Телзір™

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕЛЗІР™

(TELZIR™)

Склад

діюча речовина: фосампренавір;

1 таблетка містить фосампренавіру 700 мг (у формі фосампренавіру кальцію);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон К30, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, оболонка Opadry Pink 03K14881: гіпромелоза, титану діоксид (E 171), триацетин, заліза оксид червоний (E 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, у формі капсули, двоопуклі, з одного боку таблетки маркування «GX LL7».

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05AЕ07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Фосампренавір є пролікарською речовиною ампренавіру. Це монокальцієва сіль ефіру фосфату ампренавіру, який гідролізується до неорганічного фосфату та активного метаболіту ампренавіру, як тільки він абсорбується через епітелій кишечнику. Антивірусна активність фосампренавіру in vitro спостерігалася через присутність залишкової кількості ампренавіру. Ампренавір є конкурентним інгібітором протеази (ІП) вірусу імунодефіциту людини 1 типу (ВІЛ-1). Ампренавір зв'язується з активною ділянкою протеази ВІЛ-1 та запобігає розщепленню вірусних поліпептидних прекурсорів, в результаті чого утворюються несформовані неінфекційні вірусні частинки.

При сумісному застосуванні Телзіру з ритонавіром (у дозах Телзір/ритонавір 700 мг/100 мг 2 рази на добу або 1400 мг/200 мг 1 раз на добу) площа під кривою концентрація/час (AUC) ампренавіру у плазмі крові збільшується приблизно у 2 рази та плазмова концентрація збільшується у 4-6 разів порівняно з величинами, отриманими при прийомі одного Телзіру (у дозі 1400 мг 2 рази на добу).

При одночасному застосуванні фосампренавіру 700 мг 2 рази на добу та ритонавіру 100 мг 2 рази на добу підвищується плазмова концентрація ампренавіру (дані дослідження APV30003 за участю пацієнтів, які раніше вже отримували антиретровірусну терапію (АРТ)), при якій спостерігаються середні протеїнзв'язуючі значення Cmin/IC50 та Cmin/IC95 21,7 (1,19-240) та 3,21 (0,26-30,0) відповідно.

Антивірусна активність in vitro.

Антивірусну активність ампренавіру in vitro оцінювали у порівнянні з ВІЛ-1 IIIB в гостро та хронічно інфікованих лініях лімфобластів (MT-4, CEM-CCRF, H9) та лімфоцитах периферійної крові. 50 % інгібуючої концентрації (IC50) ампренавіру становило від 0,012 до 0,08 мкМ в гостро інфікованих клітинах та 0,41 мкМ в хронічно інфікованих клітинах (1 мкМ=3D0,50 мкг/мл). Не встановлений взаємозв'язок між in vitro активністю ампренавіру проти ВІЛ-1 та інгібуванням реплікації ВІЛ-1 у людей.

Резистентність.

In vivo.

Пацієнти, що раніше не отримували АРТ чи ІП.

В ході програм розробки ампренавіру/фосампренавіру були оцінені різні схеми дозування препарату в комбінації з ритонавіром або без нього. Аналіз прикладів вірусологічної неефективності лікування серед різних режимів дозування дав змогу виявити чотири основні механізми розвитку резистентності: V32I+I47V, I50V, I54L/M та I84V. До розвитку резистентності також можуть бути причетні додаткові мутації: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V та I93L.

Коли пацієнтам, що раніше не отримували АРТ, призначали затверджені дози фосампренавіру/ритонавіру, як і у разі застосування інших схем лікування ІП та ритонавіром, наведені вище мутації спостерігалися рідко. У 16 з 434 пацієнтів, що раніше не лікувалися АРТ і отримували фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу під час дослідження ESS100732, зафіксована вірусологічна неефективність терапії на 48 тижні з 14 генотипованими ізолятами. Три з 14 ізолятів мали мутації резистентності до протеази. Одна мутація резистентності спостерігалася в кожному з 3 ізолятів: K20K/R, I54I/L та I93I/L відповідно.

Серед 81 дитини, що раніше не отримували лікування ІП і отримували фосампренавір/ритонавір, 15 мали визначену протоколом вірусологічну неефективність терапії протягом 48 тижнів під час дослідження APV29005 та 108 тижнів під час дослідження APV20003. У вірусах, ізольованих від 2 пацієнтів, спостерігалися значні мутації протеази, які виникли після початку лікування або були пов'язані з призначенням ампренавіру. Типи резистентності були подібними до тих, що зафіксовані у дорослих пацієнтів.

Пацієнти, що раніше отримували ІП.

Ампренавір.

В дослідженнях серед дорослих пацієнтів, що раніше отримували ІП, PRO30017 (ампренавір 600 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу в субдослідженні А і В за участю 80 та 37 пацієнтів відповідно), у суб'єктів з вірусологічною неефективністю лікування було зафіксовано такі мутації: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M та I93L/M.

Фосампренавір.

Під час досліджень серед дорослих пацієнтів, що раніше отримували ІП, APV30003 та його розширеннях, APV30005 (фосампренавір 700 мг/ритонавір 100 мг 2 рази на добу; n=3D107), у суб'єктів з вірусологічною неефективністю лікування протягом 96 тижнів було зафіксовано такі мутації: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, та L90M.

Під час досліджень APV20003 та APV29005 за участю 77 дітей, що раніше лікувалися ІП і отримували терапію фосампренавіром/ритонавіром, 43 пацієнти мали визначену критеріями протоколу вірусологічну неефективність терапії протягом 48 тижнів під час дослідження APV29005 і 108 тижнів під час дослідження APV20003. У вірусах, ізольованих від 1 пацієнта дослідження APV29005 та 6 пацієнтів дослідження APV20003, спостерігалися значні мутації протеази, які виникли після початку лікування або були пов'язані з призначенням ампренавіру. Профілі мутацій були подібними до тих, що виникали у дорослих пацієнтів, які раніше вже лікувалися ІП та отримували фосампренавір/ритонавір.

Антивірусна активність відповідно до генотипової/фенотипової резистентності.

Дослідження генотипової резистентності.

Системи генотипової інтерпретації можна використовувати для оцінки активності ампренавіру/ритонавіру або фосампренавіру/ритонавіру у суб'єктів з резистентними до ІП ізолятами. В діючому (на липень 2006 року) алгоритмі ANRS (Агенції з наукових досліджень СНІДу) АС-11 для фосампренавіру/ритонавіру резистентність визначається як наявність мутацій V32I+I47A/V, I50V або щонайменше 4 мутацій з перелічених: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V, L90M; та як явище, що пов'язане з підвищеною фенотиповою резистентністю до фосампренавіру та ритонавіру, а також зі зменшенням ймовірності отримання вірусологічної відповіді (резистентність). З появою додаткових даних висновки стосовно актуальності окремих мутацій чи типів мутацій можуть змінюватись, тому під час аналізу результатів тесту резистентності рекомендується завжди звертатися до діючих систем інтерпретації.

Дослідження фенотипової резистентності.

Системи фенотипової інтерпретації, що затверджені для клінічного застосування, разом з даними генотипування можна використовувати для оцінки активності ампренавіру/ритонавіру або фосампренавіру/ритонавіру у суб'єктів з резистентними до ІП ізолятами. Компанії з діагностичного тестування резистентності розробили клінічні фенотипові значення меж для фосампренавіру/ритонавіру, які можна застосовувати для інтерпретації результатів тесту резистентності.

Фармакокінетика.

Після перорального застосування фосампренавір швидко та майже повністю гідролізується до ампренавіру та неорганічного фосфату, після чого потрапляє у системний кровообіг. Вважається, що перетворення фосампренавіру в ампренавір головним чином відбувається в епітелію кишечнику.

Фармакокінетичні властивості ампренавіру після одночасного прийому Телзіру та ритонавіру оцінювали у здорових дорослих добровольців та ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Суттєвої різниці показників між двома групами не зафіксовано.

Після застосування натще Телзіру у таблетках та у формі пероральної суспензії показники плазмової площі під кривою (AUC) ампренавіру були еквівалентними. Після застосування пероральної суспензії рівень Cmax був на 14 % вищим, ніж при застосуванні таблеток.

Ритонавір гальмує метаболізм ампренавіру шляхом інгібіції CYP3A4, що призводить до збільшення концентрації ампренавіру у плазмі крові.

Абсорбція.

Після введення однієї дози фосампренавіру максимальна концентрація ампренавіру у плазмі спостерігається ще протягом приблизно 2 годин. Загалом, показники AUC фосампренавіру на 1 % нижчі, ніж AUC ампренавіру. Абсолютна біодоступність фосампренавіру у людини не встановлена.

Після застосування багаторазових еквівалентних доз фосампренавіру та ампренавіру спостерігалися порівнянні показники AUC; при цьому значення Cmax фосампренавіру були приблизно на 30 % нижчими, а Cmin - на 28 % вищими.

Застосування ритонавіру разом з фосампренавіром підвищує плазмову AUC ампренавіру приблизно в 2 рази, плазмовий показник Ct,ss - в 4-6 разів порівняно з даними, отриманими після застосування тільки фосампренавіру.

Після застосування багаторазових пероральних доз фосампренавіру 700 мг з ритонавіром 100 мг 2 рази на добу ампренавір швидко абсорбувався з середнім геометричним значенням (95 % ДІ) максимальної плазмової концентрації ампренавіру в стані рівноваги (Cmax) 6,08 (5,38-6,86) мкг/мл, що досягалася приблизно через 1,5 (0,75-5,0) години після застосування дози (tmax). Середня мінімальна плазмова концентрація ампренавіру в стані рівноваги (Cmin) становила 2,12 (1,77-2,54) мкг/мл, AUC0-tau - (34,5-45,3) г*мкг/мл.

Застосування таблеток фосампренавіру після їжі (стандартна їжа з високим вмістом жирів: 967 ккал, 67 г жирів, 33 г білків, 58 г вуглеводів) не впливає на фармакокінетику ампренавіру в плазмі (Cmax, tmax або AUC0-¥) в порівнянні із застосуванням цієї лікарської форми натще. Таблетки Телзіру можна приймати незалежно від вживання їжі. Дітям оральну суспензію слід застосовувати з їжею.

Одночасне застосування ампренавіру та грейпфрутового соку не спричинювало клінічно значущих змін фармакокінетики ампренавіру.

Розподіл.

Видимий об'єм розподілу ампренавіру після прийому Телзіру становить приблизно 430 літрів (6 л/кг для людини з масою тіла 70 кг), що припускає великий об'єм розподілу з вільним проникненням ампренавіру в тканини із системного кровообігу. Цей показник зменшується приблизно на 40 % за умови застосування Телзіру разом з ритонавіром, що, ймовірніше, обумовлено збільшенням біодоступності ампренавіру.

В дослідженнях in vitro приблизно 90 % ампренавіру зв'язується з білками: альфа-1-кислотним глікопротеїном (АКГ) і альбуміном з більшим афінітетом до АКГ. Концентрація АКГ під час антиретровірусної терапії зменшується, що знижує загальну концентрацію діючої речовини в плазмі. Втім, кількість незв'язаного ампренавіру, що є активним компонентом, ймовірніше, залишається незміненою.

Ампренавір проникає у спинномозкову рідину людини в незначному обсязі. Ампренавір проникає у сперму в концентраціях, нижчих, ніж плазмові.

Метаболізм.

Після перорального застосування фосампренавір швидко та майже повністю гідролізується до ампренавіру та неорганічного фосфату, оскільки всмоктується через епітелій кишечнику. Метаболізується головним чином у печінці, менше 1 % препарату виділяється з сечею у незміненому вигляді. В основному метаболізм здійснюється через фермент 3A4 системи цитохрому Р450. Ритонавір інгібує метаболізм ампренавіру шляхом пригнічення CYP3A4, що призводить до збільшення плазмової концентрації ампренавіру. Ампренавір також є інгібітором ензиму CYP3A4, але в меншому обсязі порівняно з ритонавіром. Тому препарати-індуктори, інгібітори або субстрати CYP3A4 слід призначати з обережністю у комбінації з Телзіром та ритонавіром (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Виведення.

Період напіввиведення ампренавіру після застосування Телзіру становить 7,7 години. При одночасному застосуванні Телзіру та ритонавіру період напіввиведення ампренавіру збільшується до 15-23 годин.

Головним шляхом елімінації ампренавіру є печінковий метаболізм, менше 1 % препарату виводиться з сечею у незміненому вигляді. Метаболіти в сечі становлять приблизно 14 % від прийнятої дози ампренавіру, у фекаліях - 75 %.

Особливі групи пацієнтів.

Діти.

У клінічному дослідженні фармакокінетики фосампренавіру у дітей 8 суб'єктів віком від 12 до 18 років отримували стандартну дорослу дозу препарату в формі таблеток 700 мг 2 рази на добу (з ритонавіром 100 мг 2 рази на добу). В порівнянні з історичними даними групи дорослих пацієнтів, що отримували фосампренавір/ритонавір 700/100 мг 2 рази на добу, суб'єкти віком від 12 до 18 років мали на 20 % нижчий показник плазмової AUC0-24 ампренавіру, на 23 % нижчий Cmax і на 20 % зменшений показник Cmin. Діти віком від 6 до 11 років (n=3D9), що отримували фосампренавір/ритонавір 18/3 мг/кг 2 рази на добу, мали на 26 % вищий показник AUC0-24 та однакові Cmax і Cmin порівняно з історичними даними групи дорослих пацієнтів, що отримували фосампренавір/ритонавір 700/100 мг 2 рази на добу.

APV20002 - це 48-тижневе відкрите дослідження фази ІІ, яке було розроблено для оцінки фармакокінетики, безпеки, переносимості та противірусної активності фосампренавіру в комбінації з ритонавіром та без нього у дітей віком від 4 тижнів до < 2 років. В порівнянні з історичними даними групи дорослих пацієнтів, що отримували фосампренавір/ритонавір 700/100 мг 2 рази на добу, підгрупа з 5 дітей віком від 6 до < 24 місяців, яким було призначено фосампренавір/ритонавір 45/7 мг/кг 2 рази на добу, продемонструвала, що, незважаючи на приблизно п'ятикратне підвищення дози фосампренавіру/ритонавіру в перерахунку на мг/кг, плазмова AUC0-t ампренавіру була нижчою приблизно на 48 %, Cmax - на 26 %, Сmin - на 29 % у дітей. Відсутні рекомендації щодо режиму дозування для дітей молодшого віку (менше 2 років), тому комбінацію Телзіру з ритонавіром не рекомендується призначати цій групі пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Хворі літнього віку.

Дослідження фармакокінетики одночасного застосування фосампренавіру та ритонавіру у пацієнтів віком понад 65 років не проводилося.

Пацієнти з порушенням функцій нирок.

Спеціальні дослідження за участю пацієнтів з порушенням функцій нирок не проводилися. Менше 1 % терапевтичної дози ампренавіру виводиться у незміненому вигляді з сечею. Нирковий кліренс ритонавіру є також незначним, тому очікується мінімальний вплив порушення функції нирок на виведення ампренавіру та ритонавіру..

Пацієнти з порушенням функцій печінки.

Фосампренавір в організмі людини перетворюється на ампренавір. Виведення ампренавіру та ритонавіру головним чином здійснюється шляхом метаболізму в печінці.

Фармакокінетику ампренавіру в плазмі вивчали протягом 14-денного дослідження повторюваних доз за участю інфікованих ВІЛ-1 дорослих суб'єктів з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю, під час якого пацієнти отримували фосампренавір та ритонавір. Отримані дані порівнювали з такими у контрольній групі суб'єктів, які мали нормальну функцію печінки.

Для лікування пацієнтів з легким ступенем порушення функцій печінки (індекс Чайлда-П'ю 5-6) фосампренавір слід застосовувати у дозі 700 мг 2 рази на добу зі зменшеною частотою дозування ритонавіру - 100 мг 1 раз на добу, оскільки у таких пацієнтів дещо збільшується концентрація Сmax ампренавіру у плазмі крові (17 %), AUC0-12 у плазмі крові для ампренавіру (22 %) при аналогічних загальних плазмових показниках С12 ампренавіру та збільшенні на приблизно 117 % незв'язаного ампренавіру С12 в плазмі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, які отримують стандартну дозу фосампренавіру/ритонавіру 700 мг/100 мг 2 рази на добу.

Для лікування пацієнтів з помірним ступенем порушення функцій печінки (індекс Чайлда-П'ю 7-9) фосампренавір слід застосовувати у зниженій дозі - 450 мг 2 рази на добу - зі зменшеною частотою дозування ритонавіру - 100 мг 1 раз на добу, оскільки у таких пацієнтів передбачається отримання подібних показників плазмових Cmax та AUC(0-12) ампренавіру, але приблизно на 35 % знижених загальних плазмових показників С12 ампренавіру та збільшених приблизно на 67-88 % показників незв'язаного ампренавіру С12 в плазмі крові порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, які отримують стандартну дозу фосампренавіру/ритонавіру 700 мг/100 мг 2 рази на добу. Прогнозовані концентрації ґрунтуються на екстраполяції даних, що були отримані після призначення фосампренавіру 300 мг 2 рази на добу з ритонавіром 100 мг 1 раз на добу суб'єктам з помірною печінковою недостатністю.

При застосуванні Телзіру/ритонавіру у дозі 700 мг/100 мг 1 раз на добу для лікування хворих з помірною печінковою недостатністю досягається нижчий (на 24 %) рівень Сavg ампренавіру у плазмі крові, нижчий (на 65 %) рівень Сτ і приблизно на 42 % нижчий рівень незв'язаного Сτ порівняно з такими у хворих з нормальною функцією печінки, які приймають стандартні дози Телзіру/ритонавіру 700/100 мг двічі на добу. Тому Телзір у формі таблеток при застосуванні хворим із помірним ступенем печінкової недостатності не досягне фармакокінетичних параметрів ампренавіру, порівнянних з такими у хворих із нормальною функцією печінки при лікуванні стандартними дозами Телзіру/ритонавіру.

Для лікування пацієнтів з тяжким порушенням функцій печінки (індекс Чайлда-П'ю 10-13) фосампренавір слід застосовувати у зниженій дозі - 300 мг 2 рази на добу - зі зменшеною частотою дозування ритонавіру - 100 мг 1 раз на добу, оскільки у таких пацієнтів спостерігається зниження на 19 % Cmax ампренавіру в плазмі, на 23 % - AUC0-12 та на 38 % С12, але при цьому показники незв'язаного ампренавіру С12 в плазмі є подібними таким у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які отримують стандартну дозу фосампренавіру/ритонавіру 700 мг/100 мг 2 рази на добу. Незважаючи на зменшення частоти дозування ритонавіру у пацієнтів з тяжким ступенем недостатності порушення функції печінки спостерігалося на 64 % збільшення Cmax ритонавіру, на 40 % - AUC0-24 та на 38 % - С12 порівняно з такими у пацієнтів з нормальною функцією печінки, які отримують стандартну дозу фосампренавіру/ритонавіру 700 мг/100 мг 2 рази на добу.

Загалом пацієнти з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю добре переносили фосампренавір. Наведені схеми лікування мали побічні ефекти та профілі клінічних лабораторних досліджень, подібні до тих, що спостерігалися в попередніх дослідженнях інфікованих ВІЛ-1 суб'єктів з нормальною функцією печінки.

Доклінічні дані з безпеки препарату.

Під час довготривалих досліджень канцерогенності фосампренавіру у мишей та щурів (протягом 104 тижнів, миші: 250, 400 та 600 мг/кг/добу; щури: 300, 825 та 2250 мг/кг/добу) експозиція становила у мишей 0,1-0,3 експозиції у людини та у щурів 0,3-0,7 експозиції у людини після застосування 1400 мг фосампренавіру та 200 мг ритонавіру 1 раз на добу. Експозиція у дослідженнях канцерогенності становила у мишей 0,1-0,3 експозиції у людини та у щурів 0,3-0,6 експозиції у людини після застосування 700 мг фосампренавіру та 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Встановлено збільшення кількості гепатоцелюлярних аденом та гепатоцелюлярних карцином при всіх дозах у самців мишей, гепатоцелюлярних аденом та аденом фолікулярних клітин щитоподібної залози при всіх дозах у самців щурів та при дозах 825 та 2250 мг/кг/добу у самиць щурів. Актуальність гепатоцелюлярних даних, отриманих у щурів, для людини не визначена; втім, відсутні дані клінічних досліджень або постреєстраційного застосування, які б свідчили про клінічну значущість цих висновків. Під час досліджень застосування багатократних доз фосампренавіру у щурів отримали подібні результати стосовно індукції печінкових ферментів, що свідчить про схильність щурів, але не людини до новоутворень щитоподібної залози. Вважається, що потенціал до утворення пухлин щитоподібної залози є видоспецифічним. Клінічне значення цих результатів не встановлене. Окрім цього, у самців щурів зафіксовано збільшення гіперплазії інтерстиціальних клітин при досягненні рівнів концентрації препарату, що становлять 1/2 показника у людини (у дозах 825 та 2250 мг/кг/добу). У самиць щурів спостерігали збільшення випадків аденокарцином ендометрія матки при концентрації препарату, що в 1,1 раза вища ніж у людини (при дозі 2250 мг/кг/добу). Частота виявлення патологій ендометрія була дещо більшою в групі паралельного контролю, але знаходилася в межах фонових значень для самиць щурів. Актуальність даних щодо аденокарцином ендометрія матки у щурів для людини не визначена; втім, немає даних клінічних досліджень або постреєстраційного застосування, які б свідчили про відсутність клінічної значущості результатів цих досліджень.

Фосампренавір не продемонстрував мутагенних або генотоксичних властивостей в серії стандартних тестів in vitro та in vivo. Ці тести включали дослідження зворотної мутації у бактерій (тест Еймса), лімфоми мишей, мікроядер щурів та хромосомних аберацій в лімфоцитах людини.

Клінічні характеристики

Показання

Лікування ВІЛ-1-інфекції (разом з низькими дозами ритонавіру у складі комбінованої терапії).

Протипоказання

Гіперчутливість до фосампренавіру, ампренавіру, ритонавіру або до будь-якого іншого компонента, що входить до складу препаратів на основі фосампренавіру та ритонавіру.

Телзір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати одночасно з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами цитохрому Р450 3А4 (CYP3A4). Сумісне застосування цих препаратів може спричинити конкурентну інгібіцію метаболізму цих препаратів і створити потенційну можливість виникнення серйозних та життєво небезпечних побічних реакцій, таких як серцеві аритмії (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), артеріальні гіпотензії (при застосуванні, наприклад, альфа-блокатора альфузозину), тривала седативна дія або пригнічення дихання (тіазолам, мідазолам, кветіапін), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін). Іншими субстратами цитохрому Р450 3А4 (CYP 3A4) є бепридил, хінідин та терфенадин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Телзір/ритонавір не можна призначати разом із силденафілом для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (щодо застосування силденафілу хворим з еректильною дисфункцією див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Потенціал силденафіласоційованих серйозних побічних реакцій збільшується.

Ритонавір також гальмує CYP2D6 in vitro та in vivo, але меншою мірою, ніж CYP3A4. Телзір у комбінації з ритонавіром не слід призначати разом із препаратами, що значною мірою залежать від CYP2D6-метаболізму і збільшений рівень концентрації яких у плазмі крові асоціюється із серйозними та/або життєво небезпечними наслідками, зокрема з флекаїнідом і пропафеноном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Інформацію про інші потенційні взаємодії ритонавіру див. в інструкції для його медичного застосування. .

Телзір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати разом з рифампіцином у зв'язку з очікуваним значним зниженням концентрації ампренавіру у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протипоказано одночасно застосовувати Телзір з симвастатином або ловастатином, оскільки підвищені плазмові концентрації симвастатину та ловастатину можуть збільшувати ризик міопатії, у тому числі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час лікування Телзіром не можна призначати рослинні лікарські засоби, що містять звіробій (Hypericum perforatum), у зв'язку з ризиком зниженням клінічного ефекту та концентрації ампренавіру у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

При застосуванні комбінації фосампренавіру та ритонавіру профіль метаболічної взаємодії ритонавіру може бути домінуючим, оскільки ритонавір є більш потужним інгібітором CYP3A4. Перед початком терапії Телзіром і ритонавіром слід звернутися до повної інструкції для медичного застосування ритонавіру. Ритонавір також інгібує CYP2D6, але в меншому обсязі, ніж CYP3A4. Ритонавір індукує CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 та глюкуронілтрансферазу. Фосампренавір є менш сильним інгібітором CYP3A4, ніж ритонавір.

Крім того, ампренавір, активний метаболіт фосампренавіру, та ритонавір головним чином метаболізуються CYP3A4 в печінці. Тому всі препарати, що метаболізуються тим же шляхом або впливають на активність CYP3A4, можуть змінювати фармакокінетику ампренавіру та ритонавіру. Аналогічним чином фосампренавір в комбінації з ритонавіром може впливати на фармакокінетику інших діючих речовин, метаболізм яких здійснюється тим же шляхом.

Дослідження медикаментозної взаємодії проводилися тільки за участю дорослих пацієнтів.

Додатково слід зазначити, що ампренавір - активний метаболіт фосампренавіру - та ритонавір первинно метаболізуються CYP3A4 в печінці. Тому будь-які лікарські засоби, які або проходять тим же метаболічним шляхом, або змінюють активність CYP3A4, можуть змінювати фармакокінетику інших активних речовин, що проходять тим же метаболічним шляхом.

Взаємодія із залученням CYP3A4. Препарати, що метаболізуються тим же самим шляхом або змінюють активність CYP3A4, можуть змінювати фармакокінетику ампренавіру. Аналогічним чином Телзір у комбінації з ритонавіром може впливати на фармакокінетику інших препаратів, метаболізм яких здійснюється таким же шляхом.

Лікарські засоби, наведені нижче, включають препарати, які є субстратами, інгібіторами або індукторами CYP3A4, що можуть взаємодіяти з Телзіром у комбінації з ритонавіром при їх сумісному застосуванні. Цей перелік не є вичерпним. Інколи клінічна значущість цих потенційних взаємодій невідома і не вивчалася. Тому хворим, які лікуються комбінацією Телзіру/ритонавіру з цими препаратами, слід знаходитися під медичним наглядом для виявлення ознак токсичності, пов'язаних із цими препаратами.

Взаємодія із залученням CYP2D6. Ритонавір є інгібітором CYP2D6. Тому Телзір у комбінації з ритонавіром може збільшувати плазмову концентрацію препаратів, що метаболізуються за допомогою CYP2D6 (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Якщо інакше не зазначено, дослідження проводили при застосуванні рекомендованої дози фосампренавіру/ритонавіру (700/100 мг 2 рази на добу); взаємодію оцінювали у незмінних умовах, у яких пацієнти отримували препарати від 10 до 21 доби (див.таблицю 1).

Таблиця 1.

Взаємодії препаратів

Деякі взаємодії, що не зазначені у таблиці.

Делавірдин. Немає рекомендацій щодо вибору дози при сумісному застосуванні Телзіру/ритонавіру і делавірдину.

Бензодіазепіни. Може збільшуватися концентрація алпразоламу, хлоразепату, діазепаму і флуразепаму у плазмі крові, що призведе до посилення їх дії.

Блокатори кальцієвих каналів. Може збільшуватися концентрація амлодипіну, дилтіазему, фелодипіну, ізрадипіну, нікардипіну, ніфедипіну, німодипіну, нізолдипіну і верапамілу у плазмі крові, що призведе до посилення їх дії і токсичності.

Дексаметазон. Може індукувати CYP3A4 і зменшувати концентрацію ампренавіру у плазмі крові.

Можуть виникати серйозні, у т.ч. життєво небезпечні, побічні реакції при одночасному застосуванні ампренавіру разом такими препаратами, як аміодарон, хінідин, лідокаїн (при системному застосуванні), трициклічні антидепресанти та варфарин. З метою зменшення ризику таких взаємодій рекомендується проведення моніторингу концентрації цих препаратів (у разі застосування варфарину - контроль міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС).

Особливості застосування

Пацієнтів слід попередити, що Телзір у комбінації з ритонавіром, як і будь-який інший антиретровірусний препарат, не виліковує ВІЛ і у них можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Пацієнтам слід пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Телзір/ритонавір-комбінацію, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров'ю. Тому необхідно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

Телзір містить сульфонамідний компонент. Потенційна перехресна чутливість між сульфонамідами і Телзіром невідома. За даними базових клінічних досліджень, збільшення ризику висипань у хворих з алергією на сульфонаміди, які отримували Телзір, порівняно з групою хворих, які лікувалися Телзіром, але не мали алергії на сульфонаміди в анамнезі, не було. Однак Телзір/ритонавір слід застосовувати з обережністю хворим з відомою алергією на сульфонаміди.

Одночасне застосування Телзіру 700 мг 2 рази на добу та ритонавіру в дозуванні понад 100 мг 2 рази на добу клінічно не вивчалося. Застосування Телзіру з ритонавіром у більших, ніж затверджені, дозах призводить до збільшення рівня трансаміназ у деяких хворих і не рекомендується для застосування.

Порушення функції печінки/нирок.

головним шляхом метаболізму та виведення ампренавіру і ритонавіру є печінковий, тому Телзір/ритонавір слід з обережністю призначати хворим з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю та при цьому застосовувати знижені дози препаратів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Хворі на гепатит В або С або зі значним збільшенням рівня трансаміназ перед лікуванням мають підвищений ризик зростання рівня трансаміназ. Необхідні лабораторні аналізи слід проводити як перед початком терапії, так і періодично під час проведення лікування. Хворі на хронічний гепатит В чи С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик тяжких і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки. При необхідності призначення супутньої антивірусної терапії для лікування гепатиту В чи С слід звернутися також до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

У пацієнтів, які мали дисфункції печінки до початку лікування, включаючи хронічні гепатити в активній формі, під час проведення комбінованої антиретровірусної терапії відзначається підвищена частота порушень функцій печінки, і за станом їхнього здоров'я необхідно спостерігати відповідно до стандартів клінічної практики. За умови появи ознак погіршення функції печінки у таких пацієнтів слід розглянути можливість призупинення або повного припинення лікування.

Оскільки нирковий кліренс ампренавіру і ритонавіру є дуже незначним, у хворих із нирковою недостатністю не очікується збільшення рівня концентрації препарату у плазмі крові. Ампренавір і ритонавір мають високий рівень зв'язування з білками крові, тому малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз може ефективно видалити їх з організму.

Лікарські засоби - взаємодії.

Ампренавір і ритонавір є інгібіторами ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Отже, Телзір у комбінації з ритонавіром може збільшувати рівень у плазмі крові препаратів з вузьким терапевтичним індексом, які є субстратами цитохрому CYP3A4, тому не рекомендується їх сумісне застосування. Існує ще ряд препаратів, які є індукторами, інгібіторами або субстратами CYP3A4, що можуть спричиняти серйозні та/або життєво небезпечні лікарські взаємодії, тому з обережністю Телзір у комбінації з ритонавіром слід призначати разом з цими препаратами (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується сумісне застосування Телзіру і ритонавіру з галофантрином, оскільки збільшується концентрація галофантрину, що потенційно збільшує ризик виникнення такого серйозного ефекту, як серцеві аритмії. Також не рекомендується сумісне застосування Телзіру і ритонавіру з лідокаїном (системно), оскільки збільшується концентрація лідокаїну та можливе виникнення серйозних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарати прямої дії проти вірусу гепатиту С (ППД ВГС).

При сумісному застосуванні ППД ВГС, що метаболізуються CYP3A4 чи є індукторами/інгібіторами CYP3A4, з фосампренавіром/ритонавіром очікуються зміни концентрації лікарських засобів внаслідок пригнічення або індукції активності CYP3A4 ферменту. Вказані взаємодії можуть призвести до:

- клінічно суттєвих побічних реакцій внаслідок більших експозицій фосампренавіру/ритонавіру або лікарських засобів, які застосовують сумісно;

- втрати терапевтичного ефекту фосампренавіру/ритонавіру чи лікарських засобів, які застосовують сумісно, а також можливого розвитку резистентності.

Виходячи з вищенаведеного, сумісне застосування фосампренавіру/ритонавіру з ППД ВГС, які метаболізуються CYP3A4 чи є індукторами/інгібіторами CYP3A4 (наприклад телапревір, боцепревір, симепревір, парітапревір), не рекомендується через можливу взаємодію. У разі сумісного застосування ППД ВГС для лікування гепатиту С слід звернутися до інструкцій для медичного застосування відповідних лікарських засобів.

Метаболізм інгібіторів гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоA)-редуктази ловастатину і симвастатину великою мірою залежить від CYP3A4, тому сумісне застосування Телзіру і ритонавіру з ловастатином або симвастатином не рекомендується з огляду на збільшений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Також з обережністю Телзір і ритонавір призначають разом з аторвастатином, який метаболізується CYP3A4. У цьому разі слід зменшувати дозу аторвастатину. Якщо показано лікування інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази, рекомендується застосовувати правастатин або флувастатин.

Сумісне застосування Телзіру з ритонавіром і флутиказону пропіонатом або з іншими глюкокортикоїдами, що метаболізуються за допомогою CYP3A4, не рекомендується, якщо тільки потенційна користь від лікування не буде перевищувати ризик системного кортикостероїдного ефекту, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Оскільки ампренавір і ритонавір є інгібіторами ізоферменту CYP3A4, що бере активну участь у метаболізмі препарату, та у зв'язку зі збільшеним рівнем бепридилу у плазмі крові збільшується ризик розвитку життєво небезпечних аритмій. Тому Телзір з обережністю застосовують разом із бепридилом.

Серйозна та/або життєво небезпечна взаємодія може виникнути між ампренавіром і аміодароном, трициклічними антидепресантами, хінідином і варфарином. Рекомендується контроль концентрації (варфарин - міжнародне нормалізоване співвідношення) цих препаратів, для мінімізації ризику потенційних проблем з безпеки при сумісному застосуванні цих препаратів.

Інгібітори фосфодіестерази-5 (ФДЕ5), що застосовуються для лікування еректильної дисфункції.

Передбачається, що одночасне застосування Телзіру з низькими дозами ритонавіру та інгібіторів ФДЕ5 значно підвищує їх концентрацію та може спричинити такі небажані побічні реакції, асоційовані з інгібіторами ФДЕ5, як артеріальна гіпотензія, непритомність, розлади зору та пріапізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Одночасне застосування Телзіру разом з низькими дозами ритонавіру із силденафілом, що призначений для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Сумісне застосування ампренавіру з рифабутином збільшує на 200 % концентрацію рифабутину у плазмі крові. Якщо застосовується одночасно ще ритонавір, концентрація рифабутину збільшується ще більше, тому зменшення дози рифабутину не менше ніж на 75 % рекомендується при його сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром. Пацієнт потребує клінічного спостереження, оскільки може виникнути необхідність подальшого зменшення дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується сумісне застосування комбінації Телзіру/ритонавіру і препаратів, що містять Hypericum perforatum (звіробій). Фармакокінетичне дослідження з індинавіром показало, що Hypericum perforatum (звіробій) може зменшувати концентрацію ампренавіру та/або ритонавіру у разі сумісного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З огляду на можливе збільшення ризику зростання рівня печінкових трансаміназ та зміну гормонального рівня при сумісному застосуванні Телзіру, ритонавіру та пероральних контрацептивів рекомендується застосовувати альтернативний негормональний метод контрацепції жінкам репродуктивного віку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Наявних даних щодо сумісного застосування Телзіру та ритонавіру з естрогенами та/або прогестогенами, що застосовуються як гормональна замісна терапія, немає. Ефективність та безпека застосування такої терапії з Телзіром та ритонавіром не встановлені.

Протисудомні лікарські засоби (карбамазепін, фенобарбітал) слід застосовувати з обережністю. У пацієнтів, які одночасно приймають ці препарати, можливе зменшення ефективності Телзіру у зв'язку зі зниженням концентрації ампренавіру в плазмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні Телзіру та імуносупресантів (циклоспорину, такролімусу, рапаміцину) рекомендується відстежувати терапевтичну концентрацію останніх (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні Телзіру та трициклічних антидепресантів (наприклад дезипраміну та нортриптиліну) рекомендується відстежувати терапевтичну концентрацію останніх (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір, що є інгібітором CYP3A4, також гальмує CYP2D6 і є індуктором CYP1A2, CYP2С9 і глюкуронілтрансферази. Телзір у комбінації з ритонавіром не слід призначати разом із препаратами, метаболізм яких великою мірою залежить від CYP2D6 і відносно яких збільшений рівень концентрації у плазмі крові асоціюється з серйозними та/або життєво небезпечними результатами (флекаїнід і пропафенон) (див. розділ «Протипоказання»). Перед початком визначення дозового режиму Телзіру та ритонавіру слід ознайомитися з детальною інформацією щодо застосування ритонавіру.

Висипання/шкірні реакції.

Більшість пацієнтів із легкими або помірними висипаннями можуть продовжувати лікування Телзіром. Відповідні антигістамінні засоби (наприклад цетиризину дигідрохлорид) можуть зменшити свербіж і прискорити зникнення висипань. Тяжкі, у т.ч. життєво небезпечні, шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, спостерігалися рідко, у менш ніж 1 % пацієнтів, включених до клінічних досліджень. У разі появи тяжких висипань або якщо висипання легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами або симптомами з боку слизових оболонок, терапію Телзіром слід відмінити (див. розділ «Побічні реакції»).

Хворі на гемофілію.

Повідомлялося про збільшення випадків кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартрози, у хворих на гемофілію А і В, які лікувалися інгібіторами протеази. Деякі хворі додатково отримували лікування фактором VIII. Більш ніж у половини відзначених випадків лікування інгібіторами протеази було продовжено або поновлено після припинення лікування. Припускається наявність причинного взаємозв'язку, хоча механізм дії його не вивчений. Тому хворих на гемофілію слід проінформувати про можливість посилення у них кровотечі.

Гіперглікемія.

У пацієнтів, які лікуються антиретровірусними препаратами, включаючи інгібітори протеази, можливе виникнення цукрового діабету, гіперглікемії або загострення вже існуючого цукрового діабету. Деякі хворі для лікування цих ускладнень потребували призначення або коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. У деяких пацієнтів гіперглікемія мала тяжкий перебіг з виникненням діабетичного кетоацидозу. Причинний взаємозв'язок між застосуванням інгібіторів протеази і виникненням цих ускладнень не встановлений. Визначати рівень цукру в крові необхідно до початку прийому Телзіру та періодично повторювати аналіз протягом лікування.

Перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофія).

Комбінована антиретровірусна терапія, включаючи застосування ІП, пов'язана з перерозподілом/акумуляцією жирових відкладень (ліподистрофією) у хворих на ВІЛ. Наслідки цього явища в майбутньому невідомі. Відомості про механізм його виникнення неповні. Була висунута гіпотеза про взаємозв'язок ліпоматозу, інгібіторів протеази, ліпоатрофії та нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Підвищений ризик ліподистрофії пов'язують з індивідуальними факторами, такими як літній вік, та іншими факторами, що стосуються лікарського засобу, наприклад з подовженим періодом проведення антиретровірусної терапії та з асоційованими з цим розладами метаболізму. Медичний огляд хворого повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини.

Збільшення рівня ліпідів.

Лікування Телзіром разом з ритонавіром спричиняє збільшення концентрації тригліцеридів та холестерину. Перед початком застосування Телзіру та періодично під час терапії слід визначати рівні тригліцеридів та холестерину (див. розділ «Побічні реакції»). У разі порушення рівня ліпідів проводиться відповідна клінічно обґрунтована його корекція. 

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути реакція запалення на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців проведення КАРТ. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями та Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити та розпочати їх лікування у разі необхідності. У становленні імунного відновлення також повідомлялось про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Остеонекроз.

Випадки остеонекрозу зафіксовані переважно у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією та/або довготривалим проведенням КАРТ, хоча етіологія цього явища вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла). У разі появи болю в суглобах, скутості суглобів чи ускладнення рухів пацієнтам слід рекомендувати звернутися за медичною допомогою.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Клінічний досвід застосування фосампренавіру вагітним жінкам відсутній. У дослідженнях на тваринах, де системні плазмові концентрації (AUC) ампренавіру були нижчими, ніж терапевтичні концентрації у пацієнтів, які отримують Телзір, спостерігали деякі явища фетотоксичності. Потенційна фетотоксичність Телзіру повністю не вивчена, оскільки в дослідженнях репродуктивної токсичності застосовували низьку експозицію препарату.

Телзір у період вагітності застосовують лише тоді, коли потенційна користь для жінки від застосування препарату переважає можливий ризик для плода.

Період годування груддю.

Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, ВІЛ-інфікованим матерям годувати груддю протипоказано.

Очікується, що ампренавір може виділятися з грудним молоком, що підтверджено даними досліджень на тваринах, хоча не підтверджено в дослідженнях за участю людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилося.

Спосіб застосування та дози

Телзір слід призначати тільки разом з низькими дозами ритонавіру, який покращує фармакокінетику ампренавіру, або в комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами. Перед початком лікування Телзіром необхідно обов'язково прочитати інструкцію з медичного застосування лікарського засобу на основі ритонавіру.

Лікування повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфікованих хворих.

Фосампренавір є неактивною лікарською формою ампренавіру, і його не можна призначати одночасно з іншими препаратами, що містять ампренавір.

Усіх пацієнтів потрібно попередити про необхідність неухильного дотримання всіх рекомендацій лікаря стосовно режиму терапії.

Застосування Телзіру 1 раз на добу разом з ритонавіром не рекомендується для лікування хворих, які вже лікувалися інгібіторами протеаз.

Не слід перевищувати рекомендовані дози Телзіру з ритонавіром, що наведені нижче (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендовані дози Телзіру з ритонавіром наведено нижче.

Усі зазначені режими лікування передбачають комбіноване застосування з іншими антиретровірусними препаратами.

Препарат застосовують перорально, таблетки можна приймати з їжею або без неї.

Препарат також випускається у формі суспензії оральної, яку можна застосовувати у разі виникнення труднощів з ковтанням таблетки та дітям з масою тіла менше 39 кг (див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу Телзір, суспензія оральна).

Дорослі (хворі, які отримують лікування вперше, та хворі, які вже лікувалися інгібіторами протеаз)

Телзір 700 мг 2 рази на добу плюс ритонавір 100 мг 2 рази на добу.

Діти віком від 6 років

Телзір у формі таблеток по 700 мг 2 рази на добу в поєднанні зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу можна застосовувати дітям з масою тіла щонайменше 39 кг, які можуть ковтати таблетки.

Для дітей з масою тіла менше 39 кг рекомендується застосовувати пероральну суспензію Телзір, щоб забезпечити найбільш точне дозування препарату відповідно до маси тіла дитини. Капсули ритонавіру 100 мг у комбінації з Телзіром, суспензією оральною, можна застосовувати для лікування дітей, маса тіла яких становить не менше 33 кг і які можуть проковтнути цілу капсулу.

Діти віком до 6 років

Телзір у комбінації з ритонавіром не рекомендується призначати дітям віком до 6 років через недостатню кількість даних про фармакокінетику, безпеку препаратів та противірусну відповідь у цій групі пацієнтів (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика Телзіру у цієї групи пацієнтів не вивчалась (див. підрозділ «Фармакокінетика»), тому рекомендацій щодо дозування препарату цій віковій групі немає.

Порушення функцій нирок

Немає потреби у коригуванні дози пацієнтам з порушенням функцій нирок.

Порушення функцій печінки

Для лікування дорослих пацієнтів з легким ступенем порушення функції печінки (індекс Чайлда-П'ю 5-6) рекомендована доза складає 700 мг фосампренавіру 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру один раз на добу.

Для лікування дорослих пацієнтів з середнім ступенем порушення функції печінки (індекс Чайлда-П'ю 7-9) рекомендована доза складає 450 мг фосампренавіру 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру один раз на добу. Ці скориговані дози отримані шляхом екстраполяції та не вивчалися в клінічних дослідженнях (див. підрозділ «Фармакокінетика»). Такі дози фосампренавіру неможливо отримати, застосовуючи таблетовану лікарську форму, тому пацієнтам необхідно призначати фосампренавір у формі пероральної суспензії.

Дорослим пацієнтам з тяжким ступенем порушення функції печінки (індекс Чайлда-П'ю 10-15) фосампренавір слід застосовувати з обережністю та призначати знижену дозу фосампренавіру - 300 мг 2 рази на добу - в комбінації з ритонавіром 100 мг один раз на добу. Таку дозу фосампренавіру неможливо отримати, застосовуючи таблетовану лікарську форму, тому пацієнтам необхідно призначати фосампренавір у формі суспензії оральної.

Загалом, навіть за умови коригування доз препаратів для дорослих пацієнтів з порушенням функції печінки, у деяких хворих можливе зниження або підвищення очікуваної плазмової концентрації ампренавіру та/або ритонавіру, що пов'язано з високою міжіндивідуальною варіабельністю (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому перед початком та періодично під час лікування слід проводити відповідне лабораторне визначення функціональних печінкових тестів (див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендації щодо дозування препарату для лікування дітей та підлітків з печінковою недостатністю відсутні, оскільки дослідження в цій віковій групі пацієнтів не проводилися.

Діти.

Препарати на основі фосампренавіру не застосовують для лікування дітей віком до 6 років. Безпека та ефективність застосування фосампренавіру у комбінації з ритонавіром у цій віковій категорії не встановлені.

Передозування

Антидот Телзіру невідомий. Невідомо, чи може бути ампренавір видалений з організму за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). У разі передозування пацієнтам слід знаходитися під ретельним медичним наглядом для виявлення ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції») та проведення стандартної підтримуючої терапії за необхідності.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки.

Профіль побічних реакцій був однаковим у всіх відповідних клінічних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів: тих, що раніше не отримували антиретровірусну терапію (APV30002, ESS100732), та тих, що вже приймали інгібітори протеази (в дозуванні 2 рази на добу, APV30003). Висновки базуються на даних 864 пацієнтів, які отримували комбінацію фосампренавіру/ритонавіру в рамках цих трьох досліджень.

Під час лікування комбінацією фосампренавіру/ритонавіру найчастішими (у > 5 % дорослих пацієнтів) побічними реакціями були розлади з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, діарея, біль у животі та блювання) та головний біль. Більшість побічних реакцій, пов'язаних з лікуванням Телзіром/ритонавіром, були легкої або помірної тяжкості, виникали на початку лікування й рідко обмежували лікування. Для багатьох із цих реакцій залишається нез'ясованим, чи спричинені вони застосуванням комбінації Телзіру/ритонавіру чи супутніх препаратів для лікування ВІЛ чи вони є наслідком самої хвороби. Також були зафіксовані більш серйозні побічні реакції, такі як тяжкі шкірні висипання та підвищення рівня печінкових трансаміназ (див. підрозділ «Опис окремих побічних реакцій»).

Сумарний перелік побічних реакцій (у вигляді таблиці).

Побічні реакції перелічені за системно-органними класами MedDRA та абсолютною частотою виникнення. Частота визначається за такою шкалою: дуже часто (³ 1/10), часто (від ³ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ³ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000) або частота невідома.

Категорії частоти для перелічених нижче реакцій ґрунтуються на даних клінічних досліджень та досвіду післяреєстраційного застосування препаратів.

Більшість перелічених побічних ефектів були зафіксовані під час проведення трьох великих клінічних досліджень за участю дорослих пацієнтів, де небажані реакції щонайменше помірного ступеня тяжкості (ІІ ступеня і вище) виникали мінімум у 1 % пацієнтів і лікарі-дослідники повідомляли про них як про явища, пов'язані із застосуванням досліджуваних лікарських засобів.

Таблиця 2.

В клінічному дослідженні за участю пацієнтів, що раніше не отримували антиретровірусну терапію (APV30002) та отримували лікування фосампренавіром/ритонавіром з абакавіром та ламівудином одночасно, часто повідомляли про гіперчутливість на лікарські засоби. Всі повідомлені випадки були оцінені як можливо пов'язані з абакавіром. У разі гіперчутливості на лікарські засоби застосування абакавіру припинили та замінили на лікування альтернативним антиретровірусним препаратом. Через ці реакції декілька пацієнтів було виведено з дослідження.

Опис окремих побічних ефектів.

Висипання/шкірні реакції.

Під час лікування можуть виникати еритематозні або макулопапульозні шкірні висипання з наявністю або відсутністю свербежу. Зазвичай такі висипання минають без лікування та не потребують припинення терапії комбінацією фосампренавіром/ритонавіром.

Рідко спостерігаються тяжкі чи загрозливі для життя висипаня, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. У разі появи тяжких висипань або якщо висипання легкої або помірної інтенсивності супроводжуються системними проявами чи симптомами з боку слизових оболонок, терапію комбінацією фосампренавіру з ритонавіром слід повністю припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Відхилення у показниках лабораторних досліджень.

Клінічно значущі відхилення у показниках лабораторних досліджень (3 або 4 ступеня), які потенційно пов'язували з лікуванням комбінацією фосампренавіру/ритонавіру та які спостерігалися у 1 % або більше дорослих пацієнтів, включали збільшення рівнів АЛТ (часті), АСТ (часті), сироваткової ліпази (часті) та тригліцеридів (часті).

Ліподистрофія.

Комбіноване лікування антиретровірусними препаратами у ВІЛ-інфікованих пацієнтів спричинювало перерозподіл жирових відкладень (ліподистрофію), включаючи зменшення периферичних і підшкірних жирових відкладень на обличчі, збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних відкладень, гіпертрофію молочних залоз і накопичення жиру у ретроцервікальній ділянці (горб буйвола) (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення метаболізму.

Комбіноване лікування антиретровірусними препаратами викликало такі метаболічні розлади, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіперглікемія.

У пацієнтів, які отримують антиретровірусні інгібітори протеаз спостерігався розвиток цукрового діабету, гіперглікемії або загострення вже існуючого діабету (див. розділ «Особливості застосування»).

Рабдоміоліз.

Під час застосування інгібіторів протеази у пацієнтів зафіксовано збільшення креатинінфосфокінази, міалгію, міозит і дуже рідко - рабдоміоліз, але більш специфічними ці випадки були для комбінованої терапії з нуклеозидними аналогами.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникнути реакція запалення на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію. Також під час розвитку імунного відновлення повідомлялось про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса). Втім, їх початок є більш варіабельним, хвороба може виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Остеонекроз.

Випадки остеонекрозу переважно спостерігалися у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючим ВІЛ-захворюванням чи довготривалим проведенням КАРТ. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Загалом клінічно значущими лабораторними порушеннями (ІІІ або ІV ступеня), що потенційно можуть виникати при лікуванні фосампренавіром у комбінації з ритонавіром і про виникнення яких повідомлялося у 2 % або більше пацієнтів, є збільшення рівня АЛТ, АСТ, сироваткової ліпази і тригліцеридів.

Діти/інші групи пацієнтів.

Діти та підлітки.

Профіль побічних реакцій у дітей та підлітків базується на інтегрованих даних з безпеки застосування препарату, що були отримані під час двох досліджень (APV29005, дані 24 тижнів, та APV20003, дані 168 тижнів [фінальні дані]), де 158 ВІЛ-1-інфікованих суб'єктів віком від 2 до 18 років отримували фосампренавір з ритонавіром на фоні терапії нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. 79 % суб'єктів отримували лікування протягом більше 48 тижнів.

Загальний профіль безпеки у цих 158 дітей та підлітків був подібним до аналогічного профілю у дорослих пацієнтів. Серед дітей частіше спостерігали явище блювання. Частіше побічні реакції, пов'язані із застосуванням препарату, виникали під час дослідження APV20003 (57 %), де суб'єкти отримували фосампренавір/ритонавір 1 раз на добу, порівняно з дослідженням APV29005 (33 %), де пацієнти отримували фосампренавір/ритонавір 2 рази на добу.

Під час аналізу даних 48-тижневих досліджень APV29005 та APV20002 не встановлено нових проблем з безпеки застосування препаратів. Під час цих досліджень 54 суб'єкти віком від 4 тижнів до <2 років двічі на добу отримували фосампренавір/ритонавір на фоні терапії нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, а 5 суб'єктів отримали лише одну дозу фосампренавіру в поєднанні з ритонавіром або без нього.

Хворі на гемофілію.

У хворих на гемофілію, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази, повідомлялося про підвищення частоти випадків спонтанних кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з кришечкою, що забезпечує захист від відкривання дітьми. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробники. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Велика Британія/

Glaxo Operations UK Limited, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Іспанія/

Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Місцезнаходження виробників та адреси місць провадження їхньої діяльності.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Прайорі Стріт, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Велика Британія/

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, United Kingdom.

Глаксо Веллком С.А., Авеніда де Екстремадура 3, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Іспанія/

Glaxo Wellcome S.A., Avenida de Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.