Резолста®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

РЕЗОЛСТА®

(REZOLSTA®)

Склад

діючі речовини: darunavir, cobicistat;

1 таблетка містить дарунавіру етанолату в кількості, що відповідає 800 мг дарунавіру, та кобіцистату 150 мг;

допоміжні речовини: гіпромелоза 2910 15 mPa.s; кремнію діоксид колоїдний; целюлоза мікрокристалічна силікатована; кросповідон; магнію стеарат; спирт полівініловий частково гідролізований; титану діоксид (Е 171); макрогол 3350; тальк; заліза оксид червоний (Е 172); заліза оксид чорний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: рожеві овальні таблетки з написом «TG» з одного боку та «800» - з іншого.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій у комбінаціях. Код АТХJ05A R14.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Резолста® - це комбінація фіксованих доз антиретровірусного лікарського засобу дарунавіру і фармакокінетичного підсилювача кобіцистату.

Антиретровірусна активність Резолсти® обумовлена дарунавіром. Активність кобіцистату як фармакокінетичного підсилювача дарунавіру була продемонстрована у ході фармакокінетичних досліджень, під час яких концентрація дарунавіру в дозі 800 мг, підсиленого кобіцистатом у дозі 150 мг, була порівнянною з концентрацією дарунавіру, підсиленого 100 мг ритонавіру. Дарунавір як компонент таблетки Резолста® є біоеквівалентним дарунавіру 800 мг, який застосовується зі 150 мг кобіцистату окремо.

Механізм дії. Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (КD 4,5 х 10-12 М). Препарат вибірково пригнічує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Кобіцистат є незворотним інгібітором ферментів системи цитохрому Р450 CYP3A. Пригнічення кобіцистатом CYP3A-опосередкованого метаболізму підсилює системний вплив субстратів CYP3A, таких як дарунавір, які мають обмежену біодоступність та скорочений період напіввиведення через CYP3A-залежний метаболізм.

Противірусна активність in vitro.

Дарунавір виявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 в гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини із середнім значенням ЕС50 в межах 1,2-8,5 нМ (0,7-5,0 нг/мг). Дарунавір виявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О з ЕС50 в межах від < 0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС50 значно нижчі 50 % діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до > 100 мкМ).

Кобіцистат не має противірусної активності проти ВІЛ-1 та не протидіє противірусній активності дарунавіру.

Резистентність.

In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів з дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту у присутності дарунавіру в концентраціях більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 23-50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Ідентифікація фактора, що визначає зниження чутливості до дарунавіру у цих вірусів, досліджується.

Дарунавір визначає профіль резистентності Резолсти®. Кобіцистат не є вибірковим до будь-яких мутацій резистентності ВІЛ через відсутність противірусної активності.

Низька частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ-1 спостерігалася у нелікованих пацієнтів, яким вперше застосовували Резолсту® або дарунавір/ритонавір 800/100 мг один раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, та у пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії (АРТ) за відсутності мутацій, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs), яким застосовували Резолсту® або дарунавір/ритонавір 800/100 мг один раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Перехресна резистентність.

Серед випадків вірусологічних невдач у дослідженні застосування комбінації дарунавіру та кобіцистату не спостерігалося перехресної резистентності з іншими інгібіторами протеази ВІЛ.

Фармакокінетика.

У ході дослідження біодоступності було встановлено, що концентрації дарунавіру в плазмі у рівноважному стані та після прийому їжі у здорових добровольців після застосування Резолсти® були подібними до таких після застосування комбінації дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Біоеквівалентність Резолсти® та дарунавіру/кобіцистату 800 мг/150 мг окремо була встановлена при прийомі натще та після їди здоровими добровольцями.

Абсорбція.

Дарунавір. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру 600 мг при пероральному застосуванні становить близько 37 %. Після перорального застосування Резолсти® дарунавір швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру в плазмі у присутності кобіцистату досягається через 3-4,5 години, кобіцистату - через 2-5 годин після прийому.

При застосуванні з їжею відносна біодоступність дарунавіру збільшується у 1,7 раза у порівнянні з прийомом без їжі. Тому таблетки Резолста® слід приймати під час вживання їжі. Характер їжі не впливає на концентрацію дарунавіру в плазмі.

Розподіл.

Дарунавір. Близько 95 % дарунавіру зв'язується з білками плазми, насамперед з альфа-1-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об'єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) у присутності 100 мг ритонавіру двічі на добу.

