лише цими препаратами), можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного пригнічення глюкуронізації або прямого пригнічення мікросомального метаболізму в печінці. Тому потрібно обережно призначати ці препарати у комбінації з Лазивудином, особливо для тривалого лікування.

Одночасне застосування, переважно у гострих випадках, з препаратами, що є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивні властивості (наприклад із системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, вінкристином, вінбластином і доксорубіцином), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного застосування Лазивудину та будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторинг функції нирок та гематологічних параметрів та у разі необхідності зменшувати дозу одного чи кількох препаратів.

Враховуючи, що в пацієнтів, які одержують Лазивудин, можуть розвинутись опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії, яка може включати ко-тримоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмежені дані клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.

Особливості застосування

Спеціальні застереження стосуються кожного із компонентів препарату, а саме ламівудину та зидовудину. Додаткових застережень стосовно комбінованого препарату не виявлено.

Якщо необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину. У таких випадках слід звертатись до інформації щодо кожного з цих препаратів.

Пацієнтів слід попередити про обережне застосовування препарату при самостійному прийомі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Лазивудин, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров'ю, тому потрібно продовжувати вживати відповідних заходів безпеки.

У пацієнтів, незважаючи на застосування препарату або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Гематологічні побічні реакції. Анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна у результаті нейтропенії) можуть виникнути у хворих, які лікуються зидовудином. Найчастіше вони виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200-1500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби та у тих осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку (див. розділ «Побічні реакції»). Тому у пацієнтів, які отримують препарат, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри (див. розділ «Протипоказання»).

Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших 4-6 тижнів терапії. Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби рекомендується робити аналізи крові не рідше одного разу на 2 тижні протягом перших трьох місяців лікування та не рідше одного разу на місяць у подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна робити рідше, наприклад, 1 раз на 1-3 місяці.

У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування Лазивудином або для пацієнтів з уже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менше 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1,0 х 109/л) може бути потрібним зниження дози зидовудину. У зв'язку з неможливістю зниження дози препарату потрібно призначити зидовудин та ламівудин в окремих формах випуску (див. розділ «Протипоказання»).

Панкреатит. У пацієнтів, що приймали ламівудин та зидовудин, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез'ясованим пов'язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами чи вони є наслідком самої хвороби. При появі у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або підвищення рівня біохімічних показників необхідно розглянути можливість розвитку панкреатиту і припинити прийом препарату до виключення діагнозу панкреатит.

Лактоацидоз. При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомлялося про випадки лактоацидозу, звичайно асоційованою з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз має високу смертність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає звичайно після кількох місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи застосування деяких медичних препаратів та вживання алкоголю). Особливий ризик становлять пацієнти, коінфіковані гепатитом С та пацієнти, які отримують лікування альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами з підвищеним ризиком необхідне подальше спостереження.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, шо нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Повідомлялось про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які отримували нуклеозидні аналоги внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Основними негативними реакціями були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто є транзиторними. Часто повідомлялося про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, судоми, порушення поведінки). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка зазнала внутрішньоутробного впливу нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, повинна пройти клінічні та лабораторні обстеження з метою виключення мітохондріальної дисфункції у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антиретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень. Комбінована антиретровірусна терапія асоціюється з перерозподілом жирових відкладень (ліподистрофією) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Довгострокові наслідки цього на сьогодні невідомі. Механізм виникнення їх вивчений недостатньо. Є припущення про взаємозв'язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеаз і ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Існують індивідуальні фактори підвищеного ризику ліподистрофії, такі як: літній вік, медикаментозно залежні фактори, такі як тривалість антиретровірусної терапії та супутні метаболічні розлади. Під час клінічного обстеження слід оцінювати фізичні ознаки жирового перерозподілу, визначати рівень ліпідів сироватки крові та рівень глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром імунного відновлення. При наявності у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом безсимптомних опортуністичних інфекцій або їх залишкових явищ на момент початку антиретровірусної терапії, проведення такої терапії може призвести до посилення симптоматики опортуністичних інфекцій або інших тяжких наслідків. Зазвичай ці реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку антиретровірусної терапії. Типовими прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізована або вогнищева інфекція, викликана мікобактеріями, і пневмонія, викликана Pneumocystis jiroveci (P. Carinii). Поява будь-яких симптомів запалення вимагає негайного обстеження і у разі необхідності - лікування. Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса, поліміозит і синдром Гієна-Барре) спостерігалися на фоні відновлення імунітету, однак час первинних проявів варіював і захворювання могло виникати через багато місяців після початку терапії і мати атиповий перебіг.

Хвороби печінки. Безпека та ефективність зидовудину при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки не встановлені.

При комбінованій антиретровірусній терапії хворих із хронічним гепатитом В або С існує підвищений ризик тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. У разі супутнього застосування антивірусних препаратів для лікування гепатитів В або С слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування цих препаратів.

Якщо лікування препаратом пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, припиняється, слід періодично контролювати функціональні печінкові проби та маркери реплікації вірусу гепатиту В протягом 4 місяців, оскільки припинення застосування ламівудину може спричинити загострення гепатиту.

У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи активну форму хронічного гепатиту, відзначається збільшення частоти порушень функції печінки при комбінованій антиретровірусній терапії. Таким пацієнтам потрібен нагляд відповідно до стандартної клінічної практики. Необхідно розглянути можливість призупинення або припинення лікування в разі проявів погіршення захворювань печінки у таких хворих.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С. Загострення анемії, пов'язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього явища залишається нез'ясованим. Таким чином, не рекомендується одночасне застосування рибавірину та зидовудину, особливо у пацієнтів з зидовудиніндукованою анемією в анамнезі. У цих випадках рекомендується розглянути можливість зміни режиму антиретровірусної терапії з метою скасування зидовудину.

Остеонекроз. Незважаючи на те, що етіологія даного захворювання є багатофакторною (включаючи прийом кортикостероїдів, вживання алкоголю, важку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу найчастіше зустрічалися у пацієнтів на пізній стадії ВІЛ-інфекції та/або у тих, хто тривалий час приймав комбіновану антиретровірусну терапію. Пацієнтам слід звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль і скутість в суглобах або труднощі при русі. Препарат не слід призначати з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин, або лікарськими засобами, що містять емтрицитабін.

Не рекомендується комбіноване застосування ламівудину та кладрибіну.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність. Дані про вплив ламівудину і зидовудину на фертильність у жінок відсутні. Зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вагітність. Безпека застосування ламівудину під час вагітності дотепер не вивчена. Показано, що лікування зидовудином вагітних жінок і подальше введення цього препарату новонародженим знижує частоту передачі ВІЛ від матері до плода. Але подібних даних щодо ламівудину немає. Також немає даних щодо комбінованого застосування ламівудину і зидовудину. Не рекомендується застосовувати Лазивудин в перші 3 місяці вагітності, якщо тільки очікувана користь для матері не перевищує можливого ризику для плода.

На підставі дослідів, пов'язаних з вивченням канцерогенності та мутагенності у тварин, виключити канцерогенний ризик для людини не можна.

Є дані про незначне транзиторне підвищення концентрації лактату в плазмі крові, можливо внаслідок мітохондріальних порушень, у новонароджених і грудних дітей, матері яких під час вагітності та в пренатальному періоді приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Клінічне значення цього підвищення в даний час відомо. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судомні припадки та інші неврологічні порушення. Однак причинно-наслідковий зв'язок цих порушень з дією нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не скасовують існуючих рекомендацій щодо проведення антиретровірусної терапії під час вагітності для запобігання вертикальної передачі ВІЛ.

Годування груддю. Експерти ВООЗ не рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції дитині. Оскільки ламівудин, зидовудин та ВІЛ проникають в грудне молоко, грудне вигодовування протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами.

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Фармакологічні властивості цих препаратів свідчать про низьку ймовірність такого впливу. Слід брати до уваги клінічний стан пацієнта, а також характер побічних ефектів ламівудину і зидовудину.

Спосіб застосування та дози

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування хворих на ВІЛ-інфекцію. Препарат можна застосовувати під час їди або натще. Для забезпечення точності дозування таблетки необхідно ковтати цілими. Для пацієнтів, у яких є труднощі з ковтанням, рекомендується поділ і подрібнення таблеток з додаванням невеликої кількості напівтвердої їжі або рідини. Всю кількість отриманої суміші необхідно вжити одразу після подрібнення.

Дорослі та діти, маса тіла яких не менше 30 кг.

Рекомендована доза препарату - 1 таблетка 2 рази на день.

Діти з масою тіла від 21 до 30 кг.

Рекомендована доза препарату - половина таблетки вранці та 1 таблетка ввечері.

Діти з масою тіла від 14 до 21 кг.

Рекомендована доза препарату - половина таблетки 2 рази на день.

Діти з масою тіла менше 14 кг

Слід застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину.

У тих випадках, коли необхідно знизити дозу Лазивудину, зменшити дозу або відмінити один з його компонентів, можна застосовувати окремі препарати ламівудину і зидовудину в лікарських формах таблетки/капсули і розчин для прийому всередину.

Ниркова недостатність.

У зв'язку з необхідністю корекції дози для хворих з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв) рекомендується застосовувати ламівудин та зидовудин в окремих формах.

Печінкова недостатність.

У пацієнтів з печінковою недостатністю може виникнути необхідність у корекції дози зидовудину. Тому хворим з тяжким ступенем порушення функції печінки рекомендується застосовувати окремо препарати ламівудину і зидовудину.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними реакціями.

При вираженій анемії (вміст гемоглобіну менше 9 г/дл, 5,59 ммоль/л) або нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 1,0 х 109/л) може бути потрібна корекція дози зидовудину. При застосуванні Лазивудину неможливо індивідуально підібрати дози ламівудину і зидовудину, тому в таких випадках рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину і зидовудину.

Хворі літнього віку.

Специфічних даних щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає. Однак при лікуванні таких пацієнтів рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи вікові зміни, наприклад зміни гематологічних показників і порушення функції нирок.

Діти.

Для лікування дітей з масою тіла менше 14 кг слід застосовувати окремі форми випуску ламівудину та зидовудину згідно з інструкціями для медичного застосування цих препаратів.

Передозування

Специфічних ознак або симптомів гострого передозування зидовудину та ламівудину, крім описаних у розділі «Побічні реакції», не виявлено. Летальних випадків не було, стан всіх пацієнтів нормалізувався.

У разі передозування рекомендується контролювати стан пацієнта для своєчасного виявлення ознак інтоксикації і проводити стандартну підтримуючу терапію. Оскільки ламівудин виводиться за допомогою діалізу, при передозуванні можна застосовувати безперервний гемодіаліз, проте відповідного клінічного досвіду поки немає. Очевидно, гемодіаліз і перитонеальний діаліз малоефективні при виведенні з організму зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту (глюкуроніду). Більш докладні дані містяться в інструкціях для застосування ламівудину і зидовудину.

Побічні реакції

Побічні реакції були описані в процесі лікування пацієнтів з ВІЛ-інфекцією ламівудином і зидовудином у вигляді монотерапії або у вигляді комбінації цих препаратів. Відносно багатьох побічних реакцій невідомо, обумовлені вони ламівудином, зидовудином або широким спектром інших препаратів, які використовуються для лікування ВІЛ-інфекції, або ж є наслідком основного захворювання. У зв'язку з тим, що препарат містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов'язані з цими двома компонентами. Даних про збільшення токсичності внаслідок сумісного прийому цих двох компонентів не виявлено.

Випадки лактоацидозу, іноді з летальним наслідком, пов'язані, як правило, з тяжкою гепатомегалією і стеатозом печінки, були зареєстровані при застосуванні аналогів нуклеозидів.

Комбінована антиретровірусна терапія може викликати перерозподіл/накопичення жирової клітковини (ліподистрофія), зокрема, центральне ожиріння, накопичення жирової клітковини в дорсоцервікальній (горб буйвола) і грудній ділянках, витончення жирової клітковини в ділянці кінцівок або обличчя.

Застосування комбінованої антиретровірусної терапії було асоційоване з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції. Також були повідомлення про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, головним чином у пацієнтів з типовими факторами ризику, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою антиретровірусною терапією.

Частота виникнення побічних ефектів класифікується таким чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), рідко (>1/10 000,
<1/1 000), дуже рідко (<1/10 000).

Ламівудин

Кров та лімфатична система

Нечасто: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм та розлади системи травлення

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз.

Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Нервова система

Часто: головний біль, безсоння.

Дуже рідко: парестезія. Описані випадки периферичної нейропатії, хоча зв'язок її з лікуванням до кінця не з'ясований.

Дихальна система

Часто: кашель, назальні симптоми.

Травний тракт

Часто: нудота, блювання, біль у верхній частині живота, діарея.

Рідко: панкреатит, хоча зв'язок його з лікуванням до кінця не з'ясований. Підвищення рівня амілази сироватки.

Гепатобіліарна система

Нечасто: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко: гепатит.

Шкіра

Часто: висип, алопеція.

Рідко: ангіоневротичний набряк.

Опорно-руховий апарат

Часто: артралгія, м'язові розлади.

Рідко: рабдоміоліз.

Загальні розлади

Часто: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Зидовудин

Кров і лімфатична система

Часто: анемія (що може потребувати гемотрасфузій), нейтропенія та лейкопенія.

Частіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1200-1500 мг на добу) та у пацієнтів з розвинутими стадіями ВІЛ (особливо при зниженому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+ клітин менше 100/мм3. У зв'язку з цими побічними ефектами може бути необхідним зменшення дози або припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином були знижені кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 у сироватці крові.

Нечасто: тромбоцитопенія та панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.

Рідко: істинна еритроцитарна анемія.

Дуже рідко: апластична анемія.

Метаболізм та розлади системи травленння

Часто: гіперлактатемія.

Рідко: лактоацидоз (див. «Особливості застосування»), анорексія.

Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Психічні розлади

Рідко: неспокій, депресія.

Нервова система

Дуже часто: головний біль.

Часто: запаморочення.

Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.

Серцево-судинна система

Рідко: кардіоміопатія.

Система дихання

Нечасто: задишка.

Рідко: кашель.

Травний тракт

Дуже часто: нудота.

Часто: блювання, біль у животі, діарея.

Нечасто: метеоризм.

Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смаку, диспепсія. Панкреатит.

Гепатобіліарна система

Часто: підвищення рівня печінкових ферментів та білірубіну.

Рідко: печінкові розлади, наприклад тяжка гепатомегалія зі стеатозом.

Шкіра

Нечасто: висип, свербіж.

Рідко: пігментація шкіри та нігтів, кропив'янка, пітливість.

Опорно-руховий апарат

Часто: міалгія.

Нечасто: міопатія.

Нирки та сечовидільна система

Рідко: часте сечовиділення.

Репродуктивна система

Рідко: гінекомастія.

Загальні розлади

Часто: погане самопочуття.

Нечасто: гарячка, генералізований біль, астенія.

Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30° С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 таблеток у контейнері, по 1 контейнеру в пачці з картону.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

ПрАТ «Технолог».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Україна, 20300, Черкаська обл., місто Умань, вулиця Стара прорізна, будинок 8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛАЗИВУДИН

(LAZIVUDINE)

Состав:
действующие вещества: ламивудин, зидовудин;

1 таблетка содержит ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид

(Е 171), полисорбат 80, полиэтиленгликоль 400 (макрогол 400).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной, овальной формы, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета, с верхней и нижней выпуклыми поверхностями. На разломе под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламивудин и зидовудин - сильные селективные ингибиторы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ламивудин является высокосинергическим относительно зидовудина в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до 5-трифосфатов (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ - конкурентные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, результатом чего будет прекращение ее репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее сродство с ДНК-полимеразой клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность к периферическим лимфоцитам, к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным линиям клеток и к ряду других клеток-предшественников костного мозга. Ламивудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс.

Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудиностойких ВИЧ-1.

Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD-4 клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, содержащими зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования болезни и смертность от нее.

У некоторых пациентов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению ВИЧ-изолятов с пониженной чувствительностью in vitro к аналогам нуклеозидов, действию которых они были подвергнуты. Существуют клинические данные о том, что ламивудин в комбинации с зидовудином тормозит развитие устойчивости к зидовудину у пациентов, которые не лечились ранее антиретровирусными препаратами.

Ламивудин и зидовудин широко применяют в качестве компонентов антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса (ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или других классов (ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидов).

Полимедикаментозная антиретровирусная терапия, содержащая ламивудин, является эффективной как для пациентов, которые раньше не лечились антиретровирусными препаратами, так и для пациентов с М184V мутацией вируса.

Профилактика возможного поражения. Международные директивы (Центр контроля и предупреждения заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют при случайном контакте с ВИЧ-инфицированной кровью, например, в случае ранения иглой, немедленно (в течение 1 - 2 часов) назначить комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного риска инфицирования в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Несмотря на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все же возможна.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Ламивудин и зидовудин хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина у взрослых при применении внутрь составляет 80-85 %, зидовудина - 60-70 %.

После приема препарата максимальные концентрации ламивудина и зидовудина составляют 1,5 (1,3-1,8) мг/мл и 1,8 (1,5-2,2) мг/мл соответственно. Среднее время достижения пика концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75 (0,50-2,00) часа и 0,50 (0,25-2,00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приеме препарата во время еды аналогичные этим показателям при приеме препарата натощак, хотя скорость абсорбции (Сmax, tmax) снижается. Учитывая эти данные, препарат можно применять независимо от приема пищи.

Применение таблеток в измельченном виде с небольшим количеством пищи или жидкости не будет иметь влияния на фармацевтическое качество препарата и потому не будет влиять на клинический эффект от его применения. Такой вывод базируется на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, содержащих ламивудин и зидовудин, в воде, при условии, что пациент примет 100 % измельченной таблетки сразу после измельчения.

Распределение.

В опытах относительно внутривенного введения ламивудина и зидовудина было показано, что средний объем распределения составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетическую кривую и в небольшом количестве связывается с основными белками плазмы (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Связывание зидовудина с белками плазмы составляет от 34 % до 38 %. В лекарственное взаимодействие, где есть механизм замены мест связывания с белками, препарат не вступает.

Ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Среднее соотношение количества ламивудина и зидовудина в ЦСЖ/сыворотки через 2-4 часа после перорального приема составляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в ЦНС и ее связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм.

Ламивудин выводится главным образом путем почечной экскреции в неизмененном состоянии. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низкая вследствие невысокой степени метаболизма в печени (5-10 %) и низкого уровня связывания с белками в плазме.

50-80 % зидовудина выводится путем почечной экскреции в виде главного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который присутствует как в моче, так и в плазме. После внутривенного введения определяется 3'-амино-3'-деокситимидин в качестве метаболит зидовудина.

Выведение.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/час/кг, выводится ламивудин главным образом почками (более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведение ламивудина тормозится, поэтому при клиренсе креатинина, который равняется или меньше 50 мл/мин, необходимо снизить дозу ламивудина (см. «Способ применения и дозы»).

По ограниченным данным, у больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудину в связи с уменьшением глюкуронизации. Для больных тяжелой печеночной недостаточностью, возможно, будет необходимо уменьшить дозу зидовудина.

Клинические характеристики.

Показание

Лечение ВИЧ-инфекции.

Противопоказание

Гиперчувствительность к ламивудину, зидовудину или к любому из компонентов препарата.

Уровень нейтрофилов ниже 0,75 х 109/л или уровень гемоглобина ниже 7,5 г/дл, или 4,65 ли ммоль/л (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку Лазивудин состоит из ламивудина и зидовудина, любые формы взаимодействия, характерные для каждого из компонентов препарата, будут характерны также для Лазивудина. Взаимодействия, описанные ниже, не являются исчерпывающими, но включают главные классы препаратов, при назначении которых рекомендуется быть осторожными.

Взаимодействия ламивудина

Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая через ограниченный метаболизм, низкую степень связывания с белками и почти полную почечную элиминацию ламивудина в неизмененном состоянии.

