Епісіндан

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Епісіндан

(Episindan)

Склад

діюча речовина: epirubicin;

1 флакон містить епірубіцину гідрохлориду 10 мг або 50 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, метилпарагідроксибензоат (Е 218).

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості:

червоно-помаранчевий єдиний компакт або фрагменти пористого виду.

Фармакотерапевтична група. Цитотоксичні антибіотики та споріднені препарати. Антрацикліни та споріднені сполуки. Код АТХ L01D B03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Механізм дії епірубіцину визначається його здатністю утворювати комплекси з ДНК. Експериментальні дослідження на клітинних культурах показали, що епірубіцин швидко проникає в клітину і потрапляє в ядро, де гальмує синтез нуклеїнових кислот та мітоз. Активність епірубіцину була підтверджена на численних експериментальних моделях, зокрема на клітинних лініях лейкемії L1210 і P388, саркоми SA 180 (тверда та асцитна форма), меланоми В16, раку молочної залози, раку легенів Льюїса та раку товстої кишки 38. Крім того, ефект був продемонстрований і на людських пухлинах, трансплантованих безтимусним «голим» мишам (меланома та рак молочної залози, легенів, простати, яєчників).

Фармакокінетика.

У пацієнтів з нормальною печінковою та нирковою функцією рівні епірубіцину в плазмі крові після внутрішньовенного введення 60-150 мг/м2 демонструють триекспоненційний характер зниження з дуже швидкою першою фазою та повільною кінцевою фазою із середнім напівперіодом життя приблизно 40 годин. Ці дози перебувають у межах лінійності фармакокінетики як щодо плазмового кліренсу, так і щодо метаболічного профілю.

Високі значення плазмового кліренсу епірубіцину (0,9 л/хв) та уповільнене виведення свідчать про великий об'єм розподілу.

Серед ідентифікованих метаболітів найбільш важливими були епірубіцинол (13-ОН-епірубіцин), глюкуроніди епірубіцину та епірубіцинолу. Від доксорубіцину епірубіцин відрізняє 4'-О-глюкуронідація, і це може пояснювати більш швидке виведення епірубіцину та меншу його токсичність. Плазмові рівні основного метаболіту (13-ОН-епірубіцин) постійно були нижчими та майже паралельними рівням незміненого препарату.

Близько 9-10 % введеної дози виводяться із сечею протягом 48 годин. Епірубіцин в основному виводиться печінкою; близько 40 % уведеної дози виводяться з жовчю протягом 72 годин. Ослаблення функції печінки призводить до підвищення плазмових рівнів препарату, що вимагає зменшення дози.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат показаний при таких захворюваннях:

• рак молочної залози;
• злоякісні лімфоми;
• саркома м'яких тканин;
• рак шлунка;
• рак печінки;
• рак підшлункової залози;
• рак прямої кишки;
• рак шийно-лицьової ділянки;
• рак легенів;
• рак яєчників;
• лейкемія.

Епісіндан при внутрішньоміхуровому введенні ефективний:

• для лікування перехідноклітинного раку сечового міхура;
• для лікування карциноми in situ сечового міхура;
• для профілактики рецидивів поверхневого раку сечового міхура після трансуретральної резекції.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої допоміжної речовини, інших антрациклінів та антрацендіонів.

Період годування груддю.

Активна депресія функції кісткового мозку внаслідок раніше проведених курсів лікування із застосуванням інших протипухлинних засобів або радіотерапії.

Внутрішньовенне введення протипоказано пацієнтам з:

- тяжкою міокардіальною недостатністю, кардіоміопатіями, нещодавно перенесеним інфарктом міокарда, тяжкою аритмією, нестабільною стенокардією;

- персистуючою мієлосупресією;

- тяжким порушенням функції печінки;

- наявною гострою генералізованою інфекцією;

- попереднім лікуванням максимальними кумулятивними дозами епірубіцину та/або іншими антрациклінами та антрацендіонами (див. розділ «Особливості застосування»).