Кобіцистат. Близько 97-98 % кобіцистату зв'язується з білками плазми, середнє значення відношення концентрації у плазмі до концентрації у крові становить 2.

Метаболізм.

Дарунавір. В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою цитохрому CYP майже виключно ферментом CYP3А4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали 14С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Кобіцистат. Кобіцистат піддається окиснювальному метаболізму, опосередкованому переважно CYP3А4 та незначно CYP2D6, та не піддається глюкуронідації. Після перорального застосування 14С-кобіцистату було встановлено, що 99 % радіоактивності в плазмі припадає на частку незміненого кобіцистату. У сечі та калі було виявлено незначну кількість неактивних метаболітів.

Виведення.

Дарунавір. Після одноразового застосування 400 мг 14С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру близько 79,5 % та 13,9 % радіоактивності визначалося в калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру приходилося близько 41,2 % та 7,7 % радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 годин при його застосуванні в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,91 л/г у присутності низької дози ритонавіру.

Кобіцистат. Після перорального застосування 14С-кобіцистату 86 % та 8,2 % дози визначалися у калі та сечі відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення кобіцистату після застосування таблетки Резолста® становить приблизно 3-4 години.

Особливі категорії пацієнтів.

Діти.

Фармакокінетика Резолсти® у дітей не досліджувалася.

Пацієнти літнього віку.

Дарунавір. Для даної категорії пацієнтів доступні обмежені дані. Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 18-75 років (з урахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 65 років). Однак лише обмежена кількість даних була доступна щодо пацієнтів віком понад 65 років.

Кобіцистат. Фармакокінетика кобіцистату у пацієнтів літнього віку (від 65 років) досліджена не повністю.

Стать.

Дарунавір. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8 %) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Кобіцистат. Клінічно важливих розбіжностей у фармакокінетиці кобіцистату у чоловіків та жінок виявлено не було.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Застосування Резолсти® пацієнтам з порушеннями функцій нирок не досліджувалося.

Дарунавір. Результати досліджень із застосуванням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7 % прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс сироваткового креатиніну 30-60 мл/хв, n =3D 20).

Кобіцистат. Дослідження фармакокінетики кобіцистату проводили за участю пацієнтів з порушеннями функцій нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв) без ВІЛ-інфекції. Значних відмінностей фармакокінетики кобіцистату у пацієнтів з нормальною функцією нирок та пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій нирок виявлено не було.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Застосування Резолсти® пацієнтам з порушеннями функцій печінки не досліджувалося.

Дарунавір. Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У дослідженнях різних доз при одночасному застосуванні дарунавіру з ритонавіром (600/100 мг) двічі на добу було встановлено, що загальні концентрації дарунавіру в плазмі у пацієнтів із легкою (Чайлд-П'ю, клас А, n =3D 8) та помірною (Чайлд-П'ю, клас В, n =3D 8) печінковою недостатністю були схожими з такими у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55 % (клас А) і 100 % (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення невідома, проте застосовувати комбінацію дарунавір/ритонавір слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджувався.

Кобіцистат. Кобіцистат метаболізується та виводиться переважно печінкою. Дослідження фармакокінетики кобіцистату проводили за участю пацієнтів без ВІЛ-інфекції з помірними порушеннями функцій печінки (Чайлд-П'ю, клас В). Клінічно важливих відмінностей фармакокінетики кобіцистату у пацієнтів з нормальною функцією печінки та пацієнтів з помірними порушеннями функцій печінки виявлено не було. Коригування дози препарату Резолста® пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня не потрібне. Вплив тяжкої печінкової недостатності (Чайлд-П'ю, клас С) на фармакокінетику кобіцистату не досліджувався.

Пацієнти з ко-інфекцією гепатиту В та/або С

У ході клінічних досліджень отримано недостатньо фармакокінетичних даних для оцінки впливу інфекції вірусу гепатиту В та/або С на фармакокінетику дарунавіру та кобіцистату.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат Резолста® у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини
(ВІЛ-1).

При вирішенні питання про початок застосування препарату Резолста® слід керуватися результатами генотипного тестування.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючих або допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність (Чайлд-П'ю, клас С).