Ламивудин выводится главным образом путем активной органической катионной секреции. Существует возможность взаимодействия препарата при одновременном применении с лекарственными средствами, главным путем выведения которых является активная канальцевая секреция преимущественно с помощью системы транспорта органических катионов (например из триметопримом). Другие активные вещества (например ранитидин, циметидин) выделяются только частично этим путем и потому не взаимодействуют с ламивудином.

Активные вещества, которые выделяются главным образом путем активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, не вступают в значительные взаимодействия с ламивудином.

Триметоприм.

Применения в профилактических дозах ко-тримоксазола (160 мг/800 мг триметоприм/ сульфаметоксазол) увеличивает на 40 % уровень ламивудина за счет триметоприма, который входит в состав ко-тримоксазола. Но если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы не нужна (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Влияние одновременного назначения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, котрорый применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза, не изучалось.

Залцитабин.

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном назначении этих препаратов. Поэтому препарат не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Эмприцитабин.

В случае совместного применения ламивудин может тормозить внутриклеточную фосфориляцию эмприцитабина. Дополнительно механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмприцитабину опосредуется через мутацию одного и того же гена вирусной обратной транскриптазы (М184V), и потому терапевтическая эффективность комбинации этих препаратов может быть ограниченной. Препарат не рекомендуется применять в комбинации с эмприцитабином или препаратами фиксированной комбинации, в состав которых входит эмприцитабин.

Взаимодействия зидовудина

Зидовудин выводится главным образом путем конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые элиминируются преимущественно путем печеночного метаболизма, особенно в результате глюкуронизации, могут подавлять метаболизм зидовудина.

Атоваквон.

Информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако в соответствии с фармакокинетическими данными атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовудина до его глюкуронидному метаболиту (AUC зидовудина увеличивается на 33 %, а пик концентрации глюкуронида в плазме уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или 600 мг/день в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в единичных случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высшим уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин.

Таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому стоит придерживаться 2-часового интервала между применением этих препаратов.

Ламивудин.

Увеличения экспозиции на 13 % и умеренное увеличение Сmax (28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, но его общий уровень (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин.

При применении зидовудина у некоторых пациентов отмечался низкий уровень фенитоина в крови, у одного пациента был отмечен повышенный уровень. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля уровня фенитоина в крови больных, которые принимают препарат и фенитоин.

Вальпроевая кислота, флюконазол или метадон.

Было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудина. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Пробенецид.

Ограниченные данные свидетельствуют, что пробенецид повышает период полувыведения и уровень зидовудина вследствие угнетения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) в присутствии пробенецида уменьшается.

Рибавирин.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин соответствующим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцируемой анемией в анамнезе.

Рифампицин.

Ограниченные данные свидетельствуют, что одновременное назначение зидовудина и рифампицина уменьшает уровень зидовудина на 48 ± 34 %. Однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин.

Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном применении двух медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется назначать в сочетании с Лазивудином.

Другие препараты, включая ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (перечень не ограничивается только этими препаратами), могут изменять метаболизм зидовудина путем конкурентного подавления глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. Поэтому необходимо осторожно назначать эти препараты в комбинации с Лазивудином, особенно для длительного лечения.

Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксичными или имеют миелосупрессивные свойства (например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения Лазивудина и какого либо из этих препаратов следует проводить мониторинг функции почек и гематологических параметров и в случае необходимости уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Учитывая, что у пациентов, которые получают Лазивудин, могут развиться оппортунистические инфекции, может быть необходимым назначение профилактической антибактериальной терапии, которая может включать ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска побочных эффектов зидовудина с этими препаратами.

Особенности применения

Специальные предостережения касаются каждого из компонентов препарата, а именно ламивудина и зидовудина. Дополнительных предостережений относительно комбинированного препарата не обнаружено.

Если необходима коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. В таких случаях следует обращаться к информации относительно каждого из этих препаратов.

Пациентов следует предупредить об осторожном применении препарата при самостоятельном приеме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Лазивудин, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью, поэтому нужно продолжать принимать необходимые меры предосторожности.

У пациентов, невзирая на применение препарата или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением опытных врачей.

Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения (обычно вторичная в результате нейтропении) могут возникнуть у больных, которые лечатся зидовудином. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-болезни и у тех лиц, у которых до лечения был снижен резерв костного мозга (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому у пациентов, получающих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры (см. раздел «Противопоказания»).

Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых 4-6 недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ-болезни рекомендуется делать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего состояния пациента анализы крови можно делать реже, например, 1 раз в 1-3 месяца.

В случае тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения Лазивудином или для пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом (то есть гемоглобин меньше 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов меньше 1,0 х 109/л) может быть необходимым снижение дозы зидовудина. В связи с невозможностью снижения дозы препарата нужно назначить зидовудин и ламивудин в отдельных формах выпуска (см. раздел «Противопоказания»).

Панкреатит. У пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остается невыясненным, связаны ли эти случаи с лечением медицинскими препаратами или они являются следствием самой болезни. При появлении у пациента боли в животе, тошноты, рвоты или повышения уровня биохимических показателей следует рассматривать возможность развития панкреатита и прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит.

Лактоацидоз. При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциируемого с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам (симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы (тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

Осторожно следует назначать аналоги нуклеозидов для лечения любых пациентов (особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и печеночного стеатоза (включая применение некоторых медицинских препаратов и употребление алкоголя). Особенный риск составляют пациенты, коинфецированные гепатитом С, и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами с повышенным риском необходимо последующее наблюдение.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Сообщалось о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-отрицательных младенцев, которые получали нуклеозидные аналоги внутриутробно или в постнатальном периоде. Основными негативными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто являются транзиторными. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ-отрицательным статусом, подвергавшийся внутриутробному воздействию нуклеотидных и нуклеозидных аналогов, должен пройти клинические и лабораторные обследования с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировых отложений (липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этого на сегодня неизвестны. Механизм возникновения их изучен недостаточно. Есть предположения о взаимосвязи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз, липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Существуют индивидуальные факторы повышенного риска липодистрофии, такие как: пожилой возраст; медикаментозно зависимые факторы, такие как длительность антиретровирусной терапии и сопутствующие метаболические расстройства. Во время клинического обследования следует оценивать физические признаки жирового перераспределения, определять уровень липидов сыворотки крови и уровень глюкозы крови. Лечение нарушения распределения липидов следует проводить согласно соответствующим клиническим рекомендациям (см. раздел «Побочные реакции»).

Синдром иммунного восстановления. При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течении первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P. Carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и в случае необходимости - лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Болезни печени. Безопасность и эффективность зидовудина при лечении пациентов с тяжелыми нарушениями печени не установлены.

При комбинированной антиретровирусной терапии больных с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующего применения антивирусных препаратов для лечения гепатитов В или С следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

Если лечение препаратом пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудина может повлечь обострение гепатита.

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких больных.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается неизвестным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибаверина и зидовудина, особенно у пациентов с зидовудининдуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность изменения режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратится к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении. Препарат не следует назначать с другими лекарственными средствами, содержащие ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

Не рекомендуется комбинированное применение ламивудина и кладрибина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность. Данные о влиянии ламивудина и зиновудина на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность. Безопасность применения ламивудина во время беременности до настоящего времени не изучена. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плоду. Но подобных данных относительно ламивудина нет. Также нет данных относительно комбинированного применения ламивудина и зидовудина. Не рекомендуется применять Лазивудин в первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает возможного риска для плода.

На основании опытов, связанных с изучением канцерогенности и мутагенности у животных, исключять канцерогенный риск для человека нельзя.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Клиническое значение этого повышения в настоящее время неизвестно. Существуют также единичные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности или родов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусной терапии во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Кормление грудью. Эксперты ВОЗ не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с другими механизмами.

Специальные исследования по этому поводу не проводились. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Способ применения и дозы

Лечение назначает врач, который имеет опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией. Препарат можно принимать во время еды или натощак. Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо глотать целыми. Для пациентов, у которых имеются трудности с глотанием, рекомендуется деление и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Всё количество полученной смеси необходимо принять сразу после измельчения.

