Коломіцин Ін'єкція

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Коломіцин Ін'єкція

(Сolomycin Injection)

Склад

діюча речовина: колістиметат натрію;

1 флакон містить 1000000 МО або 2000000 МО, еквівалентно 33,3 мг або 66,6 мг колістиметату натрію.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін'єкцій, інфузій або інгаляцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору порошок.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування.

Код АТX J01X B01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Колістиметат натрію - циклічний поліпептидний антибіотик, який походить від Bacillus polymyxa var. colistinus і належить до групи поліміксинів. Поліміксинові антибіотики - це катіонні агенти, які діють шляхом пошкодження клітинних мембран. У результаті їх фізіологічний вплив є летальним для бактерій. Поліміксини діють вибірково на грамнегативні бактерії, які мають гідрофобну зовнішню мембрану.

Резистентність

Резистентні бактерії характеризуються модифікацією фосфатних груп ліпополісахаридів, які заміщуються етаноламіном чи аміноарабінозою. У резистентних від природи грамнегативних бактерій, таких як Proteus mirabilis та Burkholderia cepacia, спостерігається повне заміщення їх ліпідного фосфату етаноламіном або аміноарабінозою.

Перехресна резистентність

Допускається перехресна резистентність між колістиметатом натрію та поліміксином В. Оскільки механізм дії поліміксинів відрізняється від механізму дії інших антибіотиків, резистентність до колістину та поліміксину шляхом вищезгаданого механізму не передбачає резистентності до інших груп препаратів.

Контрольні точки

Запропонована загальна MІК (мінімальна інгібуюча концентрація) для ідентифікації бактерій, чутливих до колістиметату натрію, становить ≤ 4 мг/л.

Бактерії, для яких МІК колістиметату натрію становить ≥ 8 мг/л, розцінюються як резистентні.

Чутливість

Переважання набутої резистентності може варіюватися залежно від географічного положення і часу для обраних видів бактерій, а тому бажаним є отримання місцевої інформації стосовно резистентності, особливо при лікуванні важких інфекцій. При призначенні лікарського засобу слід враховувати місцеві показники резистентності мікроорганізмів до колістиметату натрію. Якщо місцеве поширення резистентності є таким, що користь препарату при деяких видах інфекцій є сумнівною, це слід враховувати та звернутися за порадою до експертів.

Зазвичай чутливі види

Аеробні грамнегативні мікроорганізми

Acinetobacter baumannii

Haemophilus influenza

Klebsiella spp

Pseudomonas aeruginosa

Види, для яких набута резистентність може бути проблемною

Stenotrophomonas maltophilia

Achromobacter xylosoxidans (раніше відомий як Alcaligenes xylosoxidans)

Природно резистентні організми

Burkholderia cepacia і споріднені види.

Proteus species

Providencia species

Serratia species

Фармакокінетика.

Абсорбція

Всмоктування зі шлунково-кишкового тракту у здорових добровольців відбувається лише незначною мірою.

Коли препарат вводився шляхом розпилення, повідомлялося про нерівномірне всмоктування, яке залежить від розміру часточок аерозолю, системи розпилювача і стану легень. У ході досліджень за участю здорових добровольців і пацієнтів з різними інфекціями повідомлялося, що концентрація препарату у плазмі крові варіювалася від нуля до потенційно терапевтичних концентрацій 4 мг/л і більше. Тому слід завжди брати до уваги можливість системної абсорбції при застосуванні шляхом інгаляцій.

Розподіл

У пацієнтів з кістозним фіброзом після застосування 7,5 мг/кг/добу препарату в окремих дозах, що вводилися у вигляді 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій до стабілізації стану, Cmax становила 23 ± 6 мг/л, а Cmin через 8 годин становила 4,5 ± 4 мг/л. В іншому дослідженні, де подібним пацієнтам вводили 2 мільйони одиниць кожні 8 годин протягом 12 днів, Cmax становила 12,9 мг/л (5,7-29,6 мг/л), а Cmin - 2,76 мг/л (1-6,2 мг/л). У здорових добровольців після болюсної ін'єкції 150 мг (приблизно 2 мільйони одиниць) максимальна концентрація у плазмі крові 18 мг/л досягалася через 10 хв після введення препарату.

Зв'язування з білками крові незначне. Поліміксини кумулюються у печінці, нирках, мозку, серці і м'язах.

У ході дослідження у пацієнтів з кістозним фіброзом сталий об'єм розподілу становив 0,09 л/кг.