Одночасне застосування з будь-яким з лікарських засобів, наведених нижче, через можливість втрати терапевтичного ефекту:

▪ карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн (протисудомні);

▪ рифампіцин (антимікобактеріальний лікарський засіб);

▪ лікарські засоби, що містять екстракт звіробою звичайного (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування препарату з нижчезазначеними субстанціями, що пов'язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів:

- альфузозин (антагоніст альфа 1-адренорецепторів);

- аміодарон, бепридил, дронедарон, хінідин, ранолазин, системний лідокаїн (антиаритмічні/ антиангінальні лікарські засоби);

- астемізол, терфенадин (антигістамінні препарати);

- колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю (засіб проти подагри);

- рифампіцин (антимікобактеріальний лікарський засіб);

- препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);

- цисаприд (препарати, що збільшують моторику травного тракту);

- пімозид, кветіапін, сертиндол (антипсихотики/нейролептики);

- тріазолам, мідазолам, що приймаються перорально (седативні/снодійні); застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»;

- силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл (інгібітори фосфодіестерази 5 типу);

- симвастатин і ловастатин (інгібітори HMG-CoA редуктази);

- тикагрелор (протитромботичний препарати).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Досліджень взаємодій лікарських засобів із застосуванням Резолсти® не проводилося. Оскільки Резолста® містить дарунавір та кобіцистат, взаємодії, виявлені при застосуванні дарунавіру (у комбінації з низькою дозою ритонавіру) та кобіцистату, очікуються і при застосуванні препарату Резолста®. Дослідження взаємодій із застосуванням дарунавіру/ритонавіру та кобіцистату проводилися тільки за участю дорослих.

Лікарські засоби, на які впливає дарунавір/кобіцистат

Дарунавір є інгібітором CYP3A, слабким інгібітором CYP2D6 та інгібітором Р-глікопротеїну (Р-гп). Кобіцистат є зворотним інгібітором CYP3A та слабким інгібітором CYP2D6. Кобіцистат пригнічує білки-транспортери Р-глікопротеїн, BCRP, MATE1, OATP1B1 та OATP1B3. Одночасне застосування кобіцистату та лікарських засобів, що є субстратами цих транспортерів, може призвести до підвищення плазмових концентрацій цих лікарських засобів. Кобіцистат не пригнічує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 або CYP2C19. Не очікується, що кобіцистат індукуватиме CYP1A2, CYP3A4, CYP2С9, CYP2C19, UGT1A1 або Р-гп (MDR1). Одночасне застосування дарунавіру/кобіцистату та лікарських засобів, що метаболізуються переважно за участю CYP3A, може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що, в свою чергу, може збільшити або подовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції.

Тому препарат Резолста® не слід застосовувати з лікарськими засобами, метаболізм яких визначається CYP3A та підвищення концентрацій яких у плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний діапазон).

Лікарські засоби, які впливають на дарунавір/кобіцистат

Дарунавір та кобіцистат метаболізуються ізоферментами CYP3A. Одночасне застосування з індукторами CYP3A (наприклад з ефавіренцом, карбамазепіном, фенітоїном, фенобарбіталом, рифампіцином, рифапентином, рифабутином, рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum)) може призвести до підвищеного кліренсу дарунавіру та кобіцистату та субтерапевтичних концентрацій дарунавіру та кобіцистату у плазмі (див. розділ «Протипоказання» та таблицю, наведену нижче).

Одночасне застосування Резолсти® та інших лікарських засобів, що пригнічують CYP3А (наприклад системних азолів, зокрема кетоконазолу і клотримазолу), може знизити кліренс дарунавіру та кобіцистату, що призведе до збільшення їхніх концентрацій у плазмі. Дані взаємодії описані у таблиці нижче.

Резолсту® не слід застосовувати одночасно зі схемами лікування, що містять ритонавір або кобіцистат, а також у комбінації з окремими компонентами Резолсти® (дарунавіром або кобіцистатом). Резолсту® не слід застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, що вимагають фармакокінетичного підсилювача, оскільки рекомендації щодо дозування для таких комбінацій не встановлені.

Таблиця взаємодій

Взаємодія Резолсти® з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими препаратами зазначена у таблиці 1 та спирається на взаємодії, виявлені для дарунавіру/ритонавіру та кобіцистату.

Профіль взаємодій дарунавіру залежить від фармакокінетичного підсилювача (кобіцистат чи ритонавір), що застосовується одночасно, тому дарунавір може мати різні протипоказання та рекомендації щодо застосування з іншими лікарськими засобами. Якщо рекомендації для Резолсти® відрізняються від рекомендацій для дарунавіру, підсиленого ритонавіром, це зазначено у таблиці 1. Див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Презиста® для подальшої інформації.

Таблиця 1.

Особливості застосування

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія при застосуванні антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати такого ризику. Під час лікування препаратом Резолста® пацієнтам слід продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки для запобігання передачі вірусу.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Дарунавір зв'язується переважно з альфа-1-кислим глікопротеїном. Це зв'язування з білком залежить від концентрації і є індикатором насиченості зв'язку. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу здатність до зв'язування з альфа-1-кислим глікопротеїном, не може бути виключене.

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування

Резолсту® не можна застосовувати пацієнтам з досвідом АРТ, що мають одну чи більше мутацій резистентності до дарунавіру (DRV-RAMs) або кількість РНК ВІЛ-1 ≥ 100000 копій/мл, або CD4+ < 100 клітин/106/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Комбінації з оптимізованим фоновим режимом, інші ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчалися. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, ніж група В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку.

Інформація щодо застосування Резолсти® пацієнтам віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів, оскільки у них частіше наявна дисфункція печінки та вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тяжкі реакції з боку шкіри.

Під час клінічних досліджень дарунавіру/ритонавіру (N =3D 3063) у 0,4 % пацієнтів були зафіксовані тяжкі реакції з боку шкіри, які супроводжувались гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS синдром та синдром Стівенса-Джонсона спостерігались рідко (< 0,1 %), протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу. Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити застосування Резолсти®. Ці реакції можуть включати, але не обмежуються такими симптомами як: тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м'язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон'юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування дарунавір/ритонавір + ралтегравір у порівнянні із застосуванням дарунавіру/ритонавіру без ралтегравіру чи ралтегравіру без дарунавіру/ритонавіру.

Алергія на сульфонаміди.

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Резолсту® слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність.

Повідомлялося про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування дарунавіру/ритонавіру. Протягом програми клінічних досліджень (N =3D 3063) гепатит був зафіксований у 0,5 % пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію дарунавіром/ритонавіром. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т.ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційним летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С необхідно звернутися за відповідною інформацією до інструкції з медичного застосування цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Резолстою® слід провести відповідні лабораторні дослідження та контролювати стан пацієнтів під час терапії. Слід контролювати рівні аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів з хронічним гепатитом, цирозом чи у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії Резолстою®.

При появі нових або погіршенні існуючих порушень функції печінки (включно з клінічно значущим підвищенням рівня печінкових ферментів та/або симптомів, таких як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують Резолсту®, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Безпека та ефективність Резолсти®, дарунавіру чи кобіцистату не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв'язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Резолсту® слід з обережністю застосовувати пацієнтам із середньою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти із захворюваннями нирок.

Кобіцистат знижує кліренс креатиніну шляхом пригнічення його тубулярної секреції. Це слід враховувати при призначенні Резолсти® пацієнтам, значення кліренсу креатиніну яких використовується для коригування доз інших лікарських засобів. Для більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування кобіцистату.

Не слід розпочинати лікування Резолстою® пацієнтів, у яких кліренс креатиніну менше 70 мл/хв та які одночасно застосовують один або більше лікарських засобів, що вимагають корекції доз залежно від кліренсу креатиніну (наприклад емтрицитабін, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат або адефовіру дипівоксил).

Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та кобіцистату властивий високий ступінь зв'язування з білками плазми, тому не очікується, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз є ефективним для виведення цих препаратів з організму. На сьогодні недостатньо даних для визначення, чи асоціюється одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та кобіцистату з підвищеним ризиком побічних реакцій з боку нирок порівняно з режимами лікування, що включають лише тенофовіру дизопроксилу фумарат без кобіцистату.

Пацієнти, хворі на гемофілію.

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували додатково фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв'язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв'язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Цукровий діабет/гіперглікемія.

У пацієнтів, які отримували антиретровірусну терапію, у т.ч. інгібітори протеази, повідомлялося про випадки вперше виявленого цукрового діабету, гіперглікемії або погіршення перебігу вже існуючого діабету. У деяких з цих пацієнтів гіперглікемія була тяжкою та іноді супроводжувалася кетоацидозом. У багатьох пацієнтів спостерігалися супутні захворювання, деякі з яких потребували лікування препаратами, що сприяють розвитку цукрового діабету або гіперглікемії.

Перерозподіл жиру та метаболічні порушення.

Комбінована антиретровірусна терапія може спричиняти у ВІЛ-інфікованих пацієнтів перерозподіл жирової тканини (ліподистрофію). На цей час немає інформації щодо віддалених наслідків цього явища, а його механізм багато в чому невідомий. Висунуто гіпотезу про зв'язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази, а також між ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик виникнення ліподистрофії пов'язаний з такими факторами, як літній вік, а також тривала терапія антиретровірусними препаратами та супутні метаболічні порушення. При клінічних обстеженнях ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують антиретровірусні засоби, слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жиру. Рекомендується вимірювати вміст сироваткових ліпідів та глюкози крові натще. Порушення ліпідного метаболізму слід лікувати відповідними препаратами.

Остеонекроз.

Хоча етіологія остеонекрозу є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла), випадки остеонекрозу частіше відмічалися у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність консультації лікаря при появі болю в суглобах, скутості суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються в перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запальних процесів і провести відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні дарунавіру/низької дози ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Повідомлялося також про розвиток аутоімунних захворювань (наприклад хвороби Грейвса) у зв'язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Повідомлялося про небезпечні для життя та летальні випадки взаємодії лікарських засобів у пацієнтів, які одночасно застосовували колхіцин та потужні інгібітори CYP3A та Р-глікопротеїну.

Резолсту® не слід застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами, що вимагають фармакокінетичного підсилення, оскільки рекомендації щодо дозування не встановлені, а також з лікарськими засобами, що містять ритонавір, або схемами лікування, що містять ритонавір або кобіцистат.

На відміну від ритонавіру, кобіцистат не індукує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або UGT1A1. У разі переходу з ритонавіру на кобіцистат слід бути обережними протягом перших двох тижнів лікування Резолстою®, особливо якщо дози будь-якого лікарського засобу коригували при застосуванні ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача.

Діти.

Резолста® не рекомендується для застосування дітям.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Повноцінних досліджень застосування дарунавіру або кобіцистату вагітним жінкам не проводилося. Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.

Резолсту® можна призначати вагітним жінкам лише у тих випадках, коли очікувана користь від її застосування для вагітної переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляють дарунавір та кобіцистат у грудне молоко жінки. Дослідження на тваринах показали, що дарунавір потрапляв у молоко та у високих дозах (1000 мг/кг/день) призводив до токсичності. Дослідження на тваринах показали, що кобіцистат потрапляв у молоко. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик розвитку у дітей побічних ефектів, ВІЛ-інфіковані жінки під час лікування препаратом Резолста® повинні утримуватися від годування груддю за будь-яких умов.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру або кобіцистату на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на тваринах впливу на здатність до народжування не спостерігалося. На основі цих даних впливу на здатність до народжування у людини не очікується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Резолста® не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Слід брати до уваги можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати зі складною технікою.

Спосіб застосування та дози

Лікування повинен починати лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Пацієнтів слід попередити, що після початку терапії препаратом Резолста® не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації з лікарем.

Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування.

Рекомендована доза Резолсти® - 1 таблетка на добу під час вживання їжі.

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування.

Пацієнтам з досвідом АРТ, у яких відсутні мутації резистентності до дарунавіру (DRV-RAMs)1, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100 000 копій/мл та CD4+ ≥ 100 клітин/106/л (див. розділ «Показання»), рекомендована доза Резолсти® - 1 таблетка на добу під час вживання їжі.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Усім іншим пацієнтам або за відсутності можливості проведення генотипного тестування слід застосовувати інші антиретровірусні лікарські засоби (див. інструкції для медичного застосування інших лікарських засобів щодо рекомендацій з дозування).

Рекомендації щодо пропущеної дози.

Якщо пропущено прийом Резолсти® в межах 12 годин від звичайного застосування, необхідно прийняти прописану дозу Резолсти® з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 12 годин від звичайного часу прийому, пропущену дозу не слід приймати, необхідно продовжувати звичайну програму дозування.

Пацієнти літнього віку.

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому Резолсту® слід застосовувати з обережністю пацієнтам віком від 65 років (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Фармакокінетичних даних стосовно застосування Резолсти® пацієнтам з печінковою недостатністю немає.

Дарунавір та кобіцистат метаболізуються в печінці. Дані окремих досліджень із застосуванням дарунавіру/ритонавіру та кобіцистату припускають, що немає необхідності зменшувати дозу для пацієнтів із середньою (Чайлд-П'ю, клас А) або помірною (Чайлд-П'ю, клас В) печінковою недостатністю, однак Резолсту® слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам.

Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення концентрації дарунавіру та/або кобіцистату і погіршення його профілю безпеки. Резолсту® протипоказано застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (Чайлд-П'ю, клас С) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Кобіцистат знижує кліренс креатиніну шляхом пригнічення тубулярної секреції креатиніну. Не слід розпочинати лікування Резолстою® пацієнтам, у яких кліренс креатиніну менше 70 мл/хв та які одночасно застосовують один або більше лікарських засобів, що вимагають корекції доз залежно від кліренсу креатиніну (наприклад емтрицитабін, ламівудин, тенофовіру дизопроксилу фумарат або адефовіру дипівоксил).

Оскільки нирковий кліренс кобіцистату та дарунавіру дуже обмежений, особливих застережень щодо дозування Резолсти® пацієнтам з порушеннями функцій нирок немає. Застосування дарунавіру, кобіцистату або їх комбінації пацієнтам на діалізі не досліджувалося, тому немає рекомендацій щодо дозування цій категорії пацієнтів.

Стосовно додаткової інформації щодо кобіцистату див. інструкцію для медичного застосування цього лікарського засобу.

Спосіб застосування.

Резолсту® необхідно приймати не пізніше ніж через 30 хвилин після прийому їжі. Таблетки слід ковтати цілими для забезпечення прийому усієї дози дарунавіру і кобіцистату.

Діти.

Безпека та ефективність застосування Резолсти® дітям не встановлені. Даних немає.

Передозування

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні препарату Резолста® або дарунавіру з кобіцистатом обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток у комбінації з ритонавіром, при цьому несприятливі симптоматичні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні Резолстою® невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримуючу терапію з моніторингом основних фізіологічних показників. Для виведення препарату, що не встиг всмоктатися, показані промивання шлунка та очищувальна клізма. Може бути призначене активоване вугілля для виведення неабсорбованої активної субстанції. Дарунавір та кобіцистат у значних кількостях зв'язуються з білками плазми і тому не виводяться за допомогою діалізу.

Побічні реакції

Профіль безпеки Резолсти® спирається на доступні дані клінічних досліджень застосування дарунавіру, підсиленого кобіцистатом або ритонавіром, кобіцистату та даних постмаркетингового спостереження застосування дарунавіру/ритонавіру. У багатьох випадках не можна чітко визначити, пов'язана побічна реакція з дарунавіром, ритонавіром, кобіцистатом, великою кількістю лікарських засобів, що застосовуються при лікуванні ВІЛ, чи є наслідком процесу хвороби.

Оскільки Резолста® містить дарунавір та кобіцистат, можна очікувати будь-яку побічну реакцію, асоційовану хоча б з одним компонентом.

Протягом фази ІІІ клінічного дослідження із застосуванням дарунавіру/кобіцистату (N =3D 313 пацієнтів з досвідом та без досвіду лікування), у 66,5 % спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Середня тривалість лікування для пацієнтів становила 58,4 тижня. Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося, були діарея (28 %), нудота (23 %), висипання (16 %). Тяжкі побічні реакції включали цукровий діабет, гіперчутливість (до лікарського засобу), запальний синдром імунної реактивації, висипання та блювання. Кожна з цих серйозних побічних реакцій виникала лише у одного пацієнта (0,3 %), окрім висипання, яке виникло у двох (0,6 %) пацієнтів.

Протягом програми клінічних досліджень (N =3D 2613 пацієнтів з досвідом АРТ, які розпочали терапію дарунавіром 600 мг/ритонавіром 100 мг двічі на добу) у 51,3 % пацієнтів спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Загальна середня тривалість лікування для пацієнтів становила 95,3 тижня. Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях та спонтанних повідомленнях, були діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найчастішими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, запальний синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія.

У 96-тижневому дослідженні було встановлено, що профіль безпеки комбінації дарунавір/ ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців був подібним до профілю безпеки комбінації у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу у пацієнтів з досвідом АРТ, окрім частоти розвитку нудоти помірної інтенсивності, яка частіше спостерігалася у нелікованих пацієнтів. Додаткових даних щодо профілю безпеки комбінації дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців у 192-тижневому дослідженні виявлено не було (середня тривалість лікування становила 162,5 тижня).

Небажані реакції згруповано за системами органів та за частотою. У межах кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000 , < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000) та невідомо (частоту не можна визначити з доступних даних).

Таблиця 2.

Побічні реакції, що спостерігалися у дорослих пацієнтів при застосуванні дарунавіру/кобіцистату

* ‒ Дані побічні реакції не спостерігалися під час клінічних досліджень дарунавіру/кобіцистату, проте про них повідомлялося у дослідженнях дарунавіру/ритонавіру; ці побічні реакції можуть спостерігатися також при застосуванні дарунавіру/кобіцистату.

Окремі побічні реакції

Висипання

Під час клінічних досліджень застосування дарунавіру/ритонавіру та дарунавіру/кобіцистату висипання, що спостерігалися, були від легкого до помірного ступеня тяжкості, найчастіше виникали під час перших чотирьох тижнів лікування та зникали при припиненні лікування. У разі тяжких реакцій з боку шкіри див. розділ «Особливості застосування». У дослідженні застосування дарунавіру у дозі 800 мг у комбінації з кобіцистатом 150 мг один раз на добу та іншими антиретровірусними засобами 2,2 % пацієнтів припинили лікування через висипання.

Ліподистрофія

Комбінована антиретровірусна терапія ВІЛ-інфікованих пацієнтів може супроводжуватись перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія), що проявляється втратою периферійного та лицьового підшкірного жиру, збільшенням кількості інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофією молочних залоз та скупченням жиру на задній поверхні шиї (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку метаболізму

Комбінована антиретровірусна терапія може бути пов'язана з порушеннями з боку метаболізму, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку м'язової та сполучної тканини

Повідомлялося про випадки підвищення креатинфосфокінази, міалгію, міозити та рідко - рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з НІЗТ.

Спостерігались випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою хворобою ВІЛ або тривалою комбінованою антиретровірусною терапією. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початкової антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»). Повідомлялося також про розвиток автоімунних захворювань (такі як хвороба Грейвса), однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.

Кровотечі у пацієнтів з гемофілією

Повідомлялося про випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Зниження кліренсу креатиніну

Кобіцистат знижує кліренс креатиніну шляхом пригнічення тубулярної секреції креатиніну. Загалом збільшення сироваткового креатиніну через інгібіторний вплив кобіцистату не перевищує 0,4 мг/дл.

Вплив кобіцистату на кліренс креатиніну вивчали у дослідженні І фази у пацієнтів без порушень функцій нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ≥ 80 мл/хв, n =3D 12) та з порушеннями функцій нирок від легкого до помірного ступеня (ШКФ 50-79 мл/хв, n =3D 18). Зміна швидкості клубочкової фільтрації, яку розраховували за методом Кокрофта-Голта (ШКФКГ), від вихідного рівня спостерігалася протягом 7 днів після початку лікування кобіцистатом у дозі 150 мг серед пацієнтів без порушень функцій нирок (-9,9 ± 13,1 мл/хв) та з порушеннями функцій нирок від легкого до помірного ступеня (-11,9 ± 7,0 мл/хв). Такі зниження ШКФКГ поверталися до вихідного рівня після припинення застосування кобіцистату та не впливали на ШКФ, яку вимірювали за кліренсом іогексолу.

Під час дослідження ІІІ фази зниження ШКФКГ спостерігалося на 2 тижні та залишалося таким до 48 тижня. Середнє відхилення від вихідного рівня становило ‒9,6 мл/хв на 2-му тижні та ‒9,6 мл/хв на 48-му тижні.

Стосовно більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування кобіцистату.

Діти

Безпека та ефективність застосування Резолсти® дітям не встановлені (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші категорії пацієнтів

Пацієнти з хронічними гепатитами В та С

Існують обмежені дані щодо застосування Резолсти® пацієнтам з ко-інфекцією вірусу гепатиту В або С. Серед 1968 пацієнтів, які отримували лікування дарунавіром з ритонавіром у дозі 600/100 мг 2 рази на добу, 236 пацієнтів були супутньо інфіковані гепатитом В та С. У пацієнтів з хронічними гепатитами більш часто підвищувалися рівні трансаміназ печінки, ніж у пацієнтів без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності

2 роки.

Термін придатності після розкриття флакона - 6 тижнів.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 30 таблеток у флаконі із поліетилену високої щільності з кришкою з поліпропілену для захисту від відкривання дітьми; по 1 флакону у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Відповідальний за випуск серії.

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.