Еписиндан

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Епісіндан

(Episindan)

Состав

действующее вещество: epirubicin;

1 флакон содержит епирубицину гидрохлориду 10 мг или 50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, метилпарагидроксибензоат(Е 218).

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства:

краснее-помаранчевый единственный компакт или фрагменты пористого вида.

Фармакотерапевтична группа. Цитотоксические антибиотики и родственные препараты. Антрацикліни и родственные соединения. Код АТХ L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Механизм действия епирубицину определяется его способностью образовывать комплексы из ДНК. Экспериментальные исследования на клеточных культурах показали, что епирубицин быстро проникает в клетку и попадает в ядро, где тормозит синтез нуклеиновых кислот и митоз. Активность епирубицину была подтверждена на многочисленных экспериментальных моделях, в частности на клеточных линиях лейкемии L1210 и P388, саркомы SA 180(твердая и асцитна форма), меланомы В16, рака молочной железы, рака легких Льюїса и рака толстой кишки 38. Кроме того, эффект был продемонстрирован и на человеческих опухолях, трансплантированных безтимусним "голым" мышам(меланома и рак молочной железы, легких, простаты, яичников).

Фармакокинетика.

У пациентов с нормальной печеночной и почечной функцией уровни епирубицину в плазме крови после внутривенного введения 60-150 мг/м2 демонстрируют триекспоненцийний характер снижения с очень быстрой первой фазой и медленной конечной фазой со средним полупериодом жизни приблизительно 40 часы. Эти дозы находятся в пределах линейности фармакокинетики как относительно плазменного клиренса, так и относительно метаболического профиля.

Высокие значения плазменного клиренса епирубицину(0,9 л/хв) и замедленное выведение свидетельствуют о большом объеме распределения.

Среди идентифицированных метаболитив наиболее важными были епирубицинол(13-ОН-епирубицин), глюкурониди епирубицину и епирубицинолу. От доксорубицину епирубицин отличает 4 '- О-глюкуронідація, и это может объяснять более быстрое выведение епирубицину и меньшую его токсичность. Плазменные уровни основного метаболиту(13-ОН-епирубицин) постоянно были ниже и почти параллельными уровням неизмененного препарата.

Около 9-10 % введенной дозы выводятся с мочой в течение 48 часов. Епірубіцин в основном выводится печенкой; около 40 % введенной дозы выводятся с желчью в течение 72 часов. Ослабление функции печенки приводит к повышению плазменных уровней препарата, который требует уменьшения дозы.

Клинические характеристики

Показание

Препарат показан при таких заболеваниях:

• рак молочной железы;
• злокачественные лимфомы;
• саркома мягких тканей;
• рак желудка;
• рак печенки;
• рак поджелудочной железы;
• рак прямой кишки;
• рак шейно-лицевого участка;
• рак легких;
• рак яичников;
• лейкемия.

Епісіндан при внутрипузырном введении эффективный:

• для лечения перехидноклитинного рака мочевого пузыря;
• для лечения карциномы in situ мочевого пузыря;
• для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, других антрациклинив и антрацендионив.

Период кормления груддю.

Активная депрессия функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии.

Внутривенное введение противопоказано пациентам из:

- тяжелой миокардиальной недостаточностью, кардиомиопатиями, недавно перенесенным инфарктом миокарда, тяжелой аритмией, нестабильной стенокардией;

- персистуючею миелосупресиею;

- тяжелым нарушением функции печенки;

- имеющейся острой генерализуемой инфекцией;

- предыдущим лечением максимальными кумулятивными дозами епирубицину та/або другими антрациклинами и антрацендионами(см. раздел "Особенности применения").

Внутрипузырное введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, которая прорастает в мочевой пузырь, воспалениям мочевого пузыря и пациентам с гематурией. Особенное внимание нужно в случае трудностей в проведении катетеризации(в частности, уретральная непроходимость, вызванная значительным внутрипузырным новообразованием).

Особенные меры безопасности

Нижеозначенных мер предосторожностей следует придерживаться при применении всех противоопухолевых препаратов.

- Персонал должен иметь надлежащую подготовку из техники разведения и введения.

- Беременных не следует допускать к работе с препаратом.