Біотрансформація

In vivo колістиметат натрію перетворюється на основу. Оскільки 80 % дози виявляються в сечі у незміненому вигляді, а з жовчю препарат не виводяться, можна припустити, що решта введеного препарату інактивується у тканинах. Механізм інактивації невідомий.

Виведення

Головний шлях виведення препарату після парентерального прийому - виведення нирками 40 % парентеральної дози, що виявляється у сечі протягом 8 годин, і приблизно 80 % - через 24 години. Оскільки колістиметат натрію значною мірою виводиться із сечею, пацієнтам із нирковою недостатністю потрібне зменшення дози для запобігання накопичення препарату.

Після внутрішньовенного введення здоровим дорослим добровольцям період напіввиведення препарату становить приблизно 1,5 години. У дослідженні, де пацієнтам з кістозним фіброзом вводили разову 30-хвилинну внутрішньовенну інфузію, період напіввиведення становив 3,4 ± 1,4 години.

Виведення колістиметату натрію після інгаляції не було вивчено. У ході дослідження у пацієнтів із кістозним фіброзом не було виявлено колістиметату натрію у сечі після того, як вони вдихали 1 мільйон одиниць 2 рази на добу протягом 3 місяців.

Кінетика колістиметату натрію подібна у дітей і дорослих, включаючи осіб літнього віку за умови нормальної функції нирок. Хоча дані щодо застосування препарату немовлятам обмежені, припускається, що кінетика препарату у немовлят подібна до кінетики у дітей і дорослих, але слід враховувати можливість більш високих максимальних концентрацій у сироватці крові і більш тривалий період напіввиведення у таких пацієнтів, а отже, необхідно контролювати рівні препарату в сироватці крові.

Клінічні характеристики

Показання

Препарат призначений для лікування інфекцій, викликаних чутливими мікроорганізмами:

лікування інгаляціями легеневої інфекції, спричиненої Pseudomonas aeruginosa, у пацієнтів з кістозним фіброзом.

Внутрішньовенне введення для лікування деяких важких інфекцій, викликаних грамнегативними бактеріями, включаючи інфекції нижніх дихальних шляхів та сечового тракту, коли більш широко використовувані системні антибактеріальні засоби протипоказані або неефективні через розвиток бактеріальної резистентності.

Протипоказання

Підвищена чутливість до колістиметату натрію (колістину) або до поліміксину B.

Наявність у пацієнта myasthenia gravis.

Особливі заходи безпеки

Інгаляція антибіотиків як процедура може спричинити бронхоспазм, якого можна уникнути або купірувати за допомогою відповідних β2-агоністів. Якщо цей засіб не допомагає, лікування слід припинити.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне застосування колістиметату натрію з іншими лікарськими засобами, що мають нейротоксичний та/або нефротоксичний ефект, потребує великої обережності.

Слід із обережністю призначати одночасно різні лікарські форми колістиметату натрію через брак досвіду, а також через можливість сумарної токсичності.

Досліджень взаємодії in vivo не проводилось. Механізм перетворення колістиметату натрію на діючу речовину, колістин, не вивчений. Механізм кліренсу колістину, зокрема ниркового обміну, теж не описаний. Колістиметат натрію або колістин не індукував активність жодного з протестованих ферментів P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 та 3A4/5) в in vitro дослідженнях з гепатоцитами людини.

Слід брати до уваги потенціал взаємодії лікарських засобів, коли коломіцин призначають із препаратами, які пригнічують або індукують ферменти-метаболізатори лікарських засобів, або з препаратами, які є субстратами для механізмів ниркового транспорту.

Зважаючи на вплив колістину на вивільнення ацетилхоліну слід із обережністю призначати недеполяризуючі м'язові релаксанти пацієнтам, які отримують колістиметат натрію, оскільки їхні ефекти можуть бути пролонгованими.

Слід уникати одночасного застосування колістиметату натрію з іншими лікарськими засобами, що мають нейротоксичний та/або нефротоксичний потенціал. До них належать антибіотики групи аміноглікозидів, такі як гентаміцин, амікацин, нетилміцин і тобраміцин. При одночасному застосуванні з антибіотиками групи цефалоспоринів може збільшуватися ризик нефротоксичності.

Особливості застосування

Слід розглянути одночасне застосування внутрішньовенного колістиметату натрію з іншим антибактеріальним препаратом, коли це можливо, з урахуванням чутливості збудника/збудників до лікування. Оскільки повідомлялось про розвиток резистентності до внутрішньовенного колістину, особливо при застосуванні як монотерапії, слід розглянути одночасне застосування разом з іншим антибактеріальним засобом з метою попередження виникнення резистентності.

Клінічні дані щодо ефективності та безпеки внутрішньовенного застосування колістиметату натрію обмежені. Рекомендовані дози в усіх субпопуляціях ґрунтуються на обмежених даних (клінічних та фармакокінетичних/фармакодинамічних даних). Зокрема, існують обмежені дані щодо безпеки високих доз (> 6000000 МО/день) та використання навантажувальної дози, а також щодо особливих груп пацієнтів (пацієнти з порушеннями функції нирок та діти). Колістиметат натрію слід застосовувати лише тоді, коли інші, частіше застосовувані антибіотики є неефективними або неприйнятними.

У всіх пацієнтів рекомендується оцінювати функцію нирок на початку лікування та контролювати її у ході лікування. Дозу колістиметату натрію слід коригувати відповідно до кліренсу креатиніну. Пацієнти з гіповолемією або ті, хто отримує інші потенційно нефротоксичні препарати, мають підвищений ризик нефротоксичної дії колістину. У деяких дослідженнях нефротоксичність пов'язували з кумулятивною дозою і тривалістю лікування. Користь від подовження лікування слід зважувати відносно потенційно підвищеного ризику нефротоксичності.

Необхідна обережність при застосуванні колістиметату натрію немовлятам (віком до 1 року), оскільки ниркова функція в цій віковій групі ще недостатньо зріла. Крім того, вплив незрілої ниркової та метаболічної функції на перетворення колістиметату натрію на колістин невідомий.

У разі виникнення алергічної реакції лікування колістиметатом натрію необхідно припинити та вжити відповідних заходів.

Повідомлялось, що високі концентрації колістиметату натрію в сироватці крові, які можуть бути пов'язані з передозуванням або відсутністю зменшення дози у пацієнтів із порушенням функції нирок, призводять до виникнення нейротоксичних ефектів, таких як парестезія обличчя, м'язова слабкість, вертиго, нечітке мовлення, вазомоторна нестабільність, порушення зору, сплутаність свідомості, психоз та апное. Необхідний моніторинг щодо періоральної парестезії та парестезії кінцівок, які є ознаками передозування.

Відомо, що колістиметат натрію зменшує пресинаптичне вивільнення ацетилхоліну у нервово-м'язовому з'єднанні, тому пацієнтам із міастенією gravis його слід застосовувати вкрай обережно і тільки в разі нагальної потреби.

Після внутрішньом'язового застосування колістиметату натрію повідомлялось про зупинку дихання. Порушення функції нирок підвищує ймовірність апное і нервово-м'язової блокади після застосування колістиметату натрію.

Слід проявляти особливу обережність при застосуванні препарату пацієнтам з порфірією.

При застосуванні майже всіх антибактеріальних засобів повідомлялось про антибіотико-асоційований коліт та псевдомембранозний коліт, які можуть виникати і при застосуванні колістиметату натрію. Ступінь їхньої тяжкості може варіювати від слабко вираженого до такого, що загрожує життю. Важливо розглядати цей діагноз у пацієнтів, у яких виникає діарея під час або після застосування колістиметату натрію. Може бути потрібне припинення терапії і застосування специфічних заходів для лікування Clostridium difficile. Не слід застосовувати лікарські засоби, що пригнічують перистальтику.

При внутрішньовенному застосуванні колістиметат натрію не проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр у клінічно значимому ступені. Інтратекальне або внутрішньошлуночкове застосування колістиметату натрію для лікування менінгіту не вивчалось системно у клінічних дослідженнях, на його підтримку існують лише повідомлення про окремі випадки. Дані відносно дозування дуже обмежені. Найчастіше при застосуванні колістиметату натрію спостерігався такий несприятливий ефект, як асептичний менінгіт.

При інгаляції антибіотиків може виникати бронхоспазм. Його можна попередити або лікувати належним використанням β2-агоністів, якщо це не допомагає, лікування слід припинити.

Не слід порушувати правила застосування лікарського засобу, це може зашкодити здоров'ю.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Немає достатніх даних щодо застосування колістиметату натрію вагітним жінкам. Дослідження разових доз за участю жінок показало, що колістиметат натрію проникає крізь плацентарний бар'єр, тому може існувати ризик фетотоксичності у разі призначення вагітним повторних доз.

Дані щодо можливої генотоксичності препарату обмежені, а дані стосовно канцерогенності колістиметату натрію відсутні. Продемонстровано, що in vitro колістиметат натрію спричиняє хромосомні відхилення у людських лімфоцитах. Цей ефект може бути пов'язаним зі скороченням мітотичного індексу, що також спостерігалося.

Колістиметат натрію можна застосовувати у період вагітності лише в тому випадку, якщо користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода.

Колістиметат натрію у невеликих концентраціях проникає у грудне молоко, тому годування груддю під час лікування препаратом краще припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Під час парентерального лікування колістиметатом натрію може розвинутися нейротоксичність у т.ч. із запамороченням, сплутаністю свідомості та порушенням зору. Пацієнтам слід рекомендувати уникати управління автотранспортом та роботи з іншими механізмами під час лікування препаратом.

Спосіб застосування та дози

СИСТЕМНЕ ЗАСТОСУВАННЯ.

Коломіцин можна вводити у вигляді 50 мл внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин. Пацієнти з повністю імплантованим пристроєм венозного доступу (TIVAD) можуть переносити болюсну ін'єкцію в дозі до 2000000 МО у 10 мл, які вводять протягом не менше 5 хвилин.

Приготовані розчини.

Розчин для інфузій/ін'єкцій залишається фізично і хімічно стабільним протягом 28 днів при температурі 4 °С.

З мікробіологічної точки зору, розчини слід одразу використовувати. Якщо розчин було використано не одразу, то за термін та умови його зберігання до використання несе відповідальність користувач. Як правило, розчини слід зберігати не довше 24 годин при температурі 2-8 °С, крім відновлених та розведених у контрольованих та валідованих стерильних умовах.

Розчин для інгаляцій має таку ж саму стабільність після приготування, як описано вище, а тому потребують таких самих умов зберігання та використання. Пацієнтам, які самостійно лікуються інгаляціями антибіотиком, рекомендовано використовувати розчини одразу після приготування. Якщо це неможливо, то розчини слід зберігати не довше 24 годин у холодильнику.

Парентеральне введення.

Звичайну дозу для дорослих 2000000 МО слід розчинити у 10-50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій або у воді для ін'єкцій до утворення прозорого розчину. Розчин призначений лише для одноразового застосування і будь-який залишок розчину необхідно утилізувати.

Доза препарату залежить від тяжкості та виду інфекції, а також від віку, маси тіла та стану ниркової функції пацієнта. Якщо клінічна чи бактеріологічна ефективність препарату знижена, дозу можна збільшити залежно від стану пацієнта.

Хворим з порушенням функції нирок, новонародженим та пацієнтам з кістозним фіброзом рекомендується контроль за концентрацією препарату у плазмі крові. Концентрація 10-15 мг/л (приблизно 125-200 МО/мл) колістиметату натрію зазвичай є достатньою для лікування більшості інфекцій.

Зазвичай лікування рекомендується проводити протягом мінімум 5 днів. Лікування респіраторних загострень у пацієнтів з кістозним фіброзом слід продовжувати до 12 днів.

Діти та дорослі (включаючи пацієнтів літнього віку)

З масою тіла до 60 кг: 50 000-75 000 МО/кг/добу. Загальну добову дозу потрібно розділити на 3 введення, інтервал між якими становить приблизно 8 год. Максимальна добова доза становить

75 000 МО/кг/добу.

З масою тіла більше 60 кг: 1000000-2000000 МО 3 рази на добу. Максимальна добова доза становить 6000000 МО.

При порушеному розподілі у пацієнтів з кістозним фіброзом може виникнути потреба у більш високих дозах для підтримки терапевтичних рівнів препарату у плазмі крові.

Порушення функції нирок

У наведеній нижче таблиці дано вказівки стосовно дозування препарату пацієнтам з масою тіла

60 кг та більше. Необхідно мати на увазі, що подальшу корекцію слід проводити, зважаючи на концентрацію препарату в крові та ознаки токсичності.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок (маса тіла ≥ 60 кг)

Інгаляція.

Необхідну кількість порошку слід розчинити переважно у 2-4 мл 0,9 % натрію хлориду та залити у розпилювач. Альтернативно можна використовувати воду для ін'єкцій. Розчин буде дещо мутним та може пінитися при струшуванні. Зазвичай для подачі антибіотиків використовуються струменеві або ультразвукові розпилювачі. Вони мають забезпечувати вихід препарату в оптимальному для дихання діапазоні діаметру часточок 0,5-5 мікронів при застосуванні відповідного компресора. Слід дотримуватися інструкцій виробника при роботі та догляді за розпилювачем і компресором.

Препарат із розпилювача може потрапляти у повітря або розпилювач може бути оснащений фільтром. Розпилювання слід проводити у добре провітрюваній кімнаті.

Розчин призначений лише для одноразового застосування і будь-який залишок розчину необхідно утилізувати.

У невеликих неконтрольованих клінічних дослідженнях дози від 500000 МО двічі на добу до 2000000 МО тричі на добу вважалися безпечними та ефективними для пацієнтів з кістозним фіброзом.

Нижчезазначені дози наведено як рекомендації, вони можуть корегуватися відповідно до клінічної реакцій пацієнта:

діти <2 років ‒ 500000-1000000 МО 2 рази на добу.

діти >2 років та дорослі ‒ 1000000-2000000 МО 2 рази на добу.

Діти. Застосовувати дітям з народження.

Передозування.

Передозування препарату може спричинити нейром'язову блокаду, що, у свою чергу, може призвести до м'язової слабкості, апное та зупинки дихання. Передозування може спричинити гостру ниркову недостатність, яка характеризується зниженням сечовиділення та підвищенням концентрації АСК (азот сечовини крові) та креатиніну у плазмі крові.

Специфічний антидот відсутній. Рекомендована підтримуюча терапія. Можна застосувати такі заходи для збільшення швидкості виведення колістину, як, наприклад, форсований діурез з використанням маніту, пролонгований гемодіаліз або перитонеальний гемодіаліз, але їх ефективність невідомa.

Побічні реакції

Імовірність розвитку небажаних явищ може бути пов'язана з віком, функцією нирок та станом пацієнта.

У 27 % хворих на кістозний фіброз повідомлялося про розвиток невралгічних реакцій. Зазвичай ці реакції були помірними та проходили самостійно під час лікування або після його припинення.

Нейротоксичність може бути пов'язана з передозуванням, недостатньо зниженою дозою у пацієнтів з нирковою недостатністю та супутнім застосуванням нейром'язових блокаторів чи інших препаратів з подібними невралгічними ефектами. Зменшення дози може полегшити ці симптоми. Побічні ефекти можуть включати апное, транзиторні порушення чутливості (такі як парестезія обличчя та запаморочення), свербіж, кропив'янку, атаксію, гіпотензію і рідко - вазомоторну нестійкість, нерозбірливе мовлення, порушення зору, сплутаність свідомості чи психоз.

Небажані ефекти з боку нирок зазвичай виникали після прийому доз, що перевищували рекомендовані, у пацієнтів з нормальною функцією нирок або у зв'язку з недостатньо зниженою дозою препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю, або у результаті супутнього застосування інших нефротоксичних препаратів. Ці реакції зазвичай є оборотними при припиненні лікування.

У пацієнтів з кістозним фіброзом, які проходили лікування рекомендованими дозами препарату, реакції нефротоксичності виникали рідко (менш ніж у 1 % хворих). У тяжкохворих госпіталізованих пацієнтів без діагностованого кістозного фіброзу про ознаки нефротоксичності повідомлялося приблизно у 20 % випадків.

Повідомлялося про реакції підвищеної чутливості, які включали висипання на шкірі та медикаментозну лихоманку. У разі виникнення таких симптомів лікування препаратом слід припинити.

У місці ін'єкції може виникнути подразнення.

Інгаляційне застосування

Інгаляція може викликати кашель або бронхоспазм.

Повідомлялося про біль у горлі та ротовій порожнині, що міг бути викликаний інфекцією Candida albicans або підвищеною чутливістю. Висипання на шкірі також можуть вказувати на підвищену чутливість. У разі виникнення таких симптомів лікування слід припинити.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Слід уникати змішаних інфузій, ін'єкцій та інгаляцій, що містять колістиметат натрію.

Упаковка

По 10 флаконів у картонній коробці.

Флакони закупорені гумовими пробками із хлорбутилкаучуку та запечатані алюмінієвою обтискною кришкою з червоним пластиковим ковпачком типу flip-off для дозування 1000000 МО та з ліловим пластиковим ковпачком типу flip-off для дозування 2000000 МО.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Пен Фармасьютікал Сервісез Лімітед.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Юнітс 23-24, Тафарнаубах Індастріал Естеіт, Тафарнаубах, Тредегар, NP22 3АА, Велика Британія.