Доцетаксел-Фармекс

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування препарату

ДОЦЕТАКСЕЛ-ФАРМЕКС

(DOCETAXEL-PHARMEX)

Склад

діюча речовина: docetaxel;

1 мл концентрату містить доцетакселу тригідрату у перерахуванні на доцетаксел безводний 40 мг;

допоміжні речовини: полісорбат 80; кислота лимонна, моногідрат;

розчинник: етанол 96 %, вода для ін'єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Код АТХ L01C D02.

Клінічні характеристики

Показання

Рак молочної залози

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад'ювантної терапії хворих з:

- операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

- операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

У разі операбельного раку молочної залози без ураження лімфовузлів ад'ювантну терапію потрібно проводити пацієнтам, які підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

Доцетаксел у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.

Доцетаксел як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

Доцетаксел у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Доцетаксел у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

Доцетаксел призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

Доцетаксел у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередню хіміотерапію з приводу цього стану не проводили.

Рак передміхурової залози

Доцетаксел у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

Доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастроезофагального відділу, які попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

Доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозноклітинну карциному голови та шиї.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини. Вихідний рівень нейтрофілів < 1500 клітин/мм3. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначають у комбінації з доцетакселом.

Спосіб застосування та дози

Застосування доцетакселу потрібно проводити тільки у відділеннях, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел слід вводити виключно під наглядом фахівця, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії.

Рекомендовані дози.

Для лікування раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів, раку шлунка та раку голови та шиї, за відсутності протипоказань, можна застосовувати премедикацію, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до застосування препарату Доцетаксел-Фармекс. Для зменшення ризику гематотоксичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор).

Доцетаксел вводять у вигляді одногодинної інфузії кожні 3 тижні.

Для лікування раку передміхурової залози, з огляду на супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендована схема премедикації полягає в пероральному застосуванні дексаметазону 8 мг за 12 годин, 3 години і 1 годину до інфузії доцетакселу.

Рак молочної залози. При ад'ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без нього рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 година після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м2) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м2) кожні 3 тижні протягом 6 циклів.

Для лікування пацієнтів з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози доцетаксел застосовують у дозі 100 мг/м2.

При комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м2) доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м2, як терапію першого ряду.

Доцетаксел застосовують у дозі 100 мг/м2 кожні 3 тижні у комбінації з трастузумабом, який призначають щотижня. У ході клінічних досліджень першу інфузію доцетакселу призначали наступного дня після першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводили безпосередньо після завершення інфузії трастузумабу, якщо хвора добре переносила попередню дозу трастузумабу. Дози та спосіб введення трастузумабу наведено в інструкції трастузумабу.

Доцетаксел-Фармекс застосовують у дозі 75 мг/м2 кожні 3 тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м2 2 рази на добу (не пізніше ніж через 30 хв після їжі) протягом 2 тижнів з подальшою однотижневою перервою. Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла зверніться до інструкції для медичного застосування капецитабіну.

Недрібноклітинний рак легенів

При лікуванні пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію, рекомендовано застосування доцетакселу у дозі 75 мг/м2, одразу після чого вводять цисплатин у дозі 75 мг/м2 протягом 30-60 хв. Для лікування пацієнтів, для яких раніше хіміотерапія препаратами на основі платини виявилася неуспішною, рекомендовано монотерапію доцетакселом у дозі 75 мг/м2.

Андрогеннезалежний метастатичний рак передміхурової залози

У комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі 5 мг перорально двічі на добу безперервним курсом. Доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м2.

Аденокарцинома шлунка

Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 1 години, слідом за якою призначають 75 мг/м2 цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 1-3 годин (обидві інфузії призначають тільки в перший день циклу), негайно після закінчення введення цисплатину починають інфузію 750 мг/м2/добу 5-фторурацилу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів. Лікування повторюють з інтервалом 3 тижні. Слід проводити премедикацію протиблювотними засобами та відповідну гідратацію перед введенням цисплатину. З профілактичною метою слід призначати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор) для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. також Корекція дози під час лікування).