- Персонал, который работает с препаратом, должен использовать защитную одежду: защитные очки, защитный халат, одноразовые перчатки и маску.

- Рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата(желательно с системой с вертикальным потоком ламинарии воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена абсорбирующей бумагой на пластиковой основе.

- Все средства, которые используются при введении препарата или уборке, включая перчатки, следует собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации при высокой температуре.

- В случае случайного попадания препарата на кожу или в глаза следует немедленно промыть пораженный участок кожи большим количеством воды с мылом, а глаза промыть раствором натрия бикарбоната. Пораженные участки должен внимательно осмотреть специалист.

- В случае случайного загрязнения предметов раствором препарата их следует промыть 1 % раствором натрия гипохлорита, а потом большим количеством воды.

- Все материалы, использованные для уборки, уничтожают, как указано выше.

Лечения Епісінданом должны проводить только квалифицированные врачи, которые имеют опыт применения противоопухолевых препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Епісіндан главным образом применяют в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами при химиотерапии. Может развиваться адитивна токсичность, которая особенно негативно влияет на костный мозг, органы кроветворения и пищеварительный тракт(см. раздел "Особенности применения"). Применение епирубицину в комбинированной химиотерапии одновременно с другими потенциально кардиотоксичними препаратами, а также совместимое приложение других кардиоактивних препаратов(например блокаторов кальциевых каналов) требует тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения.

Епірубіцин экстенсивно метаболизуеться печенкой. Изменения функции печенки, вызванные сопутствующей терапией, могут повлиять на метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность та/або токсичность епирубицину(см. раздел "Особенности применения").

Не следует применять антрациклини, в частности епирубицин, в комбинации с другими кардиотоксичними лекарственными средствами, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента(см. раздел "Особенности применения"). Пациенты, которые получают антрациклини после прекращения лечения другими кардиотоксичними средствами, особенно такими, которые имеют длительный период полувыведения, например трастузумабом, могут также находиться в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности. Заявленный период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 28-38 дни, и препарат может находиться в кровообращении до 27 недель. Таким образом, врачам в случае возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинив в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклини применяли к этому, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Следует избегать введения живых вакцин пациентам, которые принимают епирубицин. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Одновременное применение циметидину приводит к увеличению площади под кривой(АUС) епирубицину на 50 %, потому следует прекратить прием циметидину на период лечения епирубицином.

Введение паклитакселу перед применением Епісіндану может привести к повышению плазменных концентраций неизмененного епирубицину и его метаболитив, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. Сопутствующее применение паклитакселу или доцетакселу после введения епирубицину не влияло на фармакокинетику епирубицину. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных средств. Инфузию епирубицину и паклитакселу следует проводить с интервалом как минимум в 24 часы между применением этих двух средств.

Дексверапаміл может изменять фармакокинетику Епісіндану и, возможно, усиливать его пригничувальну действую на костный мозг.

В ходе одного из исследований выявили, что доцетаксел может увеличивать концентрации метаболитив епирубицину в плазме крови при его приложении сразу после введения Епісіндану.

Хинин может убыстрять начальное распределение епирубицину из крови в ткани и может влиять на распределение епирубицину в эритроцитах.

Совместимое назначение α2b-інтерферону может повлечь сокращение терминального элиминационного периода полувыведения и снижения общего клиренса епирубицину.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при(предыдущему) лечении препаратами, которые влияют на костный мозг(то есть цитостатическими средствами, сульфонамидом, хлорамфениколом, дифенилгидантоином, производными амидопирина, антиретровирусными средствами).

Усиление миелосупресии возможно у пациентов, которые проходили комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Особенности применения

Общие сведения

Епісіндан следует применять только под надзором квалифицированных врачей, которые имеют опыт проведения цитотоксической терапии.

К началу лечения епирубицином пациенты должны возобновиться после острой токсичности(например после стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализуемых инфекций), которая возникла в результате предыдущей терапии цитотоксическими средствами.

Лечение высокими дозами епирубицину(например > 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает в целом такие же побочные явления, которые наблюдаются при стандартных дозах (< 90 мг/м2 каждые
3-4 недели); может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозиту. Лечение высокими дозами епирубицину требует особенного внимания относительно возможного возникновения клинических осложнений, связанных с глубокой миелосупресиею.

Сердечная функция. Лечение антрациклинами приводит к риску возникновения кардиотоксичности, которая может проявляться ранними(то есть острыми) или поздними(то есть отсроченными) нарушениями.

Ранние(то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности епирубицину заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии та/або изменениях кривой электрокардиограммы(ЭКГ), таких как неспецифические изменения S - T сегмента T- волны. Также зарегистрировано сообщение о случаях тахиаритмии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Такие эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко являются клинически значимыми, и обычно их не следует рассматривать как показание для прекращения лечения епирубицином.

Поздние(то есть отсрочены) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения епирубицином или через 2-3 месяцы по завершению терапии, но также зарегистрировано сообщение о ее более поздних проявлениях(через несколько месяцев или лет по завершению лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выбросов левого желудочка(LVEF) та/або симптомами застойной сердечной недостаточности(ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асциты, плевральное потовыделение и ритм галопа.

Застойная сердечная недостаточность(ЗСН) с угрозой для жизни является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отображает токсичность лекарственного средства, которое ограничивает кумулятивную дозу.

Риск развития ЗСН быстро растет с увеличением общих кумулятивных доз епирубицину, что превышают 900 мг/м2; превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особенной осторожностью(см. раздел "Фармакодинамика").

Следует оценивать сердечную функцию пациентов к началу лечения епирубицином и тщательным образом ее контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения серьезной сердечной недостаточности.

Риск можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выбросов левого желудочка(LVEF) во время проведения курса лечения с быстрым прекращением введения епирубицину при первых признаках нарушения функции сердца. Надлежащим количественным методом повторной оценки функции сердца(оценка LVEF) является многоступенчатая радиоизотопная ангиография(MUGA) или эхокардиография(Эхокг). Рекомендуют проведение базовой оценки функции сердца с помощью ЭКГ и сканирования MUGA или Эхокг, особенно для пациентов с факторами риска, которые увеличивают вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или Эхокг, особенно при применении высших кумулятивных доз антрациклину. Соответствующую технику используют для оценки при дальнейшем наблюдении.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу епирубицину 900 мг/м2 можно лишь в исключительных случаях.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, которые получали предварительно или одновременно с епирубицином лучевую терапию участка средостения/участка перикарда, у пациентов, которые раньше получали лечение другими антрациклинами или антрацендионами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут подавлять сократительную способность сердца, или кардиотоксичних лекарственных средств(например трастузумабу) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

Сердечная недостаточность(Нью-йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA], класс II - IV) наблюдалась у пациентов, которые получают монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию из антрациклинами, такими как епирубицин. Она может варьировать от умеренной к тяжелой, ее ассоциировали с возникновением летальных последствий.

Трастузумаб и антрациклини, например епирубицин, не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаний. Пациенты, которые раньше получали антрациклини, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумабу, хотя риск является меньше, чем при одновременном применении трастузумабу и антрациклинив.

Поскольку отмеченный период полувыведения трастузумабу представляет приблизительно 4-5 недели(28-38 дни), трастузумаб может находиться в кровообращении до 20-27 недель после прекращения его приложения. Пациенты, которые получают антрациклини, например епирубицин, после прекращения лечения трастузумабом, могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам, при возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклину в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклини, например епирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумабу после лечения епирубицином, необходимо применять стандартные препараты.

Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, которые получают высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, которые входят в группу риска. Однако кардиотоксичность, связанная с епирубицином, может развиваться и при низших кумулятивных дозах, независимо от наличия факторов риска.

Вероятно, что токсичность епирубицину и других антрациклинив или антрацендионив является адитивной.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, епирубицин может вызывать миелосупресию. Гематологический профиль следует оценивать к началу и в ходе каждого цикла лечения епирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая оборотная лейкопения та/або гранулоцитопения(нейтропения) является подавляющим проявлением гематологической токсичности епирубицину и самым распространенным проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, которое ограничивает дозу.

Обычно лейкопения и нейтропения оказываются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10-м и 14-м днями после введения этого лекарственного средства; они обычно имеют временный характер, причем уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день.

Также возможны тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупресии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальное следствие.

Вторичный лейкоз. Сообщалось о случаях возникновения вторичного лейкоза, с предлейкемической фазой или без нее, у пациентов, которые получали антрациклини, в частности епирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные средства применяют в комбинации с антинеопластическими препаратами, которые разрушают ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предыдущее лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклинив. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период длительностью от 1 до 3 лет(см. раздел "Фармакодинамика").

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Епірубіцин есть еметогенним. Обычно сразу после введения этого лекарственного средства развивается мукозит/стоматит, в тяжелой форме он может прогрессировать в течение нескольких дней и приводить к образованию язв на слизистой оболочке. За 3 недели лечения в большинстве пациентов этот побочный эффект исчезает.

Функция печенки. Гепатобіліарна система является основным путем выведения епирубицину из организма. К началу терапии епирубицином и в ходе лечения следует оценивать общие уровни билирубина и аспартатаминотрансферази в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или аспартатаминотрансферази возможное уменьшение клиренсу препарата с увеличением общей токсичности. Таким пациентам рекомендуют уменьшение дозы(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика"). Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки не следует применять епирубицин(см. раздел "Противопоказания").

Функция почек. Следует регулярно проверять уровни креатинина сыворотки крови к началу и во время лечения. Пациентам с уровнем креатинина сыворотки крови > 5 мг/дл необходимая коррекция дозы(см. раздел "Способ применения и дозы").

Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита/тромбофлебита в месте инъекции(см. раздел "Способ применения и дозы").

Екстравазація. Екстравазація епирубицину в процессе внутривенного введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения тканей(образование пузырей, тяжелое воспаление подкожно-жировой клетчатки) и некроз ткани. При появлении признаков екстравазации в ходе внутривенного введения епирубицину следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект екстравазации антрациклинами можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном(см. соответствующие инструкции к применению). Боль у пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции с поддержанием охлажденного состояния с применением гиалуроновой кислоты и ДМСО. По состоянию пациента следует вести особенно тщательное наблюдение в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиться через несколько недель. Если происходит екстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом относительно возможной резекции пораженного участка.

Другое. Как и в случае применения других цитотоксических препаратов, при применении епирубицину были зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию(в некоторых случаях летальную).

Синдром лизиса опухоли. Епірубіцин может вызывать гиперурикемию в результате экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток под воздействием этого лекарственного средства(синдром лизиса опухоли). Следовательно, в ходе лечения следует контролировать уровни мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Гидратация, пидлужування мочи и профилактика аллопуринолом для предупреждения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, в которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая епирубицин, может привести к тяжелым, в т.о. летальных, инфекций(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, которые принимают епирубицин. Убитые или инактивированные вакцины могут быть назначены, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Влияние на репродуктивную функцию. Епірубіцин может вызывать генотоксичний влияние. Мужчинам и женщинам, которые принимают епирубицин, следует применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, которые желают иметь детей, по завершению лечения этим лекарственным средством следует порекомендовать, за возможности, рассмотреть вопрос о получении генетической консультации.

Дополнительные предупреждения и меры предосторожностей при других способах введения

Внутрипузырное введение. Введение епирубицину может приводить к появлению симптомов химического цистита(например дизурии, полиурии, никтурии, странгурии, гематурии, расстройству мочеиспускания, некроза стенки мочевого пузыря) и сморщивания мочевого пузыря. Особенное внимание следует уделять проблемам, связанным с катетеризацией(таким как непроходимость уретры через внутрипузырные опухоли большого размера).

Інтраартеріальне введения. Інтраартеріальне введения Епісіндану(транскатетерна эмболизация артерий с целью лечения локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печенку) может повлечь(кроме общетоксичных проявлений, качественно подобных тем, которые возникают после внутривенного применения препарата) локальные или регионарные проявления в виде гастродуоденальных язв(вероятно, связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка) и стриктуры желчных протоков в итоге лекарственно индуктируемого склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к большим некрозам перфузированных тканей.

Вспомогательные вещества

Препарат содержит метилпарагидроксибензоат, что может вызывать аллергические реакции(возможно, с задержкой), а в исключительных случаях - бронхоспазм.

В состав препарата Епісіндан входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать избегать беременностей и пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание допускать, что при применении епирубицину беременным возможное поражение плода.

В случае применения Епісіндану в период беременности или если пациентка беременеет во время применения этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований при участии беременных женщин. Епісіндан следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины преобладает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает епирубицин в грудное молоко. В связи с тем, что много препаратов, в том числе и антрациклини, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных проявлений, вызванных препаратом Епісіндан, у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, женщинам следует прекратить кормление груддю к началу применения препарата.

Фертильность

Епірубіцин может вызывать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, которые получают лечение Епісінданом, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом к врачу относительно сохранения спермы в связи с возможностью необоротного бесплодия, вызванного терапией.

Епісіндан может вызывать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Епірубіцин не влияет на способность руководить транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Епісіндан применяют внутривенно или внутрипузырный; не вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное введение.

Схема применения при стандартном дозировании.

При монотерапии Епісінданом как антибластомним препаратом рекомендованная доза для взрослых представляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инъекции в течение 5-10 минут с интервалами 21 день.

При выборе схемы дозирования следует учитывать гематологическую картину и состояние костного мозга. При признаках токсичности, в частности нейтропении/нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении(что может наблюдаться и на 21 день), может возникнуть потребность в модификации дозы или задержке введения следующей дозы.

Схема применения при назначении высоких доз.

Рак легких.

При монотерапии в высоких дозах для лечения раку легких Епісіндан нужно вводить в соответствии с нижеозначенными схемами:

- мелкоклеточный рак легких у пациентов, которые раньше не получали лечения, - 120 мг/м² в
1-й день каждые 3 недели;

- немелкоклеточный рак легких(епидермоидний, сквамозный и аденокарцинома) у пациентов, которые раньше не получали лечения, - 135 мг/м² в 1-й день или 45 мг/м² в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Дозы до 135 мг/м² (при монотерапии Епісінданом) и до 120 мг/м² (при комбинированной терапии), которые вводили каждые 3-4 недели, было эффективными и хорошо переносилось пациентками с раком молочной железы.

При адъювантной терапии рака молочной железы на начальных стадиях рекомендованные дозы варьируют от 100 мг/м² до 120 мг/м² каждые 3-4 недели.

Препарат следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции в течение 5-10 минут или внутривенной инфузии в течение не больше 30 минут.

Рекомендовано применять низшие дозы(60-75 мг/м² или 105-120 мг/м² в схемах дозирования для высоких доз) пациентам со сниженным резервом костного мозга в результате предыдущего лечения с применением химиотерапии та/або лучевой терапии, пациентам пожилого возраста или с опухолевой инфильтрацией костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить для приема в течение
2-3 последовательных дней.

При применении в комбинированной терапии с другими противоопухолевыми препаратами дозы Епісіндану следует соответствующим образом уменьшать.

Поскольку основным путем элиминации препарата является гепатобилиарна система, пациентам с нарушенной функцией печенки дозу Епісіндану следует снижать, во избежание усиления общей токсичности.

В целом, если уровень билирубина находится в диапазоне 1,4-3 мг/100 мл, а уровень задержки бромсульфофталеину(БСФ) представляет 9-15 %, рекомендовано назначать половину обычной дозы.

Если же уровень билирубина и уровень задержки БСФ превышают вышеупомянутые, рекомендовано назначать четверть обычной дозы.

Умеренное нарушение функции почек не является достаточной причиной для изменения рекомендованных доз из-за низкого уровня экскреции Епісіндану почками.

Внутрипузырное введение.

При лечении перехидноклитинной папиллярной карциномы рекомендовано проводить еженедельные инстилляции по 50 мг, которые повторяют в течение 8 недель. В случае развития местной токсичности(химического цистита) целесообразно снизить дозу до 30 мг. При лечении карциномы in situ дозу можно повысить до 80 мг согласно индивидуальной переносимости пациента.

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей рекомендовано проводить еженедельные инстилляции по 50 мг, которые следует повторять в течение 4 недель, после чего инстилляция той же дозы один раз на месяц длится до полного года.

Способ применения.

Внутривенное приложение.

Внутривенное введение через систему для внутривенных инфузий должно длиться 5-10 минуты. Следует убедиться, что игла правильно введена в вену, причем флакон с физраствором должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск екстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены физраствором в конце введения препарата. Истекание Епісіндану из вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз возможен в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.

Внутрипузырное приложение.

Раствор Епісіндану, который вводят через катетер, должен оставаться в мочевом пузыре в течение одного часа, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Во время инстилляции пациент должен возвращаться с боку на бок для обеспечения более равномерного влияния раствора препарата на стенки мочевого пузыря.

Приготовление раствора.

Епісіндан следует разводить в 0,9 % растворе натрия хлорида или стерильной воде для инъекций. Содержимое флакона находится под отрицательным давлением. С целью предотвращения образования аэрозолю во время растворения следует соблюдать осторожность после введения иглы в флакон. Следует предотвращать вдыхание аэрозолю препарата во время приготовления раствора. Набирать раствор из флакона следует непосредственно перед применением. Позволяется лишь одноразовый отбор препарата из флакона.

С микробиологической точки зрения возобновленный раствор следует использовать немедленно. При невозможности немедленного приложения раствор необходимо использовать в течение 24 часов при условиях хранения при температуре 2-8 ºС.

При хранении раствора для инъекций в холодильнике препарат может желатинизироваться. Возобновление консистенции происходит через 2-4 часы при условиях комнатной температуры(15-25 ºС) и покачивания флакона с раствором.

Для внутривенного приложения

Следует отдавать преимущество 0,9 % раствора натрия хлорида, поскольку таким образом образуется изотонический раствор, который переносится лучше.

Таблица 1.

Для внутрипузырного приложения установленную дозу Епісіндану нужно всегда растворять в 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или стерильной дистиллированной воды. После добавления растворителя флакон стряхивают к полному растворению препарата.

Деть. Безопасность и эффективность применения препарата детям не исследовались.

Передозировка.

Острая передозировка епирубицином вызывает тяжелую миелосупресию(преимущественно в виде лейкопении и тромбоцитопении), токсичное действие на пищеварительный тракт(в основном мукозит) и острые сердечные осложнения. Сообщалось о случаях латентной сердечной недостаточности, связанной с применением антрациклинив, в период от нескольких месяцев до несколько лет по завершению лечения(см. раздел "Особенности применения"). Пациентов следует тщательным образом обследовать. В случае появления симптомов сердечной недостаточности пациентов следует лечить традиционными способами.

Лечение симптоматическое. Епірубіцин не выводится путем диализа.

Побочные реакции

За частотой побочные реакции распределены на такие категории: очень часто(≥1/10), часто(≥1/100 к <1/10), нечасто(≥1/1000 к <1/100), редко(≥1/10000, <1/1000), очень редко(<1/10000), неизвестно(невозможно оценить по имеющимся данным).

В больше, чем 10 % пациенты могут возникать побочные реакции. Самые распространенные побочные явления включают миелосупресию, косвенное действие на пищеварительный тракт, анорексию, аллопецию, инфекции.

Таблица 2.

Внутрипузырное введение

Поскольку после внутрипузырного введения реабсорбуеться только небольшое количество активного вещества, тяжелые системные побочные реакции, а также аллергические реакции на данное лекарственное средство встречаются редко. Часто сообщалось о местных реакциях, такие как ощущение печиння и частое мочеиспускание(полакиурия).

Иногда наблюдается бактериальный или химический цистит(см. раздел "Особенности применения"). Данные побочные реакции являются в основном оборотными.

Срок пригодности. 4 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не допускается контакта епирубицину с растворами, которые имеют щелочную реакцию, потому что это может повлечь гидролиз препарата.

Епірубіцин не следует смешивать с гепарином через их химическую несовместимость, которая может привести к преципитации.

Епісіндан может применяться в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, но их не рекомендуется смешивать.

Упаковка

По 10 или 50 мг в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производители.

Сіндан Фарма СРЛ

S.C. Sindan-Pharma S.R.L.

Актавіс Италия С.п.А.

Actavis Italy S.p.A.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

B-dul Ion Mihalache 11, sector 1, Bucharest, 011171, Romania.

Віа Пастеур, 10, 20014 Нервіано(Милан), Италия.

Via Pasteur, 10, 20014 Nerviano (Milan), Italy.