Взрослые и дети, масса тела которых не менее 30 кг.

Рекомендованная доза препарата - 1 таблетка 2 раза в день.

Дети с массой тела от 21 до 30 кг.

Рекомендованная доза препарата - половина таблетки утром и 1 таблетка вечером.

Дети с массой тела от 14 до 21 кг.

Рекомендованная доза препарата - половина таблетки 2 раза в день.

Дети с массой тела менее 14 кг.

Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Лазивудина, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов, можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина в лекарственных формах таблетки/капсулы и раствор для приема внутрь.

Почечная недостаточность.

В связи с необходимостью коррекции дозы для больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в отдельных формах.

Печеночная недостаточность.

У пациентов с печеночной недостаточностью может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудина. Поэтому больным с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельно препараты ламивудина и зидовудина.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

При выраженной анемии (содержание гемоглобина менее 9 г/дл, 5,59 ммоль/л) или нейтропении (число нейтрофилов менее 1,0 х 109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении Лазивудина невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, поэтому в таких случаях рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Больные пожилого возраста.

Специфических данных по применению препарата пациентам пожилого возраста нет. Однако при лечении таких пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Дети.

Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует применять отдельные формы выпуска ламивудина и зидовудина согласно инструкциям по медицинскому применению этих препаратов.

Передозировка

Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудина и ламивудина, кроме тех, которые описаны в разделе «Побочные реакции», не обнаружено. Летальных случаев не было, состояние всех пациентов нормализовалось.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. Очевидно, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.

Побочные реакции

Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. Относительно многих побочных реакций неизвестно, обусловлены ли они ламивудином, зидовудином или широким спектром других препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В связи с тем, что препарат содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связаны с этими двумя компонентами. Данных об увеличении токсичности в результате совместного приема этих двух компонентов не обнаружено.

Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанны, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки (липодистрофия), в частности, центральное ожирение, накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальной (горб буйвола) и грудной областях, истончение жировой клетчатки в области конечностей или лица.

Применение комбинированной антиретровирусной терапии было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции. Также были сообщения о возникновении аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса), хотя их начало более вариабельное и может возникать через многие месяцы после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с типичными факторами риска, запущенной ВИЧ-болезнью или долговременной антиретровирусной терапией.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1 000, <1/100), редко (> 1/10 000, <1/1 000), очень редко (<1/10 000).

Ламивудин

Кровь и лимфатическая система

Нечасто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и расстройства системы пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз.

Перераспределение/кумуляции жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Нервная система

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: парестезии. Описаны случаи периферической нейропатии, хотя ее связь с лечением до конца не выяснена.

Дыхательная система

Часто: кашель, назальные симптомы.

Пищеварительный тракт

Часто: тошнота, рвота, боль в верхней части живота, диарея.

Редко: панкреатит, хотя связь его с лечением до конца не выяснен. Повышение уровня амилазы сыворотки.

Гепатобилиарная система

Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

Редко: гепатит.

Кожа

Часто: сыпь, аллопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Опорно-двигательный аппарат

Часто: артралгия, мышечные расстройства.

Редко рабдомиолиз.

Общие расстройства

Часто: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия (что может потребовать гемотрасфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще это встречается при применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ (особенно при пониженном резерве костного мозга до начала лечения), преимущественно у больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм3. В связи с этими побочными эффектами может быть необходимо снижение дозы или прекращения терапии (см. раздел «Особенности применения»). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, у которых в начале лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинная эритроцитарная анемия.

Очень редко: апластическая анемия.

Метаболизм и нарушения системы пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»), анорексия.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле (см. раздел «Особенности применения»). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: беспокойство, депрессия.

Нервная система

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Сердечно-сосудистая система

Редко: кардиомиопатия.

Система дыхания

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Пищеварительный тракт

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия. Панкреатит.

Гепатобилиарная система

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Кожа

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Опорно-двигательный аппарат

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Почки и мочевыделительная система

Редко: частое мочеиспускание.

Репродуктивная система

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства

Часто: плохое самочувствие.

Нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения.

Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30º С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО «Технолог».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Старая прорезная, дом 8.