Внутрішньоміхурове введення протипоказано пацієнтам з інфекціями сечовивідних шляхів, інвазивною пухлиною, що проростає у сечовий міхур, запаленням сечового міхура та пацієнтам з гематурією. Особлива увага потрібна у разі труднощів у проведенні катетеризації (зокрема, уретральна непрохідність, викликана значним внутрішньоміхуровим новоутворенням).

Особливі заходи безпеки

Нижчезазначених запобіжних заходів слід дотримуватися при застосуванні всіх протипухлинних препаратів.

- Персонал повинен мати належну підготовку з техніки розведення і введення.

- Вагітних не слід допускати до роботи з препаратом.

- Персонал, який працює з препаратом, повинен використовувати захисний одяг: захисні окуляри, захисний халат, одноразові рукавички і маску.

- Робоча зона повинна бути пристосована для розчинення препарату (бажано з системою з вертикальним ламінарним потоком повітря); робоча поверхня повинна бути захищена абсорбуючим папером на пластиковій основі.

- Усі засоби, що використовуються при введенні препарату чи прибиранні, включаючи рукавички, слід зібрати в одноразові пакети для токсичних відходів з метою подальшої утилізації при високій температурі.

- У разі випадкового потрапляння препарату на шкіру або в очі слід негайно промити уражену ділянку шкіри великою кількістю води з милом, а очі промити розчином натрію бікарбонату. Уражені ділянки повинен уважно оглянути спеціаліст.

- У разі випадкового забруднення предметів розчином препарату їх слід промити 1 % розчином натрію гіпохлориту, а потім великою кількістю води.

- Усі матеріали, використані для прибирання, знищують, як вказано вище.

Лікування Епісінданом повинні проводити тільки кваліфіковані лікарі, які мають досвід застосування протипухлинних препаратів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Епісіндан головним чином застосовують у комбінації з іншими протипухлинними препаратами при хіміотерапії. Може розвиватися адитивна токсичність, що особливо негативно впливає на кістковий мозок, органи кровотворення і травний тракт (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування епірубіцину у комбінованій хіміотерапії одночасно з іншими потенційно кардіотоксичними препаратами, а також сумісне застосування інших кардіоактивних препаратів (наприклад блокаторів кальцієвих каналів) вимагає ретельного контролю функції серця протягом усього курсу лікування.

Епірубіцин екстенсивно метаболізується печінкою. Зміни функції печінки, спричинені супутньою терапією, можуть вплинути на метаболізм, фармакокінетику, терапевтичну ефективність та/або токсичність епірубіцину(див. розділ «Особливості застосування»).

Не слід застосовувати антрацикліни, зокрема епірубіцин, у комбінації з іншими кардіотоксичними лікарськими засобами, якщо не проводиться ретельний контроль серцевої функції пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти, які одержують антрацикліни після припинення лікування іншими кардіотоксичними засобами, особливо такими, що мають тривалий період напіввиведення, наприклад трастузумабом, можуть також знаходитися у зоні підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності. Заявлений період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28-38 днів, і препарат може знаходитися у кровообігу до 27 тижнів. Таким чином, лікарям у разі можливості слід уникати проведення терапії на основі антрациклінів протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо антрацикліни застосовували до цього, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця.

Слід уникати введення живих вакцин пацієнтам, які приймають епірубіцин. Вбиті або інактивовані вакцини можна вводити, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.

Одночасне застосування циметидину призводить до збільшення площі під кривою (АUС) епірубіцину на 50 %, тому слід припинити прийом циметидину на період лікування епірубіцином.

Введення паклітакселу перед застосуванням Епісіндану може призвести до підвищення плазмових концентрацій незміненого епірубіцину та його метаболітів, проте останні не є ані токсичними, ані активними. Супутнє застосування паклітакселу або доцетакселу після введення епірубіцину не впливало на фармакокінетику епірубіцину. Цю комбінацію можна застосовувати при багатоступінчастому введенні двох лікарських засобів. Інфузію епірубіцину і паклітакселу слід проводити з інтервалом як мінімум у 24 години між застосуванням цих двох засобів.