Рак голови та шиї

Cлід проводити премедикацію протиблювотними засобами та відповідну гідратацію (до та після введення цисплатину). Для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності можна застосовувати профілактичне введення Г-КСФ. Усі хворі в групах доцетакселу досліджень ТАХ 323 та ТАХ 324 отримували антибіотики з метою профілактики.

- Індукційна хіміотерапія з подальшою радіотерапією (ТАХ 323).

Для індукційної терапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозноклітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2 і вводиться інфузійно протягом 1 години, одразу після чого призначають 75 мг/м2 цисплатину інфузійно протягом 1-3 годин у перший день з подальшою постійною інфузією 5-фторурацилу у дозі 750 мг/м2/добу впродовж 5 днів. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Одразу після хіміотерапії призначають променеву терапію.

- Індукційна хіміотерапія з подальшою хіміорадіотерапією (ТАХ 324).

Для індукційної терапії місцевопрогресуючої (технічно нерезектабельної, з низькою вірогідністю позитивного результату хірургічного видалення, та коли метою лікування є збереження органа) сквамозноклітинної карциноми голови та шиї рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку вводять інфузійно протягом 1 години, одразу після чого в перший день циклу призначають 100 мг/м2 цисплатину протягом 0,5-3 годин, після чого - інфузія 5-фторурацилу в дозі 1000 мг/м2 на добу, що продовжується безперервно 4 доби. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії хворим призначають хіміорадіотерапію.

Інформацію про зміну дозування цисплатину та 5-фторурацилу див. у відповідних інструкціях.

Корекція дози під час лікування.

Загальні принципи. Доцетаксел слід вводити пацієнтам з показником кількості нейтрофілів більше 1500/мм3. Якщо на фоні терапії доцетакселом, або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів менше 500/мм3 протягом більше 1 тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри, або значно виражена периферична нейропатія, дозу доцетакселу необхідно зменшити зі 100 мг/м2 до 75 мг/м2 і/або з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Якщо після зменшення дози до 60 мг/м2 побічні ефекти знову виникають, лікування слід припинити.

Ад'ювантна терапія раку молочної залози. Пацієнтам, які отримують ад'ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема ТАС), слід зважити доцільність первинної профілактики за допомогою Г-КСФ. Пацієнтам, у яких розвивається фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція, слід зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м2, в усіх наступних циклах лікування. Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит 3 або 4 ступеня вираженості, необхідно зменшити дозу доцетакселу до 60 мг/м2.

У комбінації з цисплатином. Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на фоні прийому доцетакселу 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином і в яких пік зниження лейкоцитів був < 25 000/мм3, для пацієнтів, у яких на фоні прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія, а також для пацієнтів, у яких виникли серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, під час наступних курсів хіміотерапії потрібно зменшити дозу до 65 мг/м2. Особливості корекції дози цисплатину викладені в інструкції для медичного застосування цисплатину.

У комбінації з капецитабіном:

- для зміни дози капецитабіну дивіться інструкцію для медичного застосування капецитабіну;

- пацієнтам з первинним виявленням токсичності 2-го ступеня, яка утримується на момент наступного лікування доцетакселом/капецитабіном, відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, після чого відновити призначення в дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;

- пацієнтам з повторним проявом токсичності 2-го ступеня або з первинним проявом токсичності 3-го ступеня у будь-який момент під час циклу лікування терапію слід перервати до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, потім відновити лікування доцетакселом у дозі 55 мг/м2;

- при будь-яких подальших проявах токсичності або будь-яких проявах токсичності 4-го ступеня слід припинити застосування доцетакселу.

Коригування дози трастузумабу подано в інструкції для застосування препарату.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, спорстерігається епізод фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов'язаної з нейтропенією інфекції, дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При розвитку наступних епізодів ускладненої нейтропенії дозу доцетакселу слід знизити з 60 мг/м2 до 45 мг/м2. У разі розвитку тромбоцитопенії 4-го ступеня дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Проведення наступних циклів терапії доцетакселом припустиме лише за умови, що кількість нейтрофілів перевищить 1500/мм3, а кількість тромбоцитів перевищить рівень 100000/мм3. Лікування слід припинити, якщо симптоми токсичності не зникають.

Таблиця 1

Коригування рекомендованих доз у разі гастроінтестинальних явищ токсичності у хворих, які одержують доцетаксел у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ)

Коригування доз цисплатину та 5-фторурацилу подано в інструкціях цих препаратів.

В ході основного дослідження для пацієнтів зі сквамозноклітинною карциномою голови та шиї, у яких спостерігалась ускладнена нейтропенія (в тому числі пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція), було рекомендовано профілактичне застосування Г-КСФ (наприклад, з 6 по 15 день) в усіх наступних циклах.

Особливі групи пацієнтів.

Хворі з порушенням функції печінки. З урахуванням фармакокінетичних даних доцетакселу в умовах монотерапії цим препаратом у дозі 100 мг/м2, хворим з підвищеними рівнями трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з верхньою межею норми (ВМН), а також лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. Хворим з підвищеним вмістом білірубіну і/або підвищеними рівнями АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

У разі застосування у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом при лікуванні аденокарциноми шлунка з базисного клінічного дослідження були виключені хворі з АЛТ і/або АСТ, що перевищують верхню межу норми більше ніж у 1,5 раза, у поєднанні зі збільшенням рівня лужної фосфатази, що перевищує верхню межу норми більше ніж у 2,5 раза, і підвищеним рівнем білірубіну, відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване. Препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби.

Дані про дозування доцетакселу у комбінації з іншими препаратами для хворих з порушенням функції печінки відсутні.

Пацієнти літнього віку. Спираючись на фармакокінетичні дані, можна стверджувати, що для пацієнтів літнього віку не існує спеціальних інструкцій для застосування препарату.

У комбінації з капецитабіном для пацієнтів віком від 60 років рекомендують зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (див. інструкцію для медичного застосування капецитабіну).

Побічні реакції.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (< 500 клітин/мм3) в середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

Порівняно з монотерапією препаратом комбінація доцетакселу з трастузумабом збільшувала частоту серйозних побічних ефектів.

Найчастіші побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у пацієнток з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, наведені в інструкції для медичного застосування капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися нижченаведені побічні явища.

Ураження імунної системи

Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербeжем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми.

Ураження нервової системи

Розвиток тяжких периферичних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату. Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступеня включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-підошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з'являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з подальшою десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу. Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках - болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше - плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості.

Монотерапія доцетакселом у дозі 100 мг/м²

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання (у тому числі сепсис, пневмонія); інфекції, асоційовані з нейтропенією.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, дисгевзія.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія/ гіпертензія, геморагічні ускладнення.

З боку дихальної системи: задишка.

З боку травного тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, шлунково-кишкові кровотечі, езофагіт.

З боку шкіри: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія, артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, астенія, біль, місцеві реакції після введення препарату, некардіальний біль у грудях.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ.

Ураження крові та лімфатичної системи

У рідкісних випадках спостерігалися кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

Ураження нервової системи

Є дані щодо оборотності ураження нервової системи у пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2. Ці симптоми спонтанно зникали протягом 3 місяців.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Відомий один випадок розвитку необоротної алопеції. Реакції з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м2, а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі - 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступеня був відсрочений у пацієнтів, що отримали премедикацію (середня кумулятивна доза - 818,9 мг/м2), порівняно із пацієнтами, яким премедикацію не проводили (середня кумулятивна доза - 489,7 мг/м2); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

Монотерапія доцетакселом у дозі 75 мг/м²

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: задишка.

З боку травного тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори.

З боку шкіри: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, біль.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія.

З боку травного тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори.

З боку шкіри: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, астенія, місцеві реакції після введення препарату.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія.

З боку травного тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори.

З боку шкіри: алопеція, шкірні реакції, ураження нігтів.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: затримка рідини в організмі, астенія, гарячка, місцеві реакції після введення препарату, біль.

Лабораторні показники: підвищення рівня білірубіну крові, лужної фосфатази, АСТ, АЛТ.

Доцетаксел у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

З боку системи крові: нейтропенія, фебрильна нейтропенія (у тому числі нейтропенія, асоційована з гарячкою і прийомом антибіотиків) або нейтропенічний сепсис.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку психіки: безсоння.

З боку нервової системи: парестезія, головний біль, дисгевзія, гіпестезія.

З боку органів зору: сльозотеча; кон'юнктивіт.

З боку серцево-судинної системи: серцева недостатність, лімфоедема.

З боку дихальної системи: носові кровотечі, фаринголарингеальний біль, назофарингіт, задишка, кашель, ринорея.

З боку травного тракту: нудота, діарея, блювання, запори, стоматит, диспепсія, біль у животі.

З боку шкіри: алопеція, еритема, висипання, ураження нігтів.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, кістковий біль, біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, периферичні набряки, гарячка, підвищена втомлюваність, запалення слизових оболонок, біль, гостре респіраторне захворювання, біль у грудях, озноб, летаргія.

Лабораторні показники: збільшення маси тіла.

Ураження крові та лімфатичної системи

Гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з такою при монотерапії доцетакселом. Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2 нейтропенія, згідно з існуючими даними, виникає у 97 % пацієнтів, при цьому у 74 % - ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, що приймають комбінацію герцептину та доцетакселу.

Ураження серця

Симптоматична серцева недостатність була виявлена у пацієнтів, які приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з пацієнтами, які отримували монотерапію. У групі дослідження, якій призначалася комбінація доцетакселу та трастузумабу, 64 % пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад'ювантну терапію, тоді як у групі, якій призначалася монотерапія доцетакселом, антрацикліни отримували 55 % пацієнтів.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецитабіном

Інфекції та інвазії: кандидоз слизової оболонки порожнини рота.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

Метаболічні порушення: анорексія, зниження апетиту, зневоднення.

З боку нервової системи: дисгевзія, парестезія, запаморочення, головний біль, периферична нейропатія.

З боку органів зору: сльозотеча.

З боку дихальної системи: фаринголарингеальний біль, задишка, кашель, носові кровотечі.

З боку травного тракту: стоматит, діарея, нудота, блювання, запори, біль у животі, диспепсія, біль у верхніх відділах живота, сухість у роті.

З боку шкіри: долонно-підошовний синдром, алопеція, ураження нігтів, дерматит, еритематозні висипання, зміна кольору нігтів, оніхолізис.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, біль у спині.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, гарячка, підвищена втомлюваність/загальна слабкість, периферичні набряки, летаргія, біль.

Лабораторні показники: зменшення маси тіла, підвищений рівень білірубіну крові.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: дисгевзія, периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія.

З боку органів зору: сльозотеча.

З боку серцево-судинної системи: погіршення функції лівого шлуночка.

З боку дихальної системи: задишка, кашель, носові кровотечі.

З боку травного тракту: стоматит/фарингіт, діарея, нудота, блювання.

З боку шкіри: алопеція, ураження нігтів, висипання зі злущенням.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія, артралгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: підвищена втомлюваність, затримка рідини в організмі.

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання, нейтропенічна інфекція.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: дисгевзія, периферична сенсорна нейропатія, периферична моторна нейропатія, нейрокортикальні розлади, мозочкові розлади, синкопе, прояви нейротоксичності, сонливість.

З боку органів зору: кон'юнктивіт, сльозотеча.

З боку серцево-судинної системи: аритмія, вазодилатація, артеріальна гіпотензія, флебіт, лімфоедема, застійна серцева недостатність.

З боку дихальної системи: кашель.

З боку травного тракту: нудота, стоматит, блювання, діарея, запори, біль у животі, коліти/ентерити/перфорація товстої кишки.

З боку шкіри: алопеція, шкірні прояви токсичності, ураження нігтів.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія, артралгія.

З боку репродуктивної системи: аменорея.

Загальні порушення та місцеві реакції: астенія, гарячка, периферичні набряки.

Лабораторні показники: збільшення маси тіла, зменшення маси тіла.

Розлади з боку нервової системи

Із 83 пацієнтів, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігали периферичну сенсорну нейропатію, у 12 пацієнтів ця нейропатія зберігалась і впродовж подальшого спостереження.

Розлади з боку серця

У 18 із 1276 пацієнтів повідомляли про застійну серцеву недостатність у період подальшого спостереження. У ході досліджень раку молочної залози з ураженням лімфовузлів (TAX 316) по одному пацієнту в кожній з груп лікування померло через серцеву недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

З-поміж 736 пацієнтів з алопецією на момент закінчення хіміотерапії у 25 пацієнтів алопеція зберігалась і впродовж подальшого спостереження.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

З-поміж 251 пацієнтки з аменореєю на момент закінчення хіміотерапії у 140 пацієнток аменорея зберігалась і впродовж подальшого спостереження.

Загальні розлади та реакції у місці введення

З-поміж 112 пацієнтів з периферичними набряками на момент закінчення хіміотерапії в дослідженні TAX 316 у 18 пацієнтів периферичний набряк зберігався і впродовж періоду подальшого спостереження, тоді як у дослідженні GEICAM 9805 після закінчення хіміотерапії у 4 із 5 пацієнтів зберігався лімфатичний набряк.

Гострий лейкоз/мієлодиспластичний синдром

За медіани тривалості подальшого спостереження 77 місяців в одного із 532 (0,2 %) пацієнтів, які приймали доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід у дослідженні GEICAM 9805, виник гострий лейкоз. Немає повідомлень про випадки гострого лейкозу у пацієнтів, які приймали фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід. У жодного пацієнта в кожній з груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

У таблиці 2 показано, що частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції в пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилась після того, як така профілактика стала обов'язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

Таблиця 2

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC з первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ чи без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка

Інфекції та інвазії: нейтропенічні інфекції, інфекційні захворювання.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, периферична моторна нейропатія.

З боку органів зору: сльозотеча.

З боку органів слуху: погіршення слуху.

З боку серцево-судинної системи: аритмія.

З боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, стоматит, запори, біль у животі, езофагіт/дисфагія/одинофагія.

З боку шкіри: алопеція, висипання зі свербежем, ураження нігтів, посилене злущування шкірного епітелію.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя)

Розлади з боку крові та лімфатичної системи. Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2 % та 13,5 % пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовували Г-КСФ. Г-КСФ призначали з метою вторинної профілактики у 19,3 % пацієнтів (10,7 % всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1 % та 3,4 % пацієнтів, що отримували Г-КСФ, і в 15,6 % та 12,9 % пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Доцетаксел у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323).

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи): біль, обумовлений злоякісною пухлиною.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення.

З боку органів зору: сльозотеча, кон'юнктивіт.

З боку органів слуху: погіршення слуху.

З боку серцево-судинної системи: ішемія міокарда, аритмія, ураження вен.

З боку травного тракту: нудота, стоматит, діарея, блювання, запори, езофагіт/дисфагія/одинофагія, біль у животі, диспепсія, шлунково-кишкові кровотечі.

З боку шкіри: алопеція, висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі.

Лабораторні показники: збільшення маси тіла.

Індукційна хіміотерапія з подальшим застосуванням хіміорадіотерапії (дослідження TAX 324).

Інфекції та інвазії: інфекційні захворювання, нейтропенічні інфекції.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи): біль, обумовлений злоякісною пухлиною.

З боку системи крові: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості.

Метаболічні порушення: анорексія.

З боку нервової системи: дисгевзія/паросмія, периферична сенсорна нейропатія, запаморочення, периферична моторна нейропатія.

З боку органів зору: сльозотеча, кон'юнктивіт.

З боку органів слуху: погіршення слуху.

З боку серцево-судинної системи: ішемія міокарда, аритмія, ураження вен.

З боку травного тракту: нудота, стоматит, діарея, блювання, запори, езофагіт/дисфагія/одинофагія, біль у животі, диспепсія, шлунково-кишкові кровотечі.

З боку шкіри: алопеція, висипання зі свербежем, підвищена сухість шкіри, посилене злущування шкірного епітелію.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія.

Загальні порушення та місцеві реакції: летаргія, гарячка, затримка рідини в організмі, набряки.

Лабораторні показники: збільшення/зменшення маси тіла.

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи)

Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Ураження крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та про інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

Ураження імунної системи

Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді летального.

Ураження нервової системи

Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Ураження органів зору

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки сльозотечі із супутнім кон'юнктивітом або без нього, що розвивалася внаслідок обструкції слізної протоки, що, у свою чергу, обумовлювало посилену сльозотечу.

Ураження органів слуху та рівноваги

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Ураження серця

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

Ураження судин

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Ураження дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гострого респіраторного синдрому, інтерстиціальної пневмонії та легеневого фіброзу. У пацієнтів, що отримують супутню променеву терапію, були рідкісні випадки розвитку радіаційного пневмоніту.

Ураження травного тракту

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідку шлунково-кишкових розладів, перфорацій травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та ентероколіту на тлі нейтропенії. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні ураження

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді летального (переважно у пацієнтів, що мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

Ураження нирок та сечовивідних шляхів

Повідомлялось про випадки ниркової недостатності, але в більшості випадків вони були пов'язані з застосуванням супутніх нефротоксичних лікарських засобів.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчака та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема.

Загальні порушення та місцеві реакції

Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

Метаболічні та аліментарні розлади. Повідомлялося про випадки гіпонатріємії, головним чином асоційовані із дегідратацією, блюванням та пневмонією.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу регуляторними органами є важливою процедурою. Вона дає змогу продовжувати моніторувати співвідношення користь/ризик для цього лікарського засобу.

Передозування

Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У випадку передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг життєво важливих функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як пригнічення функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є потреба, вживають інших необхідних симптоматичних заходів.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Даних про застосування доцетакселу вагітним немає. Існують дані, що в експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, доцетаксел в разі застосування вагітним може завдати шкоди плоду. У зв'язку з цим доцетаксел не призначають у період вагітності, за винятком випадків, коли для цього існує нагальна потреба.

Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності. Протягом усього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

Існують дані, що доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність дослідних тварин-самців. Тому чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано використовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але невідомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, що перебувають на грудному вигодовуванні, на період курсу лікування доцетакселом слід припинити годування груддю.

Діти

Доцетаксел не рекомендований для застосування дітям через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності препарату для цієї категорії хворих.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування доцетакселу для лікування дітей не отримані.

Безпека та ефективність доцетакселу для лікування карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Немає значущих доказових даних про застосування доцетакселу дітям для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

Особливості застосування

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легенів за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком передміхурової залози премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом - нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше зазнавали неодноразових курсів протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, що приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел можна вводити повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥ 1500 клітин/мл3.

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (< 500 клітин/мл3 протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У пацієнтів, що отримували комбіновану терапію доцетакселом, цисплатином та 5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався Г-КСФ. Пацієнти, що лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) повинні отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, що лікуються TCF, повинні перебувати під ретельним наглядом.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. Для пацієнтів, які отримують ад'ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння чи локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, або у дуже рідких випадках анафілаксія з летальним наслідком, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане.

Реакції з боку шкіри

Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та подальшою десквамацією епітелію. Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад поширених шкірних висипань з подальшою десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

Затримка рідини в організмі

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

Респіраторні розлади. Повідомлялося про випадки гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціального захворювання легень, фіброзу легень та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, спостерігалися випадки променевого пневмоніту.

При виникненні нових легеневих симптомів або посиленні вже існуючих необхідно забезпечити пильний нагляд за пацієнтом, невідкладне обстеження та належне лікування. До встановлення діагнозу терапію доцетакселом рекомендується припинити. Раннє застосування засобів підтримувальної терапії може допомогти покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від поновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м2 визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки токсичної дії препарату (в тому числі через сепсис або летальні гастроінтестинальні кровотечі), фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв'язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними рівнями печінкових ферментів становить 75 мг/м2; вміст печінкових ферментів необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (> ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 раза порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел взагалі не слід застосовувати, якщо немає нагальної потреби.

У ході дослідження доцетакселу в комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 раза порівняно з ВМН, лужної фосфатази - більше ніж у 2,5 раза порівняно з ВМН, білірубіну - більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване і препарат взагалі не слід застосовувати цій категорії хворих, якщо немає нагальної потреби. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях хворим із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нервова система

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату.

Кардіотоксична дія

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в інструкції для медичного застосування лікарського засобу трастузумабу.

Розлади з боку органів зору. У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кістоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам з порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У разі діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші застереження

Під час лікування (як для чоловіків, так і для жінок) та протягом щонайменше 6 місяців після закінчення курсу терапії (лише для чоловіків) слід використовувати ефективні методи контрацепції.

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом).

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад'ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку травного тракту

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність

Слід контролювати стан пацієнтів щодо симптомів застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було встановлено, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).

Лейкоз

Ризик відсроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого мієлолейкозу у пацієнтів, що лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами в ≥ 4 лімфатичні вузли

Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було повною мірою продемонстровано позитивне співвідношення користь/ризик схеми терапії TAC у таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку

Аналіз даних з безпеки у пацієнтів віком від 60 років, які отримували комбінацію доцетаксел + капецитабін, показав збільшення випадків побічних явищ ступеня вираженості 3-4, пов'язаних з лікуванням, серйозних побічних явищ, пов'язаних з лікуванням, та ранньої відміни препарату через побічні явища порівняно з пацієнтами віком до 60 років.

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом пацієнтам віком понад 70 років відсутні.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин

Цей лікарський препарат містить етиловий спирт, кількість якого становить 50 % загального об'єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.

Препарат шкідливий для пацієнтів, що страждають на алкоголізм.

Слід брати до уваги вміст спирту у препараті у разі призначення його вагітним жінкам або жінкам, які годують груддю, а також дітям і пацієнтам з груп високого ризику, наприклад пацієнтам із захворюваннями печінки або епілепсією.

Кількість спирту, що міститься у цьому лікарському засобі, може позначатися на ефектах інших лікарських засобів.

Приготування розчину для інфузії

Рекомендації з техніки безпеки. Доцетаксел-Фармекс, як усі протипухлинні засоби, є потенційно токсичною речовиною, тому необхідно дотримуватись обережності при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з доцетакселом слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату, напівготового або інфузійного розчину на шкіру її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат, напівготовий розчин або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження потрібно негайно і ретельно промити водою.

Приготування напівготового розчину

1. Взяти необхідну кількість флаконів Доцетакселу-Фармекс (забезпечте 5-хвилинний період перебування флаконів при кімнатній температурі, якщо флакони зберігались у холодильнику).

2. За допомогою шприца асептично відберіть весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Доцетаксел-Фармекс.

Введіть весь розчинник у флакон з концентратом Доцетаксел-Фармекс.

3. Вийнявши шприц з голкою із флакона, перемішуйте протягом 45 с одержану суміш розчинника і концентрату, перевертаючи флакон.

НЕ СТРУШУВАТИ! Ви отримали напівготовий розчин Доцетакселу-Фармекс.

4. Залишіть флакон з напівготовим розчином при кімнатній температурі на 5 хв, після цього перевірте гомогенність і прозорість розчину (наявність піни навіть через 5 хв є нормою, оскільки в складі препарату міститься полісорбат 80).

Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл доцетакселу, необхідно використати одразу після приготування. Однак хіміко-фізична стабільність готового розчину зберігається протягом 8 годин при зберіганні при температурі від +2 до +8 °С або при кімнатній температурі.

Приготування розчину для інфузій

1. Готуючи інфузійний розчин, слід пам'ятати, що в 1 мл напівготового розчину міститься 10 мг доцетакселу.

2. Набрати в шприц необхідну кількість мілілітрів напівготового розчину і ввести у флакон з 250 мл 0,9 % натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Якщо необхідна доза Доцетакселу-Фармекс перевищує 200 мг, слід використовувати більший об'єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

3. Перемішайте круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузії.

4. Розчин Доцетаксел-Фармекс для ін'єкцій потрібно використати протягом наступних 4 годин і ввести шляхом інфузії, яка триває 1 годину, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі.

5. Якщо при огляді напівготового розчину або розчину для інфузії виявлено преципітати (осад або будь-які часточки (включення)), вводити розчин не дозволяється і його треба знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовувались для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослідження щодо впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може порушувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які спричиняють індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв'язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих препаратів, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

У разі комбінованого застосування з інгібіторами CYP3A4 може збільшуватись частота побічних реакцій доцетакселу внаслідок зниження його метаболізму. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з кетоконазолом, ітраконазолом, кларитроміцином, індинавіром, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, телітроміцином та вориконазолом), рекомендовано здійснювати ретельний клінічний нагляд та корекцію дози доцетакселу під час лікування потужними інгібіторами CYP3A4.

Дослідження взаємодії препаратів у пацієнтів, які одночасно отримували кетоконазол і доцетаксел, показало, що застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом обумовлює зниження кліренсу доцетакселу на 49 %. Це може призвести до погіршення переносимості доцетакселу навіть у більш низьких дозах.

Фармакокінетика доцетакселу при одночасному застосуванні з преднізоном вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується під дією ферменту CYP3A4, а преднізон, як відомо, обумовлює індукцію. Статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу виявлено не було.

Доцетаксел значною мірою зв'язується з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими лікарськими засобами формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв'язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв'язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв'язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв'язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані за результатами одного неконтрольованого дослідження, що дають можливість припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50 % перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином у ході проведених досліджень.

Пацієнтам, які приймають препарати, які потенційно інгібують CYP3A4, доцетаксел слід призначати з обережністю.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що призводить до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв'язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

Дослідження in vitro продемонстрували, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації життєво важливих функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких (хоча і не всіх) клітинних ліній, у яких спостерігається експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У ході досліджень in vivo виявилося, що дія доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин - як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика доцетакселу вивчалася у ході досліджень I фази у хворих на рак після призначення 20-115 мг/м2 препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника для останньої фази частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Після застосування дози 100 мг/м2, що вводилася інфузійно протягом 1 години, середня пікова концентрація препарату у плазмі - 3,7 мкг/мл - була отримана з відповідною площею під кривою «концентрація-час» (AUC) 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального кліренсу та рівноважного об'єму розподілу препарату становили відповідно 21 л/м2/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв'язується з білками плазми більш ніж на 95 %.

У трьох хворих на рак було проведено дослідження із застосуванням радіоізотопу 14С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею становила 6 %, із калом - 75 % кількості введеного радіоізотопу. Близько 80 % ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів. У невеликої кількості пацієнтів (n=3D23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥ 1,5 раза вищі за ВМН, разом зі зростанням рівня лужної фосфатази у ≥ 2,5 раза вище за ВМН), загальний кліренс препарату знижувався в середньому на 27 %. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну - 5'-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетики жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося будь-якого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості: концентрат для розчину для інфузій: прозорий маслянистий розчин від жовтого до коричнювато-жовтого кольору;

розчинник: прозорий безбарвний розчин.

Несумісність.

Не застосовувати з іншими розчинами, окрім зазначених у розділі «Особливості застосування».

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

Доцетаксел-Фармекс, 20 мг/0,5 мл

По 0,5 мл (20 мг) концентрату у флаконі зі скла, по 1 флакону концентрату (20 мг/0,5 мл) та 1 флакону розчинника (1,5 мл) у контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в картонній пачці.

Доцетаксел-Фармекс, 80 мг/2 мл

По 2 мл (80 мг) концентрату у флаконі зі скла, по 1 флакону концентрату (80 мг/2 мл) та 1 флакону розчинника (6 мл) у контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в картонній пачці.

Доцетаксел-Фармекс, 120 мг/3 мл

По 3 мл (120 мг) концентрату у флаконі зі скла, по 1 флакону концентрату (120 мг/3 мл) та 1 флакону розчинника (9 мл) у контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в картонній пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП».

Місцезнаходження

Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100.

Про всі випадки побічних реакцій необхідно інформувати виробника:

ТОВ «ФАРМЕКС ГРУП», Україна, 08301, Київська обл., місто Бориспіль, вулиця Шевченка, будинок 100, тел. +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, або через форму на сайті: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor