Лазивудин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЛАЗИВУДИН

(LAZIVUDINE)

Состав

действующие вещества: ламивудин, зидовудин;

1 таблетка содержит ламивудину 150 мг и зидовудину 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат, гипромелоза(гидроксипропилметилцелюлоза), титану диоксид(Е 171), полисорбат 80, полиетиленгликоль 400(макрогол 400).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсулоподибной, овальной формы, покрытые оболочкой, белого или почти белого цвета, с верхней и нижней выпуклыми поверхностями. На разломе под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства для системного приложения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения Вич-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ламівудин и зидовудин - сильные селективные ингибиторы ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2. Ламівудин является высокосинергичным относительно зидовудину в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизуються внутриклеточными киназами к 5-трифосфатив(ТФ). Ламівудин-ТФ и зидовудин-ТФ - конкурентные ингибиторы обратной транскриптази вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата к цепи вирусной ДНК, результатом чего будет прекращение ее репликации. Трифосфати ламивудину и зидовудину проявляют значительно меньшее родство с ДНК-полімеразою клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичнисть к периферическим лимфоцитам, к лимфоцитарным и моноцитарно-макрофагальным линиям клеток и к ряду других клеток-предшественников костного мозга. Ламівудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс.

Зидовудин и ставудин хранят свою антиретровирусную активность относительно ламивудиностийких ВІЛ- 1.

Доказано, что комбинация ламивудину и зидовудину снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD - 4 клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации из зидовудином или в комбинации с другими режимами лечения, которые содержат зидовудин, значительно снижают риск прогресса болезни и смертность от нее.

У некоторых пациентов терапия ламивудином и зидовудином может приводить к возникновению изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью in vitro к аналогам нуклеозидив, действия которых они были подвергнуты. Существуют клинические данные о том, что ламивудин в комбинации из зидовудином тормозит развитие стойкости к зидовудину у пациентов, которые не лечились раньше антиретровирусными препаратами.

Ламівудин и зидовудин широко применяют как компоненты антиретровирусной терапии вместе с другими антиретровирусными препаратами этого класса(ингибиторами обратной транскриптази нуклеозидив) или других классов(ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптази ненуклеозидив).

Полімедикаментозна антиретровирусная терапия, что содержит ламивудин, является эффективной как для пациентов, которые раньше не лечились антиретровирусными препаратами, так и для пациентов из М184V мутацией вируса.

Профилактика возможного поражения. Международные директивы(Центр контроля и предупреждения заболеваемости, июнь в 1998 г.) рекомендуют в случае случайного контакта с ВИЧ-инфицированной кровью, например, при ранении иглой, немедленно(в течение 1-2 часов) назначить комбинацию зидовудину и ламивудину. В случае повышенного риска инфицирования в схему необходимо включить ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Невзирая на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все же возможна.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Ламівудин и зидовудин хорошо абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудину у взрослых при применении внутренне представляет 80-85 %, зидовудину - 60-70 %.

После приема препарата максимальные концентрации ламивудину и зидовудину представляют 1,5(1,3-1,8) мг/мл и 1,8(1,5-2,2) мг/мл соответственно. Среднее время достижения пика концентрации ламивудину и зидовудину представляет 0,75(0,50-2,00) часы и 0,50(0,25-2,00) часы соответственно. Степень абсорбции ламивудину и зидовудину и период полувыведения при приеме препарата во время еды аналогичные этим показателям при приеме препарата натощак, хотя скорость абсорбции(Сmax, tmax) снижается. Учитывая эти данные, препарат можно применять независимо от приема еды.

Применение таблеток в измельченном виде с небольшим количеством еды или жидкости не будет иметь влияния на фармацевтическое качество препарата и потому не будет должен влиять на клинический эффект от его приложения. Такой вывод базируется на физико-химических и фармакокинетичних свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, которые содержат ламивудин и зидовудин, в воде, при условии, что пациент примет 100 % измельченной таблетки сразу после измельчения.

Распределение.

В опытах относительно внутривенного введения ламивудину и зидовудину было показано, что средний объем распределения представляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетичну кривую и в небольшом количестве связывается с основными белками плазмы(менее 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Связывание зидовудину с белками плазмы представляет от 34 % до 38 %. Во врачебное взаимодействие, где есть механизм замены мест связывания с белками, препарат не вступает.

Ламівудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему(ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости(ЦСР). Среднее соотношение количества ламивудину и зидовудину в ЦСР/сыворотке через 2-4 часы после перорального приема представляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудину и зидовудину к ЦНС и его связкам с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм.

Ламівудин выводится главным образом путем почечной экскреции в неизмененном состоянии. Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами низкая в результате невысокой степени метаболизма в печенке(5-10 %) и низкого уровня связывания с белками в плазме.

50-80 % зидовудину выводится путем почечной экскреции в виде главного метаболиту 5-глюкуронидзидовудину, который есть как у мочи, так и в плазме. После внутривенного введения определяется 3 '- амино- 3 '- деокситимидин как метаболит зидовудину.

Выведение.

Период полувыведения ламивудину представляет от 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудину представляет приблизительно 0,32 л/год/кг, выводится ламивудин главным образом почками(свыше 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведения ламивудину тормозится, потому при клиренсе креатинина, который равняется или менее 50 мл/хв, нужно снизить дозы ламивудину(см. "Способ применения и дозы").

По ограниченным данным, у больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудину в связи с уменьшением глюкуронизации. Для больных с тяжелой печеночной недостаточностью, возможно, будет необходимо уменьшить дозу зидовудину.

Клинические характеристики

Показание

Лечение Вич-инфекции.

Противопоказание

Гиперчувствительность к ламивудину, зидовудину или к любому из компонентов препарата.

Уровень нейтрофилов ниже 0,75 х 109/л или уровень гемоглобина ниже 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л(см. раздел "Особенности применения").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку Лазивудин состоит из ламивудину и зидовудину, любые формы взаимодействия, характерные для каждого из компонентов препарата, будут характерны также для Лазивудину. Взаимодействия, что описаны ниже, не исчерпывают, но включают главные классы препаратов, при назначении которых рекомендуется быть осторожными.

Взаимодействие ламивудину

Вероятность метаболического взаимодействия из ламивудином низкая через ограниченный метаболизм, низкую степень связывания с белками и почти полную почечную элиминацию ламивудину в неизмененном состоянии.

Ламівудин выводится главным образом путем активной органической катионной секреции. Существует возможность взаимодействия препарата при одновременном приложении с лекарственными средствами, главным путем выведения которых является активная канальцева секреция преимущественно с помощью системы транспорта органических катионов(например из триметопримом). Другие активные вещества(например ранитидин, циметидин) выделяются только частично этим путем и потому не взаимодействуют из ламивудином.

Активные вещества, которые выделяются главным образом путем активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, не вступают в значительные взаимодействия из ламивудином.

Триметоприм.

Применение в профилактических дозах ко-тримоксазолу(160 мг/800 мг триметоприм/сульфаметоксазол) увеличивает на 40 % уровень ламивудину за счет триметоприму, что входит в состав ко-тримоксазолу. Но если у пациента нет почечной недостаточности, корректировка дозы не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Ламівудин не влияет на фармакокинетику триметоприму или сульфаметоксазолу. Влияние одновременного назначения ламивудину с высшими дозами ко-тримоксазолу, что применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмозу, не изучался.

Залцитабін.

Ламівудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабину при одновременном назначении этих препаратов. Поэтому препарат не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Емприцитабін.

В случае совместимого применения ламивудин может тормозить внутриклеточную фосфориляцию емприцитабину. Дополнительно механизм вирусной резистентности к ламивудину и емприцитабину опосредствует через мутацию одного и того же гена вирусной обратной транскриптази(М184V), и потому терапевтическая эффективность комбинации этих препаратов может быть ограниченной. Препарат не рекомендуется применять в комбинации из емприцитабином или препаратами фиксированной комбинации, в состав которых входит емприцитабин.

Взаимодействия зидовудину

Зидовудин выводится главным образом путем конъюгации в печенке к неактивному глюкуронидного метаболиту. Активные вещества, какие елиминуються преимущественно путем печеночного метаболизма, особенно в результате глюкуронизации, могут подавлять метаболизм зидовудину.

Атоваквон.

Информации о влиянии зидовудину на фармакокинетику атоваквону нет. Однако в соответствии с фармакокинетичних данных атоваквон уменьшает уровень метаболизму зидовудину к его глюкуронидного метаболиту(AUC зидовудину увеличивается на 33 %, а пек концентрации глюкурониду в плазме уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или 600 мг/день в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в одиночных случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высшим уровнем зидовудину в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательным образом наблюдать за пациентом.

Кларитроміцин.

Таблетки кларитромицину уменьшают абсорбцию зидовудину, потому стоит придерживаться 2-часового интервала между применением этих препаратов.

Ламівудин.

Увеличение экспозиции на 13 % и умеренное увеличение Сmax(28 %) зидовудину наблюдается при одновременном приложении из ламивудином, но его общий уровень(AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудину.

Фенитоин.

При применении зидовудину у некоторых пациентов отмечался низкий уровень фенитоину в крови, у одного пациента был отмечен повышенный уровень. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля уровня фенитоину в крови больных, которые принимают препарат и фенитоин.

Вальпроєва кислота, флюконазол или метадон.

Было показано, что при совместимом приложении из зидовудином увеличивается его AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудину. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость его неизвестна. Пациент должен находиться под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудину.

Пробенецид.

Ограниченные данные свидетельствуют, что пробенецид повышает период полувыведения и уровень зидовудину в результате притеснения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкурониду(но, возможно, самого зидовудину) в присутствии пробенециду уменьшается.

Рибавірин.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирину, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается незъясованим. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин другим соответствующим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдукованой анемией в анамнезе.

Рифампіцин.

Ограниченные данные свидетельствуют, что одновременное назначение зидовудину и рифампицину уменьшает уровень зидовудину на 48 ± 34 %. Однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин.

Зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудину при одновременном применении двух медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется назначать в сочетании с Лазивудином.

Другие препараты, включая ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин(перечень не ограничивается лишь этими препаратами), могут изменять метаболизм зидовудину путем конкурентного притеснения глюкуронизации или прямого притеснения микросомального метаболизма в печенке. Поэтому нужно осторожно назначать эти препараты в комбинации из Лазивудином, особенно для длительного лечения.

Одновременное приложение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксическими или имеют миелосупрессивные свойства(например с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудину. При необходимости одновременного применения Лазивудину и любого из этих препаратов следует проводить мониторинг функции почек и гематологических параметров и в случае необходимости уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Учитывая, что у пациентов, которые получают Лазивудин, могут развиться оппортунистичные инфекции, может быть необходимым назначения профилактической антибактериальной терапии, которая может включать ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограничены данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения риска побочных эффектов зидовудину с этими препаратами.

Особенности применения

Специальные предостережения касаются каждого из компонентов препарата, а именно ламивудину и зидовудину. Дополнительных предостережений относительно комбинированного препарата не выявлено.

Если необходимая коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудину и зидовудину. В таких случаях следует обращаться к информации относительно каждого из этих препаратов.

Пациентов следует предупредить об осторожном применении препарата при самостоятельном приеме(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Лазивудин, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью, потому нужно продолжать принимать соответствующие меры безопасности.

У пациентов, невзирая на применение препарата или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистичные инфекции и другие осложнения Вич-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим надзором опытных врачей.

Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения(обычно вторичная в результате нейтропении) могут возникнуть у больных, которые лечатся зидовудином. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудину(1200-1500 мг на сутки) у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-болезни и у тех лиц, в которых к лечению был сниженный резерв костного мозга(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому у пациентов, которые получают препарат, необходимо тщательным образом контролировать гематологические параметры(см. раздел "Противопоказания").

Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых 4-6 недели терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ-болезни рекомендуется делать анализы крови не реже однажды на 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и не реже однажды на месяц в дальнейшем. У пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости от общего положения пациента анализы крови можно делать реже, например, 1 раз на 1-3 месяцы.

В случае тяжелой анемии или миелосупресии во время лечения Лазивудином или для пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом(то есть гемоглобин менее 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов менее 1,0 х 109/л) может быть нужным снижение дозы зидовудину. В связи с невозможностью снижения дозы препарата нужно назначить зидовудин и ламивудин в отдельных формах выпуска(см. раздел "Противопоказания").

Панкреатит. У пациентов, которые принимали ламивудин и зидовудин, описаны одиночные случаи панкреатита. Однако остается незъясованим связаны эти случаи с лечением медицинскими препаратами или они являются следствием самой болезни. При появлении у пациента боли в животе, тошноты, блюет или повышения уровня биохимических показателей необходимо рассмотреть возможность развития панкреатита и прекратить прием препарата к исключению диагноза панкреатит.

Лактоацидоз. При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидозу, обычно ассоциируемой с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) принадлежат доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, блюет и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое та/або глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидозу, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечения нуклеозидними аналогами следует прекратить.

С осторожностью следует назначать аналоги нуклеозидив для лечения любых пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печенки и печеночного стеатозу(включая применение некоторых медицинских препаратов и употребление алкоголя). Особенный риск представляют пациенты, коинфиковани гепатитом С и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами с повышенным риском необходимо дальнейшее наблюдение.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, шо нуклеотиды и нуклеозидни аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Сообщалось о митохондриальных дисфункциях в ВІЛ-негативних младенцев, которые получали нуклеозидни аналоги внутришнеутробно или в постнатальном периоде. Основными негативными реакциями были гематологические нарушения(анемия, нейтропения), метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто являются транзиторными. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, теперь неизвестно. Любой ребенок, даже из ВІЛ-негативним статусом, которая испытала внутриутробное влияние нуклеозидних или аналоги нуклеотидов, должна пройти клинические и лабораторные обследования с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировых отложений(липодистрофией) у ВИЧ-инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этого на сегодня неизвестны. Механизм возникновения их изучен недостаточно. Есть предположение о взаимосвязи между висцеральним липоматозом и ингибиторами протеаз и липоатрофиею и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази. Существуют индивидуальные факторы повышенного риска липодистрофии, такие как: пожилой возраст, лекарственно зависимые факторы, такие как длительность антиретровирусной терапии и сопутствующие метаболические расстройства. Во время клинического обследования следует оценивать физические признаки жирового перераспределения, определять уровень липидов сыворотки крови и уровень глюкозы крови. Лечение нарушения распределения липидов следует проводить согласно соответствующим клиническим рекомендациям(см. раздел "Побочные реакции").

Синдром иммунного возобновления. При наличии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистичных инфекций или их остаточных явлений на момент начала антиретровирусной терапии, проведения такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистичных инфекций или других тяжелых последствий. Обычно эти реакции возникают в течение первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами является цитомегаловирусный ретинит, генерализуемая или вогнищева инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(P. Carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и в случае необходимости - лечения. Аутоімунні заболевания(такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гієна-Барре) наблюдались на фоне возобновления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичный ход.

Болезни печенки. Безопасность и эффективность зидовудину при лечении пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки не установлены.

При комбинированной антиретровирусной терапии больных с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печенки. В случае сопутствующего применения антивирусных препаратов для лечения гепатитов В или Со следует ознакомиться с инструкцией для медицинского применения этих препаратов.

Если лечение препаратом пациентов, коинфикованих вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудину может повлечь обострение гепатита.

У пациентов с уже существующими нарушениями функции печенки, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печенки при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам нужен надзор в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановки или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболеваний печенки у таких больных.

Пациенты, коинфиковани вирусом гепатита С. Обострение анемии, связанное с применением рибавирину, наблюдалось у больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается незъясованим. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибавирину и зидовудину, особенно у пациентов с зидовудининдукованой анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность изменения режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудину.

Остеонекроз. Невзирая на то, что этиология данного заболевания является многофакторной(включая прием кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии Вич-инфекции та/або в тех, кто длительное время принимал комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они чувствуют боль и скованность в суставах или трудности при руссе. Препарат не следует назначать с другими лекарственными средствами, которые содержат ламивудин, или лекарственными средствами, которые содержат емтрицитабин.

Не рекомендуется комбинированное применение ламивудину и кладрибину.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Фертильность. Даны о влиянии ламивудину и зидовудину на фертильность у женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность. Безопасность применения ламивудину во время беременности доныне не изучена. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и дальнейшее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ от матери к плода. Но подобных данных относительно ламивудину нет. Также нет данных относительно комбинированного применения ламивудину и зидовудину. Не рекомендуется применять Лазивудин в первые 3 месяцы беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает возможного риска для плода.

На основании опытов, связанных с изучением канцерогенности и мутагенности у животных, исключить канцерогенный риск для человека нельзя.

Даны о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно в результате митохондриальных нарушений, у новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в пренатальном периоде принимали нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази.

Клиническое значение этого повышения в настоящее время известно. Существуют также одиночные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием нуклеозидних ингибиторов обратной транскриптази во время беременности или родов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций относительно проведения антиретровирусной терапии во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Кормление груддю. Эксперты ВОЗ не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам кормить груддю, во избежание передачи Вич-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное выкармливание противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с другими механизмами.

Специальные исследования по этому поводу не проводились. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудину и зидовудину.

Способ применения и дозы

Лечение назначает врач, который имеет опыт лечения больных Вич-инфекцией. Препарат можно применять во время еды или натощак. Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо глотать целыми. Для пациентов, у которых есть трудности с глотанием, рекомендуется разделение и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой еды или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо употребить сразу после измельчения.

Взрослые и дети, масса тела которых не менее 30 кг.

Рекомендованная доза препарата - 1 таблетка 2 разы на день.

Деть с массой тела от 21 до 30 кг.

Рекомендованная доза препарата - половина таблетки утром и 1 таблетка вечером.

Деть с массой тела от 14 до 21 кг.

Рекомендованная доза препарата - половина таблетки 2 разы на день.

Деть с массой тела менее 14 кг

Следует применять отдельные препараты ламивудину и зидовудину.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Лазивудину, уменьшить дозу или отменить один из его компонентов, можно применять отдельные препараты ламивудину и зидовудину во врачебных формах таблетки/капсулы и раствор для приема внутрь.

Почечная недостаточность.

В связи с необходимостью коррекции дозы для больных с почечной недостаточностью(клиренс креатинина менее 50 мл/хв) рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в отдельных формах.

Печеночная недостаточность.

У пациентов с печеночной недостаточностью может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудину. Поэтому больным с тяжелой степенью нарушения функции печенки рекомендуется применять отдельно препараты ламивудину и зидовудину.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

При выраженной анемии(содержимое гемоглобина менее 9 г/дл, 5,59 ммоль/л) или нейтропении(количество нейтрофилов менее 1,0 х 109/л) может быть нужная коррекция дозы зидовудину. При применении Лазивудину невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудину и зидовудину, потому в таких случаях рекомендуется применять отдельные препараты ламивудину и зидовудину.

Больные пожилого возраста.

Специфических данных относительно применения препарата пациентам пожилого возраста нет. Однако при лечении таких пациентов рекомендуется соблюдать особенную осторожность, учитывая вековые изменения, например изменения гематологических показателей и нарушения функции почек.

Деть.

Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует применять отдельные формы выпуска ламивудину и зидовудину согласно инструкциям для медицинского применения этих препаратов.

Передозировка

Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудину и ламивудину, кроме описанных в разделе "Побочные реакции", не выявлено. Летальных случаев не было, состояние всех пациентов нормализовалось.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводить стандартную пидтримуючу терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. Очевидно, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудину, но убыстряют элиминацию его метаболиту(глюкурониду). Более подробные данные содержатся в инструкциях для применения ламивудину и зидовудину.

Побочные реакции

Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с Вич-инфекцией ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. Относительно многих побочных реакций неизвестно, обусловленные они ламивудином, зидовудином или широким спектром других препаратов, которые используются для лечения Вич-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В связи с тем, что препарат содержит комбинацию ламивудину и зидовудину, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связаны с этими двумя компонентами. Данных об увеличении токсичности в результате совместимого приема этих двух компонентов не выявлено.

Случаи лактоацидозу, иногда с летальным следствием, связанные, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печенки, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидив.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать перераспределение/накопления жировой клетчатки(липодистрофия), в частности, центральное ожирение, накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальний(горб буйволицы) и грудной участках, витончення жировой клетчатки в участке конечностей или лица.

Применение комбинированной антиретровирусной терапии ассоциировало с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистичные инфекции. Также были сообщения о возникновении аутоимунних нарушений(таких как болезнь Грейвса), хотя их начало является более вариабельным и может возникать через много месяцев после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом у пациентов с типичными факторами риска, запущенной ВИЧ-болезнью или долговременной антиретровирусной терапией.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется таким образом: очень часто(>1/10), часто(>1/100, <1/10), нечасто(>1/1 000, <1/100), редко (>1/10 000
< 1/1 000), очень редко(<1/10 000).

Ламівудин

Кровь и лимфатическая система

Нечасто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и расстройства системы пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Нервная система

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко: парестезия. Описанные случаи периферической нейропатии, хотя связь ее с лечением до конца не выяснена.

Дыхательная система

Часто: кашель, назальные симптомы.

Пищеварительный тракт

Часто: тошнота, блюет, боль в верхней части живота, диарея.

Редко: панкреатит, хотя связь его с лечением до конца не выяснена. Повышение уровня амилазы сыворотки.

Гепатобіліарна система

Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов(АСТ, АЛТ).

Редко: гепатит.

Кожа

Часто: сыпь, аллопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Опорно-двигательный аппарат

Часто: артралгия, мышечные расстройства.

Редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства

Часто: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия(что может нуждаться гемотрасфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще это встречается при применении высоких доз(1200-1500 мг на сутки) и у пациентов с развитыми стадиями ВИЧ(особенно при сниженном резерве костного мозга к началу лечения), преимущественно у больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм3. В связи с этими побочными эффектами может быть необходимым уменьшения дозы или прекращения терапии(см. раздел "Особенности применения"). Частота нейтропении увеличивается также у пациентов, в которых в начале лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинная эритроцитарная анемия.

Очень редко: апластична анемия.

Метаболизм и расстройства системы травленння

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз(см. "Особенности применения"), анорексия.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: беспокойство, депрессия.

Нервная система

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Сердечно-сосудистая система

Редко: кардиомиопатия.

Система дыхания

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Пищеварительный тракт

Очень часто: тошнота.

Часто: блюет, боль в животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия. Панкреатит.

Гепатобіліарна система

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия из стеатозом.

Кожа

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Опорно-двигательный аппарат

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Почки и сечевидильна система

Редко: частое мочеотделение.

Репродуктивная система

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства

Часто: плохое самочувствие.

Нечасто: лихорадка, генерализуемая боль, астения.

Редко: озноб, боль в груди, гриппоподобный синдром.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблетки в контейнере, по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

ПрАТ "Технолог".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., город Умань, улица Стара прорезная, дом 8.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ЛАЗИВУДИН

(LAZIVUDINE)

Состав:
действующие вещества: ламивудин, зидовудин;

1 таблетка содержит ламивудина 150 мг и зидовудина 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят(тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза(гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид

( Е 171), полисорбат 80, полиэтиленгликоль 400(макрогол 400).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки капсуловидной, овальной формы, покрытые оболочкой, белого или свиты белого цвета, с верхней и нижней выпуклыми поверхностями. На разломе под лупой видно ядро, окруженное одним сплошным слоем.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации.

Код АТХ J05A R01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламивудин и зидовудин - сильные селективные ингибиторы ВИЧ- 1 и ВИЧ- 2. Ламивудин является высокосинергическим относительно зидовудина в торможении репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами к 5-трифосфатов(ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ - конкурентные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека. Но главным механизмом антивирусной активности является включение в виде монофосфата в цепь вирусной ДНК, результатом чего будет прекращение ее репликации. Трифосфаты ламивудина и зидовудина проявляют значительно меньшее сродство с ДНК-полимеразой клетки-хозяина.

In vitro ламивудин демонстрирует низкую цитотоксичность к периферическим лимфоцитам, к лимфоцитарным и моноцитарно- макрофагальным линиям клеток и к ряда вторых клеток-предшественников костного мозга. Ламивудин, таким образом, имеет in vitro высокий терапевтический индекс.

Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудиностойких ВИЧ- 1.

Доказано, что комбинация ламивудина и зидовудина снижает количество ВИЧ и увеличивает количество CD - 4 клеток. Последние клинические данные свидетельствуют, что ламивудин в комбинации с зидовудином или в комбинации со вторыми режимами лечения, содержащими зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования болезни и смертность вот нее.

В некоторых пациентов терапия ламивудином и зидовудином может приводит к возникновению ВИЧ-изолятов с пониженной чувствительностью in vitro к аналогам нуклеозидов, действию которых они были подвергнуты. Существуют клинические данные о том, что ламивудин в комбинации с зидовудином тормозит развитие устойчивости к зидовудину в пациентов, которые не лечились ранее антиретровирусными препаратами.

Ламивудин и зидовудин широко применяют в качестве компонентов антиретровирусной терапии вместе со вторыми антиретровирусными препаратами этого класса(ингибиторами обратной транскриптазы нуклеозидов) или вторых классов(ингибиторы протеаз, ингибиторы обратной транскриптазы ненуклеозидов).

Полимедикаментозная антиретровирусная терапия, содержащая ламивудин, является эффективной как для пациентов, которые раньше не лечились антиретровирусными препаратами, так и для пациентов с М184V мутацией вируса.

Профилактика возможного поражения. Международные директивы(Центр контроля и предупреждения заболеваемости, июнь 1998 г.) рекомендуют при случайном контакте с ВИЧ-инфицированной кровью, например, в случае ранения иглой, немедленно(в течение 1 - 2 часов) назначит комбинацию зидовудина и ламивудина. В случае повышенного черточка инфицирования в схему необходимо включит ингибитор протеаз. Рекомендуется продолжать антиретровирусную профилактику в течение четырех недель. Несмотря на быстрое назначение антиретровирусных препаратов, сероконверсия все же возможна.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Ламивудин и зидовудин хороший абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность ламивудина во взрослых при применении внутрь составляет 80-85 %, зидовудина - 60-70 %.

После приема препарата максимальные концентрации ламивудина и зидовудина составляют 1,5(1,3-1,8) мг/мл и 1,8(1,5-2,2) мг/мл соответственно. Среднее время достижения рожа концентрации ламивудина и зидовудина составляет 0,75(0,50-2,00) часа и 0,50(0,25-2,00) часа соответственно. Степень абсорбции ламивудина и зидовудина и период полувыведения при приеме препарата во время еды аналогичные этим показателям при приеме препарата натощак, хотя скорость абсорбции(Сmax, tmax) снижается. Учитывая эти данные, препарат можно применять независимо вот приема пищи.

Применение таблеток в измельченном виде с небольшим количеством пищи или жидкости не будет иметь влияния на фармацевтическое качество препарата и потому не будет влиять на клинический эффект вот эго применения. Такой вывод базируется на физико-химических и фармакокинетических свойствах активного ингредиента и данных профиля растворения таблеток, содержащих ламивудин и зидовудин, в воде, при условии, что пациент примет 100 % измельченной таблетки сразу после измельчения.

Распределение.

В опытах относительно внутривенного введения ламивудина и зидовудина было показано, что средний объем распределения составляет 1,3 и 1,6 л/кг соответственно. В терапевтических дозах ламивудин дает линейную фармакокинетическую кривую и в небольшом количестве связывается с основными белками плазмы(менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Связывание зидовудина с белками плазмы составляет вот 34 % до 38 %. В лекарственное взаимодействие, где есть механизм замены мест связывания с белками, препарат не вступает.

Ламивудин и зидовудин проникают в центральную нервную систему(ЦНС) и достигают цереброспинальной жидкости(ЦСЖ). Среднее соотношение количества ламивудина и зидовудина в ЦСЖ/сыворотки через 2-4 часа после перорального приема составляет приблизительно 0,12 и 0,5 соответственно. Действительная степень проникновения ламивудина и зидовудина в ЦНС и ее связь с клинической эффективностью остаются неизвестными.

Метаболизм.

Ламивудин выводится главным образом путем почечной экскреции в неизмененном состоянии. Вероятность метаболического взаимодействия со вторыми препаратами низкая вследствие невысокой степени метаболизма в печени(5-10 %) и низкого уровня связывания с белками в плазме.

50-80 % зидовудина выводится путем почечной экскреции в виде главного метаболита 5-глюкуронидзидовудина, который присутствует как в моче, так и в плазме. После внутривенного введения определяется 3 '- амино- 3 '- деокситимидин в качестве метаболит зидовудина.

Выведение.

Период полувыведения ламивудина составляет вот 5 до 7 часов. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/час/кг, выводится ламивудин главным образом почками(более 70 %) с помощью системы транспорта органических катионов. Изучение показало, что при почечной недостаточности выведение ламивудина тормозится, поэтому при клиренсе креатинина, который равняется или меньше 50 мл/мин, необходимо снизить дозу ламивудина(см. "Способ применения и дозы").

По ограниченным данным, в больных с печеночной недостаточностью существует вероятность кумуляции зидовудину в связи с уменьшением глюкуронизации. Для больных тяжелой печеночной недостаточностью, возможно, будет необходимо уменьшить дозу зидовудина.

Клинические характеристики.

Показание

Лечение ВИЧ-инфекции.

Противопоказание

Гиперчувствительность к ламивудину, зидовудину или к дорогому из компонентов препарата.

Уровень нейтрофилов нижет 0,75 х 109/л или уровень гемоглобина нижет 7,5 г/дл, или 4,65 ммоль/л(см. раздел "Особенности применения") ли.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку Лазивудин состоит из ламивудина и зидовудина, любые формы взаимодействия, характерные для каждого из компонентов препарата, будут характерны также для Лазивудина. Взаимодействия, описанные нижет, не являются исчерпывающими, но включают главные классы препаратов, при назначении которых рекомендуется быть осторожными.

Взаимодействия ламивудина

Вероятность метаболического взаимодействия с ламивудином низкая через ограниченный метаболизм, низкую степень связывания с белками и свиты полную почечную элиминацию ламивудина в неизмененном состоянии.

Ламивудин выводится главным образом путем активной органической катионной секреции. Существует возможность взаимодействия препарата при одновременном применении с лекарственными средствами, главным путем выведения которых является активная канальцевая секреция преимущественно с помощью системы транспорта органических катионов(например из триметопримом). Другие активные вещества(например ранитидин, циметидин) выделяются только частично этим путем и потому не взаимодействуют с ламивудином.

Активные вещества, которые выделяются главным образом путем активной органической анионной секреции или гломерулярной фильтрации, не вступают в значительные взаимодействия с ламивудином.

Триметоприм.

Применения в профилактических дозах ко-тримоксазола(160 мг/800 мг триметоприм/ сульфаметоксазол) увеличивает на 40 % уровень ламивудина за счет триметоприма, который входит в состав ко-тримоксазола. Но если в пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы не нужна(см. раздел "Способ применения и дозы"). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Влияние одновременного назначения ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, котрорый применяется для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, и токсоплазмоза, не изучалось.

Залцитабин.

Ламивудин может угнетать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном назначении этих препаратов. Поэтому препарат не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Эмприцитабин.

В случае совместного применения ламивудин может тормозить внутриклеточную фосфориляцию эмприцитабина. Дополнительно механизм вирусной резистентности к ламивудину и эмприцитабину опосредуется через мутацию одного и того же гена вирусной обратной транскриптазы(М184V), и потому терапевтическая эффективность комбинации этих препаратов может быть ограниченной. Препарат не рекомендуется применять в комбинации с эмприцитабином или препаратами фиксированной комбинации, в состав которых входит эмприцитабин.

Взаимодействия зидовудина

Зидовудин выводится главным образом путем конъюгации в печени к неактивному глюкуронидного метаболита. Активные вещества, которые элиминируются преимущественно путем печеночного метаболизма, особенно в результате глюкуронизации, могут подавят метаболизм зидовудина.

Атоваквон.

Информации о влиянии зидовудина на фармакокинетику атоваквона нет. Однако в соответствии с фармакокинетическими данными атоваквон уменьшает уровень метаболизма зидовудина к эго глюкуронидному метаболиту(AUC зидовудина увеличивается на 33 %, а рож концентрации глюкуронида в плазме уменьшается на 19 %). При дозировании 500 или 600 мг/день в течение 3 недель лечения атоваквоном острой пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, в единичных случаях может увеличиться частота побочных эффектов, связанных с высшим уровнем зидовудина в плазме крови. При длительном лечении атоваквоном следует очень тщательно наблюдать за пациентом.

Кларитромицин.

Таблетки кларитромицина уменьшают абсорбцию зидовудина, поэтому стоит придерживаться 2-часового интервала между применением этих препаратов.

Ламивудин.

Увеличения экспозиции на 13 % и умеренное увеличение Сmax(28 %) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, но эго общий уровень(AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин.

При применении зидовудина в некоторых пациентов отмечался низкий уровень фенитоина в крови, в одного пациента был отмечен повышенный уровень. Эти наблюдения свидетельствуют о необходимости тщательного контроля уровня фенитоина в крови больных, которые принимают препарат и фенитоин.

Вальпроевая кислота, флюконазол или метадон.

Было показано, что при совместном применении с зидовудином увеличивается эго AUC с соответствующим снижением клиренса зидовудина. Поскольку данные ограничены, клиническая значимость этого неизвестна. Пациент должен находится под пристальным наблюдением для выявления признаков токсичности зидовудина.

Пробенецид.

Ограниченные данные свидетельствуют, что пробенецид повышает период полувыведения и уровень зидовудина вследствие угнетения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида(и, возможно, самого зидовудина) в присутствии пробенецида уменьшается.

Рибавирин.

Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось в больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного режима лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого остается невыясненным. Поэтому не рекомендуется совмещать рибавирин и зидовудин. Врач должен заменить зидовудин соответствующим препаратом в составе комбинированной антиретровирусной терапии, если такая уже назначенная. Это особенно важно для пациентов с известной зидовудининдуцируемой анемией в анамнезе.

Рифампицин.

Ограниченные данные свидетельствуют, что одновременное назначение зидовудина и рифампицина уменьшает уровень зидовудина на 48 ± 34 %. Однако клиническое значение этого явления неизвестно.

Ставудин.

Зидовудин может подавят внутриклеточное фосфорилирование ставудина при одновременном применении двух медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется назначат в сочетании с Лазивудином.

Другие препараты, включая ацетилсалициловую кислоту, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин(противоречат не ограничивается только этими препаратами), могут изменять метаболизм зидовудина путем конкурентного подавления глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. Поэтому необходимо осторожно назначат эти препараты в комбинации с Лазивудином, особенно для длительного лечения.

Одновременное применение, преимущественно в острых случаях, с препаратами, которые являются потенциально нефротоксичными или имеют миелосупрессивные свойства(например, с системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином и доксорубицином), также может увеличить риск побочных эффектов зидовудина. При необходимости одновременного применения Лазивудина и какого либо из этих препаратов следует проводит мониторинг функции почек и гематологических параметров и в случае необходимости уменьшать дозу одного или нескольких препаратов.

Учитывая, что в пациентов, которые получают Лазивудин, могут развиться оппортунистические инфекции, может быть необходимым назначение профилактической антибактериальной терапии, которая может включат ко-тримоксазол, пентамидин, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии существенного увеличения черточка побочных эффектов зидовудина с этими препаратами.

Особенности применения

Специальные предостережения касаются каждого из компонентов препарата, а именно ламивудина и зидовудина. Дополнительных предостережений относительно комбинированного препарата не обнаружено.

Если необходима коррекция дозы, рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина. В таких случаях следует обращаться к информации относительно каждого из этих препаратов.

Пациентов следует предупредить об осторожном применении препарата при самостоятельном приеме(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Лазивудин, не обеспечивает предупреждения передачи ВИЧ вторым лицам половым путем или при контакте с кровью, поэтому нужно продолжать принимать необходимые меры предосторожности.

В пациентов, невзирая на применение препарата или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находится под клиническим наблюдением опытных врачей.

Гематологические побочные реакции. Анемия, нейтропения, лейкопения(обычно вторичная в результате нейтропении) могут возникнуть в больных, которые лечатся зидовудином. Чаще всего они возникают при применении высоких доз зидовудина(1200-1500 мг в сутки) в пациентов с поздними стадиями ВИЧ-болезни и в тех лиц, в которых к лечения был снижен резерв костного мозга(см. раздел "Побочные реакции"). Поэтому в пациентов, получающих препарат, необходимо тщательно контролировать гематологические параметры(см. раздел "Противопоказания").

Эти гематологические изменения обычно не наблюдаются в течение первых 4-6 недель терапии. Пациентам с поздними стадиями ВИЧ-болезни рекомендуется делать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых трех месяцев лечения и не реже одного раза в месяц в дальнейшем. В пациентов с ранними стадиями ВИЧ-болезни гематологические побочные реакции возникают редко. В зависимости вот общего состояния пациента анализы крови можно делать реже, например, 1 раз в 1-3 месяца.

В случае тяжелой анемии или миелосупрессии во время лечения Лазивудином или для пациентов с уже скомпрометированным костным мозгом(то есть гемоглобин меньше 9 г/дл(5,59 ммоль/л) или количество нейтрофилов меньше 1,0 х 109/л) может быть необходимым снижение дозы зидовудина. В связи с невозможностью снижения дозы препарата нужно назначит зидовудин и ламивудин в отдельных формах выпуска(см. раздел "Противопоказания").

Панкреатит. В пациентов, принимавших ламивудин и зидовудин, описаны единичные случаи панкреатита. Однако остается невыясненным, связаны эти ли случаи с лечением медицинскими препаратами или они являются следствием самой болезни. При появлении в пациента боли в животе, тошноты, рвоты или повышения уровня биохимических показателей следует рассматривать возможность развития панкреатита и прекратить прием препарата к исключения диагноза панкреатит.

Лактоацидоз. При применении нуклеозидних аналогов сообщалось о случаях лактоацидоза, обычно ассоциируемого с гепатомегалией и печеночным стеатозом. К ранним симптомам(симптоматическая гиперлактатемия) относятся доброкачественные гастроэнтерологические симптомы(тошнота, рвота и абдоминальная боль), неспецифическое недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, респираторные симптомы(быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы(включая двигательную слабость).

Лактоацидоз имеет высокую смертность и может ассоциироваться с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз возникает обычно после нескольких месяцев лечения.

В случае появления симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения уровня аминотрансфераз лечение нуклеозидными аналогами следует прекратить.

Осторожно следует назначат аналоги нуклеозидов для лечения любых пациентов(особенно женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или вторыми известными факторами черточка заболеваний печени и печеночного стеатоза(включая применение некоторых медицинских препаратов и употребление алкоголя). Особенный риск составляют пациенты, коинфецированные гепатитом С, и пациенты, которые получают лечение альфа-интерфероном и рибавирином.

За пациентами с повышенным риском необходимо последующее наблюдение.

Митохондриальные дисфункции. Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Сообщалось о митохондриальных дисфункциях в ВИЧ- отрицательных младенцев, которые получали нуклеозидные аналоги внутриутробно или в постнатальном периоде. Основными негативными реакциями были гематологические нарушения(анемия, нейтропения), метаболические нарушения(гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти явления часто являются транзиторными. Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях(гипертония, судороги, нарушения поведения). Являются ли неврологические нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Любой ребенок, даже с ВИЧ- отрицательным статусом, подвергавшийся внутриутробному воздействию нуклеотидных и нуклеозидных аналогов, должен пройти клинические и лабораторные обследования с целью исключения митохондриальной дисфункции в случае появления соответствующих симптомов. Эти данные не влияют на существующие рекомендации относительно применения антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Перераспределение жировых отложений. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировых отложений(липодистрофией) в ВИЧ- инфицированных пациентов. Долгосрочные последствия этого на сегодня неизвестны. Механизм возникновения их изучен недостаточно. Есть предположения о взаимосвязи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеаз, липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Существуют индивидуальные факторы повышенного черточка липодистрофии, такие как: пожилой возраст; лекарственно зависимые факторы, такие как длительность антиретровирусной терапии и сопутствующие метаболические расстройства. Во время клинического обследования следует оценивать физические признаки жирового перераспределения, определять уровень липидов сыворотки крови и уровень глюкозы крови. Лечение нарушения распределения липидов следует проводит согласно соответствующим клиническим рекомендациям(см. раздел "Побочные реакции").

Синдром иммунного восстановления. При наличии в ВИЧ- инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных представлен на момент начала антиретровирусной терапии, проведение такой терапии может привести к усилению симптоматики оппортунистических инфекций или вторым тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течении первых недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci(P. Carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и в случае необходимости - лечения. Аутоиммунные заболевания(такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлен варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Болезни печени. Безопасность и эффективность зидовудина при лечении пациентов с тяжелыми нарушениями печени не установлены.

При комбинированной антиретровирусной терапии больных с хроническим гепатитом В или С существует повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. В случае сопутствующего применения антивирусных препаратов для лечения гепатитов В или Со следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этих препаратов.

Если лечение препаратом пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В, прекращается, следует периодически контролировать функциональные печеночные пробы и маркеры репликации вируса гепатита В в течение 4 месяцев, поскольку прекращение применения ламивудина может повлечь обострение гепатита.

В пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлен ухудшения заболевания печени в таких больных.

Пациенты, коинфицированные вирусом гепатита С. Обострение анемии, связанное с применением рибавирина, наблюдалось в больных, которые принимали зидовудин в составе комплексного лечения ВИЧ, хотя точный механизм этого явления остается неизвестным. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение рибаверина и зидовудина, особенно в пациентов с зидовудининдуцированной анемией в анамнезе. В этих случаях рекомендуется рассмотреть возможность изменения режима антиретровирусной терапии с целью отмены зидовудина.

Остеонекроз. Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной(включая прием кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались в пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратится к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении. Препарат не следует назначат со вторыми лекарственными средствами, содержащие ламивудин, или лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин.

Не рекомендуется комбинированное применение ламивудина и кладрибина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность. Данные о влиянии ламивудина и зиновудина на фертильность в женщин отсутствуют. Зидовудин не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Беременность. Безопасность применения ламивудина во время беременности к настоящего времени не изучена. Показано, что лечение зидовудином беременных женщин и последующее введение этого препарата новорожденным снижает частоту передачи ВИЧ вот матери к плода. Но подобных данных относительно ламивудина нет. Также нет данных относительно комбинированного применения ламивудина и зидовудина. Не рекомендуется применять Лазивудин в первые 3 месяца беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает возможного черточка для плода.

На основании опытов, связанных с изучением канцерогенности и мутагенности в животных, исключять канцерогенный риск для человека нельзя.

Имеются данные о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в плазме крови, возможно вследствие митохондриальных нарушений, в новорожденных и грудных детей, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Клиническое значение этого повышения в настоящее время неизвестно. Существуют также единичные сообщения о задержке развития, судорожных припадках и вторых неврологических нарушениях. Однако причинно-следственная связь этих нарушений с действием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности или родов не установлена. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусной терапии во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Кормление грудью. Эксперты ВОЗ не рекомендуют ВИЧ- инфицированным женщинам кормить грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку ламивудин, зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или со вторыми механизмами.

Специальные исследования по этому поводу не проводились. Фармакологические свойства этих препаратов свидетельствуют о низкой вероятности такого влияния. Следует принимать во внимание клиническое состояние пациента, а также характер побочных эффектов ламивудина и зидовудина.

Способ применения и дозы

Лечение назначает врач, который имеет опыт лечения больных ВИЧ-инфекцией. Препарат можно принимать во время еды или натощак. Для обеспечения точности дозирования таблетки необходимо глотать целыми. Для пациентов, в которых имеются трудности с глотанием, рекомендуется деление и измельчение таблеток с добавлением небольшого количества полутвердой пищи или жидкости. Все количество полученной смеси необходимо принять сразу после измельчения.

Взрослые и дети, масса тела которых не менее 30 кг.

Рекомендованная доза препарата - 1 таблетка 2 раза в день.

Дети с массой тела вот 21 до 30 кг.

Рекомендованная доза препарата - половина таблетки утром и 1 таблетка вечером.

Дети с массой тела вот 14 до 21 кг.

Рекомендованная доза препарата - половина таблетки 2 раза в день.

Дети с массой тела менее 14 кг.

Следует применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

В тех случаях, когда необходимо снизить дозу Лазивудина, уменьшить дозу или отменить один из эго компонентов, можно применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина в лекарственных формах таблетки/капсулы и раствор для приема внутрь.

Почечная недостаточность.

В связи с необходимостью коррекции дозы для больных с почечной недостаточностью(клиренс креатинина менее 50 мл/мин) рекомендуется применять ламивудин и зидовудин в отдельных формах.

Печеночная недостаточность.

В пациентов с печеночной недостаточностью может возникнуть необходимость в коррекции дозы зидовудина. Поэтому больным с тяжелой степенью нарушения функции печени рекомендуется применять отдельно препараты ламивудина и зидовудина.

Коррекция дозы для пациентов с гематологическими побочными реакциями.

При выраженной анемии(содержание гемоглобина менее 9 г/дл, 5,59 ммоль/л) или нейтропении(число нейтрофилов менее 1,0 х 109/л) может потребоваться коррекция дозы зидовудина. При применении Лазивудина невозможно индивидуально подобрать дозы ламивудина и зидовудина, поэтому в таких случаях рекомендуется применять отдельные препараты ламивудина и зидовудина.

Больные пожилого возраста.

Специфических данных по применению препарата пациентам пожилого возраста нет. Однако при лечении таких пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

Дети.

Для лечения детей с массой тела менее 14 кг следует применять отдельные формы выпуска ламивудина и зидовудина согласно инструкциям по медицинскому применению этих препаратов.

Передозировка

Специфических признаков или симптомов острой передозировки зидовудина и ламивудина, кроме тех, которые описаны в разделе "Побочные реакции", не обнаружено. Летальных случаев не было, состояние всех пациентов нормализовалось.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние пациента для своевременного выявления признаков интоксикации и проводит стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, при передозировке можно применять непрерывный гемодиализ, однако соответствующего клинического опыта пока нет. Очевидно, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию эго метаболита(глюкуронида). Более подробные данные содержатся в инструкциях по применению ламивудина и зидовудина.

Побочные реакции

Побочные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией ламивудином и зидовудином в виде монотерапии или в виде комбинации этих препаратов. Относительно многих побочных реакций неизвестно, обусловлены они ли ламивудином, зидовудином или широким спектром вторых препаратов, используемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же являются следствием основного заболевания. В связи с тем, что препарат содержит комбинацию ламивудина и зидовудина, можно ожидать, что тип и тяжесть побочных эффектов будут связаны с этими двумя компонентами. Данных об увеличении токсичности в результате совместного приема этих двух компонентов не обнаружено.

Случаи лактоацидоза, иногда со смертельным исходом, связанны, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать перераспределение/накопление жировой клетчатки(липодистрофия), в частности, центральное ожирение, накопление жировой клетчатки в дорсоцервикальной(горб буйволицы) и грудной областях, истончение жировой клетчатки в области конечностей или лица.

Применение комбинированной антиретровирусной терапии было ассоциировано с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

В ВИЧ- инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические инфекции. Также были сообщения о возникновении аутоиммунных нарушений(таких как болезнь Грейвса), хотя их начало более вариабельное и может возникать через многие месяцы после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о случаях остеонекроза, главным образом в пациентов с типичными факторами черточка, запущенной ВИЧ-болезнью или долговременной антиретровирусной терапией.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто(> 1/10), часто(> 1/100, <1/10), нечасто(> 1/1 000, <1/100), редко(> 1/10 000, <1/1 000), очень редко(<1/10 000).

Ламивудин

Кровь и лимфатическая система

Нечасто: анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Очень редко : истинная эритроцитарная аплазия.

Метаболизм и расстройства системы пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз.

Перераспределение/кумуляции жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого зависит вот многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Нервная система

Часто: головная боль, бессонница.

Очень редко : парестезии. Описаны случаи периферической нейропатии, хотя ее связь с лечением к конца не выяснена.

Дыхательная система

Часто: кашель, назальные симптомы.

Пищеварительный тракт

Часто: тошнота, рвота, боль в верхней части живота, диарея.

Редко: панкреатит, хотя связь эго с лечением к конца не выяснен. Повышение уровня амилазы сыворотки.

Гепатобилиарная система

Нечасто: транзиторное повышение уровня печеночных ферментов(АСТ, АЛТ).

Редко: гепатит.

Кожа

Часто: сыпь, аллопеция.

Редко: ангионевротический отек.

Опорно- двигательный аппарат

Часто: артралгия, мышечные расстройства.

Редко рабдомиолиз.

Общие расстройства

Часто: утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка.

Зидовудин

Кровь и лимфатическая система

Часто: анемия(что может потребовать гемотрасфузий), нейтропения и лейкопения.

Чаще это встречается при применении высоких доз(1200-1500 мг в сутки) и в пациентов с развитыми стадиями ВИЧ(особенно при пониженном резерве костного мозга к началу лечения), преимущественно в больных с количеством CD4+ клеток менее 100/мм3. В связи с этими побочными эффектами может быть необходимо снижение дозы или прекращения терапии(см. раздел "Особенности применения"). Частота нейтропении увеличивается также в пациентов, в которых в начале лечения зидовудином были снижены количество нейтрофилов, гемоглобина и уровень витамина В12 в сыворотке крови.

Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга.

Редко: истинная эритроцитарная анемия.

Очень редко : апластическая анемия.

Метаболизм и нарушения системы пищеварения

Часто: гиперлактатемия.

Редко: лактоацидоз(см. раздел "Особенности применения"), анорексия.

Перераспределение/кумуляция жировых отложений на теле(см. раздел "Особенности применения"). Частота возникновения этого зависит вот многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

Психические расстройства

Редко: беспокойство, депрессия.

Нервная система

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Сердечно-сосудистая система

Редко: кардиомиопатия.

Система дыхания

Нечасто: одышка.

Редко: кашель.

Пищеварительный тракт

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе, диарея.

Нечасто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкуса, диспепсия. Панкреатит.

Гепатобилиарная система

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печеночные расстройства, например тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Кожа

Нечасто: сыпь, зуд.

Редко: пигментация кожи и ногтей, крапивница, потливость.

Опорно- двигательный аппарат

Часто: миалгия.

Нечасто: миопатия.

Почки и мочевыделительная система

Редко: частое мочеиспускание.

Репродуктивная система

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства

Часто: плохое самочувствие.

Нечасто: лихорадка, генерализованная боль, астения.

Редко: озноб, боль в грудь, гриппоподобный синдром.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30º С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 60 таблетки в контейнере, по 1 контейнеру в пачке из картона.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЧАО "Технолог".

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности

Украина, 20300, Черкасская обл., огород Умань, улица Старая прорезная, дом 8.