Дексверапаміл може змінювати фармакокінетику Епісіндану та, можливо, посилювати його пригнічувальну дію на кістковий мозок.

У ході одного з досліджень виявили, що доцетаксел може збільшувати концентрації метаболітів епірубіцину у плазмі крові при його застосуванні одразу після введення Епісіндану.

Хінін може прискорювати початковий розподіл епірубіцину з крові в тканини і може впливати на розподіл епірубіцину в еритроцитах.

Сумісне призначення α2b-інтерферону може спричинити скорочення термінального елімінаційного періоду напіввиведення і зниження загального кліренсу епірубіцину.

Слід враховувати можливість вираженого порушення гемопоезу при (попередньому) лікуванні препаратами, що впливають на кістковий мозок (тобто цитостатичними засобами, сульфонамідами, хлорамфеніколом, дифенілгідантоїном, похідними амідопірину, антиретровірусними засобами).

Посилення мієлосупресії можливе у пацієнтів, які проходили комбіновану терапію антрацикліном і дексразоксаном.

Особливості застосування

Загальні відомості

Епісіндан слід застосовувати тільки під наглядом кваліфікованих лікарів, які мають досвід проведення цитотоксичної терапії.

До початку лікування епірубіцином пацієнти повинні відновитися після гострої токсичності (наприклад після стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій), що виникла у результаті попередньої терапії цитотоксичними засобами.

Лікування високими дозами епірубіцину (наприклад > 90 мг/м2 кожні 3-4 тижні) спричиняє у цілому такі ж побічні явища, що спостерігаються при стандартних дозах (< 90 мг/м2 кожні
3-4 тижні); може збільшитися ступінь тяжкості нейтропенії і стоматиту/мукозиту. Лікування високими дозами епірубіцину вимагає особливої уваги щодо можливого виникнення клінічних ускладнень, пов'язаних з глибокою мієлосупресією.

Серцева функція. Лікування антрациклінами призводить до ризику виникнення кардіотоксичності, що може проявлятися ранніми (тобто гострими) або пізніми (тобто відстроченими) порушеннями.

Ранні (тобто гострі) порушення. Ранні прояви кардіотоксичності епірубіцину полягають в основному у розвитку синусової тахікардії та/або змінах кривої електрокардіограми (ЕКГ), таких як неспецифічні зміни S-T сегмента T-хвилі. Також зареєстровано повідомлення про випадки тахіаритмії, включаючи передчасне скорочення шлуночка, шлуночкову тахікардію і брадикардію, а також передсердно-шлуночкову і міжшлуночкову блокаду. Такі ефекти зазвичай не є передумовою для подальшого розвитку уповільненої кардіотоксичності, вони рідко є клінічно значущими, і зазвичай їх не слід розглядати як показання для припинення лікування епірубіцином.

Пізні (тобто відстрочені) порушення. Уповільнена кардіотоксичність зазвичай розвивається на завершальному етапі курсу лікування епірубіцином або через 2-3 місяці після завершення терапії, але також зареєстровано повідомлення про її пізніші прояви (через декілька місяців або років після завершення лікування). Уповільнена кардіоміопатія проявляється зменшенням фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) та/або симптомами застійної серцевої недостатності (ЗСН), такими як задишка, набряк легенів, ортостатичний набряк, кардіомегалія і гепатомегалія, олігурія, асцити, плевральний випіт і ритм галопу.

Застійна серцева недостатність (ЗСН) із загрозою для життя є найтяжчою формою кардіоміопатії, спричиненої антрациклінами, і відображає токсичність лікарського засобу, що обмежує кумулятивну дозу.

Ризик розвитку ЗСН швидко зростає зі збільшенням загальних кумулятивних доз епірубіцину, що перевищують 900 мг/м2; перевищувати подібну кумулятивну дозу слід тільки з особливою обережністю (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Слід оцінювати серцеву функцію пацієнтів до початку лікування епірубіцином і ретельно її контролювати у процесі терапії з метою мінімізації ризику виникнення серйозної серцевої недостатності.

Ризик можна зменшити за допомогою регулярного моніторингу фракції викиду лівого шлуночка (LVEF) під час проведення курсу лікування зі швидким припиненням введення епірубіцину при перших ознаках порушення функції серця. Належним кількісним методом повторної оцінки функції серця (оцінка LVEF) є багатоступінчаста радіоізотопна ангіографія (MUGA) або ехокардіографія (ЕхоКГ). Рекомендують проведення базової оцінки функції серця за допомогою ЕКГ і сканування MUGA або ЕхоКГ, особливо для пацієнтів із факторами ризику, що збільшують імовірність кардіотоксичності. Слід проводити повторне визначення LVEF за допомогою MUGA або ЕхоКГ, особливо при застосуванні більш високих кумулятивних доз антрацикліну. Відповідну техніку використовують для оцінки при подальшому спостереженні.

З огляду на можливий ризик розвитку кардіоміопатії, перевищувати кумулятивну дозу епірубіцину 900 мг/м2 можна лише у виняткових випадках.

Фактори ризику кардіотоксичності можуть спостерігатися у пацієнтів з активним або прихованим серцево-судинним захворюванням, у пацієнтів, які одержували попередньо або одночасно з епірубіцином променеву терапію ділянки середостіння/ділянки перикарду, у пацієнтів, які раніше одержували лікування іншими антрациклінами або антрацендіонами, а також при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, що можуть пригнічувати скорочувальну здатність серця, чи кардіотоксичних лікарських засобів (наприклад трастузумабу) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»); у підвищеній зоні ризику знаходяться пацієнти літнього віку.

Серцева недостатність (Нью-Йоркська кардіологічна асоціація [NYHA], клас II-IV) спостерігалася у пацієнтів, які отримують монотерапію трастузумабом або комбіновану терапію з антрациклінами, такими як епірубіцин. Вона може варіювати від помірної до тяжкої, її асоціювали з виникненням летальних наслідків.

Трастузумаб і антрацикліни, наприклад епірубіцин, не слід застосовувати у комбінації, якщо не проводиться ретельний контроль серцевої функції пацієнта під час добре контрольованих клінічних випробувань. Пацієнти, які раніше одержували антрацикліни, також знаходяться у зоні підвищеного ризику розвитку кардіотоксичності при застосуванні трастузумабу, хоча ризик є меншим, ніж при одночасному застосуванні трастузумабу і антрациклінів.

Оскільки зазначений період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 4-5 тижнів (28-38 днів), трастузумаб може знаходитися у кровообігу до 20-27 тижнів після припинення його застосування. Пацієнти, які отримують антрацикліни, наприклад епірубіцин, після припинення лікування трастузумабом, можуть знаходитися у підвищеній зоні ризику розвитку кардіотоксичності. Таким чином, лікарям, при можливості, слід уникати проведення терапії на основі антрацикліну протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Якщо застосовуються антрацикліни, наприклад епірубіцин, рекомендується проводити ретельний моніторинг функції серця пацієнта.

Якщо з'являються симптоми серцевої недостатності при застосуванні трастузумабу після лікування епірубіцином, необхідно застосовувати стандартні препарати.

Слід проводити особливо ретельний моніторинг серцевої функції пацієнтів, які одержують високі кумулятивні дози, а також пацієнтів, які входять до групи ризику. Однак кардіотоксичність, пов'язана з епірубіцином, може розвиватися і при нижчих кумулятивних дозах, незалежно від наявності факторів ризику.

Імовірно, що токсичність епірубіцину та інших антрациклінів або антрацендіонів є адитивною.

Гематологічна токсичність. Як і інші цитотоксичні засоби, епірубіцин може спричиняти мієлосупресію. Гематологічний профіль слід оцінювати до початку і у ході кожного циклу лікування епірубіцином, включаючи диференціальний підрахунок лейкоцитів. Дозозалежна оборотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є переважним проявом гематологічної токсичності епірубіцину і найпоширенішим проявом гострої токсичності даного лікарського засобу, що обмежує дозу.

Зазвичай лейкопенія і нейтропенія виявляються у більш тяжкій формі при застосуванні високих доз, досягаючи у більшості випадків найнижчого рівня між 10-м і 14-м днями після введення цього лікарського засобу; вони зазвичай мають тимчасовий характер, причому рівень лейкоцитів і нейтрофілів у більшості випадків повертається до норми на 21-й день.

Також можливі тромбоцитопенія та анемія. Клінічні наслідки тяжкої мієлосупресії включають гарячку, інфекцію, сепсис/септицемію, септичний шок, крововилив, гіпоксію тканин або летальний наслідок.

Вторинний лейкоз. Повідомлялося про випадки виникнення вторинного лейкозу, із передлейкемічною фазою або без неї, у пацієнтів, які одержували антрацикліни, зокрема епірубіцин. Вторинний лейкоз спостерігається частіше, якщо подібні лікарські засоби застосовують у комбінації з антинеопластичними препаратами, що руйнують ДНК, у комбінації з променевою терапією, якщо проводилося інтенсивне попереднє лікування пацієнтів цитотоксичними препаратами або при підвищених дозах антрациклінів. Подібним видам лейкозу може передувати латентний період тривалістю від 1 до 3 років (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Епірубіцин є еметогенним. Зазвичай одразу після введення цього лікарського засобу розвивається мукозит/стоматит, у тяжкій формі він може прогресувати протягом кількох днів і призводити до утворення виразок на слизовій оболонці. За 3 тижні лікування у більшості пацієнтів цей побічний ефект зникає.

Функція печінки. Гепатобіліарна система є основним шляхом виведення епірубіцину з організму. До початку терапії епірубіцином і у ході лікування слід оцінювати загальні рівні білірубіну і аспартатамінотрансферази у сироватці крові. У пацієнтів з підвищеним рівнем білірубіну або аспартатамінотрансферази можливе зменшення кліренсу препарату зі збільшенням загальної токсичності. Таким пацієнтам рекомендують зменшення дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід застосовувати епірубіцин (див. розділ «Протипоказання»).

Функція нирок. Слід регулярно перевіряти рівні креатиніну сироватки крові до початку і під час лікування. Пацієнтам з рівнем креатиніну сироватки крові > 5 мг/дл необхідна корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Реакції у місці введення. Флебосклероз може виникнути у результаті ін'єкції у судини невеликого розміру або повторних ін'єкцій у одну і ту ж саму вену. Дотримання рекомендованих методик введення сприяє мінімізації ризику розвитку флебіту/тромбофлебіту у місці ін'єкції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Екстравазація. Екстравазація епірубіцину у процесі внутрішньовенного введення може спричиняти місцеві больові відчуття, тяжкі пошкодження тканин (утворення пухирів, тяжке запалення підшкірно-жирової клітковини) і некроз тканини. При появі ознак екстравазації у ході внутрішньовенного введення епірубіцину слід негайно припинити інфузію цього лікарського засобу. Побічний ефект екстравазації антрациклінами можна попередити або зменшити за допомогою негайного застосування спеціальної терапії, наприклад, дексразоксаном (див. відповідні інструкції до застосування). Біль у пацієнта можна полегшити шляхом охолодження місця ін'єкції з підтриманням охолодженого стану із застосуванням гіалуронової кислоти і ДМСО. За станом пацієнта слід вести особливо ретельне спостереження у подальшому, оскільки некроз тканин може розвинутися через кілька тижнів. Якщо відбувається екстравазація, слід проконсультуватися з пластичним хірургом щодо можливої резекції ураженої ділянки.

Інше. Як і у разі застосування інших цитотоксичних препаратів, при застосуванні епірубіцину були зареєстровані окремі випадки розвитку тромбофлебіту і тромбоемболії, включаючи легеневу емболію (у деяких випадках летальну).

Синдром лізису пухлини. Епірубіцин може спричиняти гіперурикемію в результаті екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин під впливом цього лікарського засобу (синдром лізису пухлини). Отже, у ході лікування слід контролювати рівні сечової кислоти, калію, кальцію фосфату і креатиніну в крові. Гідратація, підлужування сечі та профілактика алопуринолом для попередження гіперурикемії можуть мінімізувати потенційні ускладнення синдрому лізису пухлини.

Пригнічення імунітету/підвищена схильність до інфекцій. Введення живих або атенуйованих живих вакцин пацієнтам, у яких імунна система ослаблена хіміотерапевтичними засобами, включаючи епірубіцин, може призвести до тяжких, у т.ч. летальних, інфекцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати введення живих вакцин пацієнтам, які приймають епірубіцин. Вбиті або інактивовані вакцини можуть бути призначені, однак такі вакцини можуть бути менш ефективними.

Вплив на репродуктивну функцію. Епірубіцин може спричиняти генотоксичний вплив. Чоловікам і жінкам, які приймають епірубіцин, слід застосовувати відповідні засоби контрацепції. Пацієнтам, які бажають мати дітей, після завершення лікування цим лікарським засобом слід порекомендувати, за можливості, розглянути питання про отримання генетичної консультації.

Додаткові попередження і запобіжні заходи при інших способах введення

Внутрішньоміхурове введення. Введення епірубіцину може призводити до появи симптомів хімічного циститу (наприклад дизурії, поліурії, ніктурії, странгурії, гематурії, розладу сечовипускання, некрозу стінки сечового міхура) і зморщування сечового міхура. Особливу увагу слід приділяти проблемам, пов'язаним із катетеризацією (таким як непрохідність уретри через внутрішньоміхурові пухлини великого розміру).

Інтраартеріальне введення. Інтраартеріальне введення Епісіндану (транскатетерна емболізація артерій з метою лікування локальної чи реґіонарної первинної гепатоцелюлярної карциноми чи метастазів у печінку) може спричинити (окрім загальнотоксичних проявів, якісно подібних до тих, що виникають після внутрішньовенного застосування препарату) локальні або реґіонарні прояви у вигляді гастродуоденальних виразок (ймовірно, пов'язаних із рефлюксом препарату в артерії шлунка) і стриктури жовчних протоків у результаті медикаментозно індукованого склерозуючого холангіту. Цей шлях введення може призвести до великих некрозів перфузованих тканин.

Допоміжні речовини

Препарат містить метилпарагідроксибензоат, що може викликати алергічні реакції (можливо, із затримкою), а у виняткових випадках - бронхоспазм.

До складу препарату Епісіндан входить лактоза. Цей препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Під час лікування жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати уникати вагітності та користуватися ефективними засобами контрацепції.

Експериментальні дані, отримані на тваринах, дають підставу припускати, що при застосуванні епірубіцину вагітним можливе ураження плода.

У разі застосування Епісіндану у період вагітності або якщо пацієнтка вагітніє під час застосування цього препарату, її слід проінформувати про потенційну небезпеку для плода.

Немає жодних досліджень за участю вагітних жінок. Епісіндан слід застосовувати у період вагітності, тільки якщо потенційна користь для жінки переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає епірубіцин у грудне молоко. У зв'язку з тим, що багато препаратів, у тому числі й антрацикліни, проникають у грудне молоко, а також у зв'язку з можливістю серйозних побічних проявів, спричинених препаратом Епісіндан, у немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, жінкам слід припинити годування груддю до початку застосування препарату.

Фертильність

Епірубіцин може викликати пошкодження хромосом сперматозоїдів людини. Чоловіки, які отримують лікування Епісінданом, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції і, якщо це доречно і можливо, звернутися за порадою до лікаря щодо збереження сперми у зв'язку з можливістю необоротного безпліддя, викликаного терапією.

Епісіндан може викликати аменорею і передчасне настання менопаузи у жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Епірубіцин не впливає на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Епісіндан застосовують внутрішньовенно чи внутрішньоміхурово; не вводити внутрішньом'язово або інтратекально.

Внутрішньовенне введення.

Схема застосування при стандартному дозуванні.

При монотерапії Епісінданом як антибластомним препаратом рекомендована доза для дорослих становить 60-90 мг/м2 площі поверхні тіла, яку вводять шляхом внутрішньовенної ін'єкції протягом 5-10 хвилин з інтервалами 21 день.

При виборі схеми дозування слід враховувати гематологічну картину і стан кісткового мозку. При ознаках токсичності, зокрема нейтропенії/нейтропенічної лихоманки і тромбоцитопенії (що може спостерігатися і на 21 день), може виникнути потреба у модифікації дози або затримці введення наступної дози.

Схема застосування при призначенні високих доз.

Рак легенів.

При монотерапії у високих дозах для лікування раку легенів Епісіндан потрібно вводити відповідно до нижчезазначених схем:

- дрібноклітинний рак легенів у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, - 120 мг/м² в
1-й день кожні 3 тижні;

- недрібноклітинний рак легенів (епідермоїдний, сквамозний та аденокарцинома) у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, - 135 мг/м² в 1-й день або 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дні кожні 3 тижні.

Рак молочної залози.

Дози до 135 мг/м² (при монотерапії Епісінданом) та до 120 мг/м² (при комбінованій терапії), які вводили кожні 3-4 тижні, були ефективними та добре переносилися пацієнтками з раком молочної залози.

При ад'ювантній терапії раку молочної залози на початкових стадіях рекомендовані дози варіюють від 100 мг/м² до 120 мг/м² кожні 3-4 тижні.

Препарат слід вводити шляхом внутрішньовенної болюсної ін'єкції протягом 5-10 хвилин або внутрішньовенної інфузії протягом не більше 30 хвилин.

Рекомендовано застосовувати нижчі дози (60-75 мг/м² або 105-120 мг/м² у схемах дозування для високих доз) пацієнтам зі зниженим резервом кісткового мозку внаслідок попереднього лікування із застосуванням хіміотерапії та/або променевої терапії, пацієнтам літнього віку або з пухлинною інфільтрацією кісткового мозку. Загальну дозу на цикл можна розділити для прийому протягом
2-3 послідовних днів.

При застосуванні в комбінованій терапії з іншими протипухлинними препаратами дози Епісіндану слід відповідним чином зменшувати.

Оскільки основним шляхом елімінації препарату є гепатобіліарна система, пацієнтам з порушеною функцією печінки дозу Епісіндану слід знижувати, щоб уникнути посилення загальної токсичності.

У цілому, якщо рівень білірубіну перебуває в діапазоні 1,4-3 мг/100 мл, а рівень затримки бромсульфофталеїну (БСФ) становить 9-15 %, рекомендовано призначати половину звичайної дози.

Якщо ж рівень білірубіну та рівень затримки БСФ перевищують вищезгадані, рекомендовано призначати чверть звичайної дози.

Помірне порушення функції нирок не є достатньою причиною для зміни рекомендованих доз через низький рівень екскреції Епісіндану нирками.

Внутрішньоміхурове введення.

При лікуванні перехідноклітинної папілярної карциноми рекомендовано проводити щотижневі інстиляції по 50 мг, які повторюють протягом 8 тижнів. У разі розвитку місцевої токсичності (хімічного циститу) доцільно знизити дозу до 30 мг. При лікуванні карциноми in situ дозу можна підвищити до 80 мг згідно з індивідуальною переносимістю пацієнта.

Для профілактики рецидиву після трансуретральної резекції поверхневих пухлин рекомендовано проводити щотижневі інстиляції по 50 мг, які слід повторювати протягом 4 тижнів, після чого інстиляція тієї ж дози один раз на місяць триває до повного року.

Спосіб застосування.

Внутрішньовенне застосування.

Внутрішньовенне введення через систему для внутрішньовенних інфузій повинно тривати 5-10 хвилин. Слід переконатись, що голка правильно введена у вену, причому флакон із фізіологічним розчином повинен уже бути встановлений. Ця техніка знижує ризик екстравазації препарату та забезпечує можливість промивання вени фізіологічним розчином наприкінці введення препарату. Витікання Епісіндану з вени протягом введення може призвести до ураження тканин і навіть до некрозу. Венозний склероз можливий у результаті ін'єкції в тонкі судини або при повторних ін'єкціях в одну і ту саму вену.

Внутрішньоміхурове застосування.

Розчин Епісіндану, який вводять через катетер, повинен лишатися в сечовому міхурі протягом однієї години, після чого пацієнт повинен випорожнити сечовий міхур. Під час інстиляції пацієнт повинен повертатися з боку на бік для забезпечення більш рівномірного впливу розчину препарату на стінки сечового міхура.

Приготування розчину.

Епісіндан слід розводити у 0,9 % розчині натрію хлориду або стерильній воді для ін'єкцій. Вміст флакона знаходиться під від'ємним тиском. З метою запобігання утворенню аерозолю під час розчинення слід дотримуватися обережності після введення голки у флакон. Слід запобігати вдиханню аерозолю препарату під час приготування розчину. Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням. Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакона.

З мікробіологічної точки зору відновлений розчин слід використати негайно. При неможливості негайного застосування розчин необхідно використати протягом 24 годин за умов зберігання при температурі 2-8 ºС.

При зберіганні розчину для ін'єкцій у холодильнику препарат може желатинізуватися. Відновлення консистенції відбувається через 2-4 години за умов кімнатної температури (15-25 ºС) і похитування флакона з розчином.

Для внутрішньовенного застосування

Слід віддавати перевагу 0,9 % розчину натрію хлориду, оскільки таким чином утворюється ізотонічний розчин, який переноситься краще.

Таблиця 1.

Для внутрішньоміхурового застосування встановлену дозу Епісіндану потрібно завжди розчиняти у 50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або стерильної дистильованої води. Після додавання розчинника флакон струшують до повного розчинення препарату.

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям не досліджувалися.

Передозування.

Гостре передозування епірубіцином спричиняє тяжку мієлосупресію (переважно у вигляді лейкопенії і тромбоцитопенії), токсичну дію на травний тракт (в основному мукозит) і гострі серцеві ускладнення. Повідомлялося про випадки латентної серцевої недостатності, пов'язаної із застосуванням антрациклінів, у період від кількох місяців до кількох років після завершення лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнтів слід ретельно обстежувати. У разі появи симптомів серцевої недостатності пацієнтів слід лікувати традиційними способами.

Лікування симптоматичне. Епірубіцин не виводиться шляхом діалізу.

Побічні реакції

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

У більше ніж 10 % пацієнтів можуть виникати побічні реакції. Найпоширеніші побічні явища включають мієлосупресію, побічну дію на травний тракт, анорексію, алопецію, інфекції.

Таблиця 2.

Внутрішньоміхурове введення

Оскільки після внутрішньоміхурового введення реабсорбується тільки невелика кількість активної речовини, тяжкі системні побічні реакції, а також алергічні реакції на даний лікарський засіб зустрічаються рідко. Часто повідомлялося про місцеві реакції, такі як відчуття печіння і часте сечовипускання (полакіурія).

Іноді спостерігається бактеріальний або хімічний цистит (див. розділ «Особливості застосування»). Дані побічні реакції є в основному оборотними.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

Не допускається контакт епірубіцину з розчинами, які мають лужну реакцію, тому що це може спричинити гідроліз препарату.

Епірубіцин не слід змішувати з гепарином через їх хімічну несумісність, що може призвести до преципітації.

Епісіндан може застосовуватися в комбінації з іншими протипухлинними засобами, але їх не рекомендується змішувати.

Упаковка

По 10 або 50 мг у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники.

Сіндан Фарма СРЛ

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

Актавіс Італія С.п.А.

Actavis Italy S.p.A.

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності

Бул. Іона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румунія.

B-dul Ion Mihalache 11, sector 1, Bucharest, 011171, Romania.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано (Мілан), Італія.

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy.