Доцетаксел-Фармекс

Инструкция по применению

для медицинского применения препарата

ДОЦЕТАКСЕЛ-ФАРМЕКС

(DOCETAXEL-PHARMEX)

Состав

действующее вещество: docetaxel;

1 мл концентрата содержит доцетакселу тригидрату в перечислении на доцетаксел безводный 40 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80; кислота лимонная, моногидрат;

растворитель: этанол 96 %, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства. Код АТХ L01C D02.

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы

Доцетаксел в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных из:

- операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов;

- операбельным раком молочной железы без поражения лимфатических узлов.

В случае операбельного рака молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить пациентам, которые подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел в комбинации из доксорубицином предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, которые раньше не получали цитотоксическую терапию по поводу этого состояния.

Доцетаксел как монотерапия предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний препарат.

Доцетаксел в комбинации из трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR - 2 опухолевыми клетками, которые раньше не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел в комбинации из капецитабином предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких

Доцетаксел предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел в комбинации из цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущую химиотерапию по поводу этого состояния не проводили.

Рак предстательной железы

Доцетаксел в комбинации из преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных из гормонорефрактерним метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка

Доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак председателя и шеи

Доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных на мисцевопрогресуючу сквамозноклитинну карциному председателя и шеи.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу. Исходный уровень нейтрофилов < 1500 клетки/мм3. Тяжелые нарушения функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Следует учитывать также противопоказание для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации из доцетакселом.

Способ применения и дозы

Применение доцетакселу нужно проводить только в отделениях, которые специализируются на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует вводить исключительно под надзором специалиста, компетентного в применении противораковой химиотерапии.

Рекомендованные дозы.

Для лечения рака молочной железы и немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака председателя и шеи, при отсутствии противопоказаний, можно применять премедикацию, которая заключается в пероральном приеме кортикостероиду, такого как дексаметазон 16 мг/сутки(8 мг 2 разы на сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения препарата Доцетаксел-Фармекс. Для уменьшения риску гематотоксичности можно профилактически применять Г-КСФ(гранулоцитарный колониестимулювальний фактор).

Доцетаксел вводят в виде одинчасовой инфузии каждые 3 недели.

Для лечения рака предстательной железы, учитывая сопутствующее применение преднизону или преднизолону, рекомендованная схема премедикации заключается в пероральном применении дексаметазона 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к инфузии доцетакселу.

Рак молочной железы. При адъювантном лечении операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии длительностью 1 час после применения доксорубицину(в дозе 50 мг/м2) и циклофосфамиду(в дозе 500 мг/м2) каждые 3 недели в течение 6 циклов.

Для лечения пациентов из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы доцетаксел применяют в дозе 100 мг/м2.

При комбинации из доксорубицином(в дозе 50 мг/м2) доцетаксел применяют в дозе 75 мг/м2, как терапию первого ряда.

Доцетаксел применяют в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели в комбинации из трастузумабом, который назначают еженедельно. В ходе клинических исследований первую инфузию доцетакселу назначали на следующий день после первой дозы трастузумабу. Следующие дозы доцетакселу вводили непосредственно по завершению инфузии трастузумабу, если больная хорошо переносила предыдущую дозу трастузумабу. Дозы и способ введения трастузумабу приведены в инструкции трастузумабу.

Доцетаксел-Фармекс применяют в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели при комбинации из капецитабином в дозе 1250 мг/м2 2 разы на сутки(не позже чем через 30 хв после еды) в течение 2 недель с дальнейшим однонедельным перерывом. Для определения дозы капецитабину в соответствии с площадью поверхности тела обратитесь к инструкции для медицинского применения капецитабину.

Немелкоклеточный рак легких

При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетакселу в дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м2 в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, для которых раньше химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспишной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Андрогеннезалежний метастатический рак предстательной железы

В комбинации из преднизоном или преднизолоном в дозе 5 мг перорально дважды на сутки непрерывным курсом. Доцетаксел применяют в дозе 75 мг/м2.

Аденокарцинома желудка

Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 1 часа, следом за которой назначают 75 мг/м2 цисплатину путем внутривенной инфузии в течение 1-3 часов(обе инфузии назначают только в первый день цикла), немедленно после окончания введения цисплатину начинают инфузию 750 мг/м2/время 5-фторурацилу путем непрерывной 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Лечения повторяют с интервалом 3 недели. Следует проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию перед введением цисплатину. С профилактической целью следует назначать Г-КСФ(гранулоцитарный колониестимулювальний фактор) для снижения риска развития гематологической токсичности(см. также Коррекция дозы во время лечения).

Рак председателя и шеи

Cлід проводить премедикацию противорвотными средствами и соответствующую гидратацию(к и после введения цисплатину). Для снижения риска развития гематологической токсичности можно применять профилактическое введение Г-КСФ. Все больные в группах доцетакселу исследований ТАХ 323 и ТАХ 324 получали антибиотики с целью профилактики.

- Индукционная химиотерапия с дальнейшей радиотерапией(ТАХ 323).

Для индукционной терапии неоперабельной мисцевопрогресуючеи сквамозноклитинной карциномы председателя и шеи(СККГШ) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2 и вводится инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего назначают 75 мг/м2 цисплатину инфузионный в течение 1-3 часов в первый день с дальнейшей постоянной инфузией 5-фторурацилу в дозе 750 мг/м2/сутки на протяжении 5 дней. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 4 циклов. Сразу после химиотерапии назначают лучевую терапию.

- Индукционная химиотерапия с дальнейшей химиорадиотерапиею(ТАХ 324).

Для индукционной терапии мисцевопрогресуючеи(технически нерезектабельной, с низкой достоверностью позитивного результата хирургического удаления, и когда целью лечения является сохранение органа) сквамозноклитинной карциномы председателя и шеи рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в первый день цикла назначают 100 мг/м2 цисплатину в течение 0,5-3 часов, после чего - инфузия 5-фторурацилу в дозе 1000 мг/м2 на сутки, которые продолжаются непрерывно 4 сутки. Эту схему повторяют каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии больным назначают химиорадиотерапию.

Информацию об изменении дозирования цисплатину и 5-фторурацилу см. в соответствующих инструкциях.

Коррекция дозы во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел следует вводить пациентам с показателем количества нейтрофилов больше 1500/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом, или развивается фебрильна нейтропения, или количество нейтрофилов менее 500/мм3 в течение больше 1 недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выражена периферическая нейропатия, дозу доцетакселу необходимо уменьшить из 100 мг/м2 до 75 мг/м2 и/или из 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Если после уменьшения дозы до 60 мг/м2 побочные эффекты опять возникают, лечение следует прекратить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Пациентам, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема ТАС), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, в которых развивается фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2, во всех следующих циклах лечения. Пациентам, в которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2.

В комбинации из цисплатином. Для пациентов, в которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и у каких пик снижения лейкоцитов был < 25 000/мм3, для пациентов, в которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильна нейтропения, а также для пациентов, в которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, во время следующих курсов химиотерапии нужно уменьшить дозу до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатину изложены в инструкции для медицинского применения цисплатину.

В комбинации из капецитабином:

- для изменения дозы капецитабину смотрите инструкцию для медицинского применения капецитабину;

- пациентам с первичным выявлением токсичности 2-й степени, которая удерживается на момент следующего лечения доцетакселом/капецитабином, отложить лечение к уменьшению симптомов выявления токсичности к степени 0-1, после чего возобновить назначение в дозе, которая представляет 100 % от рекомендованной;

- пациентам с повторным проявлением токсичности 2-й степени или с первичным проявлением токсичности 3-й степени в любой момент во время цикла лечения терапию следует прервать к уменьшению симптомов выявления токсичности к степени 0-1, потом возобновить лечение доцетакселом в дозе 55 мг/м2;

- при любых дальнейших проявлениях токсичности или любых проявлениях токсичности 4-й степени следует прекратить применение доцетакселу.

Корректировка дозы трастузумабу подана в инструкции для применения препарата.

В комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом.

Если, невзирая на применение Г-КСФ, спорстеригаеться эпизод фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или связанной с нейтропенией инфекции, дозу доцетакселу следует снизить из 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При развитии следующих эпизодов усложненной нейтропении дозу доцетакселу следует снизить из 60 мг/м2 до 45 мг/м2. В случае развития тромбоцитопении 4-й степени дозу доцетакселу следует снизить из 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Проведение следующих циклов терапии доцетакселом допустимо лишь при условии, что количество нейтрофилов превысит 1500/мм3, а количество тромбоцитов превысит уровень 100000/мм3. Лечение следует прекратить, если симптомы токсичности не исчезают.

Таблица 1

Корректировка рекомендованных доз в случае гастроинтестинальних явлений токсичности у больных, которые получают доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(5-ФУ)

Корректировка доз цисплатину и 5-фторурацилу подана в инструкциях этих препаратов.

В ходе основного исследования для пациентов со сквамозноклитинной карциномой председателя и шеи, в которых наблюдалась усложненная нейтропения(в том числе пролонгированная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекция), было рекомендовано профилактическое применение Г-КСФ(например, с 6 по 15 день) во всех следующих циклах.

Особенные группы пациентов.

Больные с нарушением функции печенки. С учетом фармакокинетичних данных доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, больным с повышенными уровнями трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с верхним пределом нормы(ВМН), а также щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. Больным с повышенным содержанием билирубина и/или повышенными уровнями АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН уменьшения дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной потребности.

В случае применения в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом при лечении аденокарциномы желудка из базисного клинического исследования были исключены больные из АЛТ и/или АСТ, что превышают верхний предел нормы больше чем в 1,5 раза, в сочетании с увеличением уровня щелочной фосфатазы, которая превышает верхний предел нормы больше чем в 2,5 раза, и повышенным уровнем билирубина, соответственно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной потребности.

Даны о дозировании доцетакселу в комбинации с другими препаратами для больных с нарушением функции печенки отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. Опираясь на фармакокинетични даны, можно утверждать, что для пациентов пожилого возраста не существует специальных инструкций для применения препарата.

В комбинации из капецитабином для пациентов в возрасте от 60 лет рекомендуют уменьшение начальной дозы капецитабину до 75 % (см. инструкцию для медицинского применения капецитабину).

Побочные реакции

Самые частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом, : нейтропения(имеет оборотный и некумулятивный характер; в среднем пек снижение количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-ые сутки; средняя длительность тяжелой нейтропении(< 500 клетки/мм3) в среднем представляет 7 дни), анемия, аллопеция, тошнота, блюет, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетакселу, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

Сравнительно с монотерапией препаратом комбинация доцетакселу из трастузумабом увеличивала частоту серьезных побочных эффектов.

Самые частые побочные эффекты комбинации доцетакселу из капецитабином, что наблюдались у пациенток с раком молочной железы, в которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, приведенные в инструкции для медицинского применения капецитабину.

При применении доцетакселу чаще всего наблюдались нижеследующие побочные явления.

Поражение иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетакселу и за степенью тяжести колебались от легких к умеренным. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания(из свербeжем кожи или без него), ощущения сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма, или генерализуемого высыпания/эритемы.

Поражение нервной системы

Развитие тяжелых периферических нейротоксичных реакций требует уменьшения дозы препарату. Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степени включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение печиння. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Наблюдались оборотные реакции со стороны кожи, которые за тяжестью, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук(включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром, или пальмарно-плантарную еритродизестезию), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Самое частое высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетакселу. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпание с дальнейшей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу. Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции

Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральное или перикардиальное потовыделение, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализуемыми, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и больше. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и относительно степени его выраженности.

Монотерапия доцетакселом в дозе 100 мг/м²

Инфекции и инвазия : инфекционные заболевания(в том числе сепсис, пневмония); инфекции, ассоциируемые с нейтропенией.

Со стороны системы крови : нейтропения, анемия, фебрильна нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, периферическая проворная нейропатия, дисгевзия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия/ гипертензия, геморрагические осложнения.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: стоматит, диарея, тошнота, блюет, запоры, боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, эзофагит.

Со стороны кожи: аллопеция, кожные реакции, поражения ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Общие нарушения и местные реакции : задержка жидкости в организме, астения, боль, местные реакции после введения препарата, некардиальная боль в груди.

Лабораторные показатели: повышение уровня билирубина крови, щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ.

Поражение крови и лимфатической системы

В редких случаях наблюдались кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ІІІ/ІV степени.

Поражение нервной системы

Даны относительно оборотности поражения нервной системы у пациентов, в которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти симптомы спонтанно исчезали в течение 3 месяцев.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Известен один случай развития необоротной аллопеции. Реакции со стороны кожи были оборотными и исчезали в течение 21-и суток.

Общие нарушения и местные реакции

Средняя кумулятивная доза к отмене препарата представляла больше чем 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели(от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени было видсрочений у пациентов, которые получили премедикацию(средняя кумулятивная доза - 818,9 мг/м2), в сравнении с пациентами, которым премедикацию не проводили(средняя кумулятивная доза - 489,7 мг/м2); однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м²

Инфекции и инвазия : инфекционные заболевания.

Со стороны системы крови : нейтропения, анемия, фебрильна нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, периферическая проворная нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны пищеварительного тракта: стоматит, диарея, тошнота, блюет, запоры.

Со стороны кожи: аллопеция, кожные реакции, поражения ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции : задержка жидкости в организме, боль.

Лабораторные показатели: повышение уровня билирубина крови.

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации из доксорубицином

Инфекции и инвазия : инфекционные заболевания.

Со стороны системы крови : нейтропения, анемия, фебрильна нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, периферическая проворная нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительного тракта: стоматит, диарея, тошнота, блюет, запоры.

Со стороны кожи: аллопеция, кожные реакции, поражения ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции : задержка жидкости в организме, астения, местные реакции после введения препарата.

Лабораторные показатели: повышение уровня билирубина крови, щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ.

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации из цисплатином

Инфекции и инвазия : инфекционные заболевания.

Со стороны системы крови : нейтропения, анемия, фебрильна нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, периферическая проворная нейропатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия.

Со стороны пищеварительного тракта: стоматит, диарея, тошнота, блюет, запоры.

Со стороны кожи: аллопеция, кожные реакции, поражения ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции : задержка жидкости в организме, астения, лихорадка, местные реакции после введения препарата, боль.

Лабораторные показатели: повышение уровня билирубина крови, щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ.

Доцетаксел в дозе 100 мг/м² в комбинации из трастузумабом

Со стороны системы крови : нейтропения, фебрильна нейтропения(в том числе нейтропения, ассоциируемая с лихорадкой и приемом антибиотиков) или нейтропенический сепсис.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны психики: бессонница.

Со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, дисгевзия, гипестезия.

Со стороны органов зрения : слезотечение; конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, лимфоедема.

Со стороны дыхательной системы: носовые кровотечения, фаринголарингеальний боль, назофарингит, одышка, кашель, ринорея.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диарея, блюет, запоры, стоматит, диспепсия, боль в животе.

Со стороны кожи: аллопеция, эритема, высыпание, поражение ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в конечностях, костная боль, боль в спине.

Общие нарушения и местные реакции : астения, периферические отеки, лихорадка, повышенная утомляемость, воспаление слизистых оболочек, боль, острое респираторное заболевание, боль в груди, озноб, летаргия.

Лабораторные показатели: увеличение массы тела.

Поражение крови и лимфатической системы

Гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла сравнительно с такой при монотерапии доцетакселом. Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает в 97 % пациентов, при этом в 74 % - ІV степени(в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также растет у пациентов, которые принимают комбинацию герцептину и доцетакселу.

Поражение сердца

Симптоматическая сердечная недостаточность была выявлена у пациентов, которые принимали комбинацию трастузумабу и доцетакселу, сравнительно с пациентами, которые получали монотерапию. В группе исследования, которой назначалась комбинация доцетакселу и трастузумабу, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклини как адъювантную терапию, тогда как в группе, которой назначалась монотерапия доцетакселом, антрациклини получали 55 % пациентов.

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации из капецитабином

Инфекции и инвазия : кандидоз слизистой оболочки полости рта.

Со стороны системы крови : нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Метаболические нарушения: анорексия, снижение аппетита, обезвоживания.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, парестезия, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения : слезотечение.

Со стороны дыхательной системы: фаринголарингеальний боль, одышка, кашель, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительного тракта: стоматит, диарея, тошнота, блюет, запоры, боль в животе, диспепсия, боль в верхних отделах живота, сухость в рту.

Со стороны кожи: ладонно-подошвенный синдром, аллопеция, поражение ногтей, дерматит, эритематозные высыпания, изменение цвета ногтей, онихолизис.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в конечностях, боль в спине.

Общие нарушения и местные реакции : астения, лихорадка, повышенная утомляемость/общая слабость, периферические отеки, летаргия, боль.

Лабораторные показатели: уменьшение массы тела, повышенный уровень билирубина крови.

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации из преднизоном или преднизолоном

Инфекции и инвазия : инфекционные заболевания.

Со стороны системы крови : нейтропения, анемия, тромбоцитопения, фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая проворная нейропатия.

Со стороны органов зрения : слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение функции левого желудочка.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, носовые кровотечения.

Со стороны пищеварительного тракта: стоматит/фарингит, диарея, тошнота, блюет.

Со стороны кожи: аллопеция, поражение ногтей, высыпания с злущенням.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Общие нарушения и местные реакции : повышенная утомляемость, задержка жидкости в организме.

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом

Инфекции и инвазия : инфекционные заболевания, нейтропеническая инфекция.

Со стороны системы крови : анемия, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, периферическая сенсорная нейропатия, периферическая проворная нейропатия, нейрокортикальни расстройства, мозжечку расстройства, синкопе, проявления нейротоксичности, сонливость.

Со стороны органов зрения : конъюнктивит, слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, вазодилатация, артериальная гипотензия, флебит, лимфоедема, застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, стоматит, блюет, диарея, запоры, боль в животе, коліти/ентерити/перфорація толстой кишки.

Со стороны кожи: аллопеция, кожные проявления токсичности, поражения ногтей.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея.

Общие нарушения и местные реакции : астения, лихорадка, периферические отеки.

Лабораторные показатели: увеличение массы тела, уменьшения массы тела.

Расстройства со стороны нервной системы

Из 83 пациентов, в которых на момент окончания химиотерапии наблюдали периферическую сенсорную нейропатию, в 12 пациентов эта нейропатия хранилась и на протяжении дальнейшего наблюдения.

Расстройства со стороны сердца

В 18 из 1276 пациентов сообщали о застойной сердечной недостаточности в период дальнейшего наблюдения. В ходе исследований рака молочной железы с поражением лимфоузлов(TAX 316) по одному пациенту в каждой из групп лечения умерло через сердечную недостаточность.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки

Среди 736 пациентов с аллопецией на момент окончания химиотерапии в 25 пациентов аллопеция хранилась и на протяжении дальнейшего наблюдения.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Среди 251 пациентки с аменореей на момент окончания химиотерапии в 140 пациенток аменорея хранилась и на протяжении дальнейшего наблюдения.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Среди 112 пациентов с периферическими отеками на момент окончания химиотерапии в исследовании TAX 316 в 18 пациентов периферический отек хранился и на протяжении периода дальнейшего наблюдения, тогда как в исследовании GEICAM 9805 после окончания химиотерапии в 4 из 5 пациентов хранился лимфатический отек.

Острый лейкоз/миелодиспластичний синдром

За медианы длительности дальнейшего наблюдения 77 месяцы в одного из 532(0,2 %) пациентов, которые принимали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид в исследовании GEICAM 9805, возник острый лейкоз. Нет сообщений о случаях острого лейкоза у пациентов, которые принимали фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид. Ни у одного пациента в каждой из групп лечения не диагностировано миелодиспластичного синдрому.

В таблице 2 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции, у пациентов, которые проходили первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследование GEICAM.

Таблица 2

Нейтропенические осложнения у пациентов, которые принимали TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики(исследование GEICAM 9805)

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка

Инфекции и инвазия : нейтропенические инфекции, инфекционные заболевания.

Со стороны системы крови : анемия, нейтропения, тромбоцитопения, фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, периферическая проворная нейропатия.

Со стороны органов зрения : слезотечение.

Со стороны органов слуха : ухудшение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, блюет, стоматит, запоры, боль в животе, езофагіт/дисфагія/одинофагія.

Со стороны кожи: аллопеция, высыпание с зудом, поражение ногтей, усиленное злущування кожного эпителия.

Общие нарушения и местные реакции : летаргия, лихорадка, задержка жидкости в организме(тяжелая/опасная для жизни)

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались в 17,2 % и 13,5 % пациенты соответственно, если не учитывать, или применяли Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики в 19,3 % пациентов(10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно в 12,1 % и 3,4 % пациенты, которые получали Г-КСФ, и в 15,6 % и 12,9 % пациенты, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась(см. раздел "Способ применения и дозы").

Доцетаксел в дозе 75 мг/м² в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом для лечения рака председателя и шеи

Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением лучевой терапии(исследование TAX 323).

Инфекции и инвазия : инфекционные заболевания, нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы) : боль, обусловленная злокачественной опухолью.

Со стороны системы крови : нейтропения, анемия, тромбоцитопения, фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны нервной системы: дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение.

Со стороны органов зрения : слезотечение, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха : ухудшение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ишемия миокарда, аритмия, поражение вен.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, стоматит, диарея, блюет, запоры, езофагіт/дисфагія/одинофагія, боль в животе, диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны кожи: аллопеция, высыпание с зудом, повышенная сухость кожи, усиленное злущування кожного эпителия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции : летаргия, лихорадка, задержка жидкости в организме.

Лабораторные показатели: увеличение массы тела.

Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением химиорадиотерапии(исследование TAX 324).

Инфекции и инвазия : инфекционные заболевания, нейтропенические инфекции.

Опухоли доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы) : боль, обусловленная злокачественной опухолью.

Со стороны системы крови : нейтропения, анемия, тромбоцитопения, фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности.

Метаболические нарушения: анорексия.

Со стороны нервной системы: дисгевзия/паросмия, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, периферическая проворная нейропатия.

Со стороны органов зрения : слезотечение, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха : ухудшение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ишемия миокарда, аритмия, поражение вен.

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, стоматит, диарея, блюет, запоры, езофагіт/дисфагія/одинофагія, боль в животе, диспепсия, желудочно-кишечные кровотечения.

Со стороны кожи: аллопеция, высыпание с зудом, повышенная сухость кожи, усиленное злущування кожного эпителия.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия.

Общие нарушения и местные реакции : летаргия, лихорадка, задержка жидкости в организме, отеки.

Лабораторные показатели: увеличение/уменьшения массы тела.

Опухоли доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы)

Прием доцетакселу в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластичного синдрома.

Поражение крови и лимфатической системы

Сообщалось о подавлении функции костного мозга и о других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Поражение иммунной системы

Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Поражение нервной системы

Назначение доцетакселу обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Поражение органов зрения

Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения(вспышки, мигания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях слезотечения с сопутствующим конъюнктивитом или без него, что развивалась в результате обструкции слезного пролива, что, в свою очередь, обусловливало усиленное слезотечение.

Поражение органов слуха и равновесия

Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Поражение сердца

Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Поражении сосудов

Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Поражение дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Сообщалось о редких случаях развития острого респираторного синдрома, интерстициальной пневмонии и легочного фиброза. У пациентов, которые получают сопутствующую лучевую терапию, были редкие случаи развития радиационного пневмонита.

Поражение пищеварительного тракта

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствию желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и энтероколита на фоне нейтропении. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечнику.

Гепатобіліарні поражения

Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального(преимущественно у пациентов, которые имели печеночную дисфункцию еще к началу химиотерапии).

Поражение почек и мочевыводящих путей

Сообщалось о случаях почечной недостаточности, но в большинстве случаев они были связаны с применением сопутствующих нефротоксических лекарственных средств.

Поражение кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетакселу системного красного вовчака и буллезных высыпаний, таких как мультиформна эритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетакселу склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема.

Общие нарушения и местные реакции

Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции(острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, которая проводится через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциируемые с дегидратацией, блюет и пневмонией.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Она дает возможность продолжать мониторувати соотношение польза/риск для этого лекарственного средства.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетакселу доныне неизвестен. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненно важных функций. При передозировке следует ожидать на усиление побочных эффектов препарата. В первую очередь, предусматривается развитие таких расстройств, как подавление функции костного мозга, периферические нейротоксичные нарушения и воспаления слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть потребность, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Применение в период беременности или кормления груддю

Данных о применении доцетакселу беременным нет. Существуют данные, что в экспериментах на животных доцетаксел обнаруживал эмбриотоксический и фетотоксичний влияние; кроме того, у крыс применения препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел в случае применения беременным может нанести вред плода. В связи с этим доцетаксел не назначают в период беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность.

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременностей и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности. В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Существуют данные, что доцетаксел обнаруживал генотоксичну действую и мог влиять на фертильность опытных животных-самцов. Поэтому мужчинам, которые принимают доцетаксел, рекомендовано использовать надлежащие средства контрацепции во время лечения и на протяжении 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией относительно консервирования спермы перед началом лечения.

Доцетаксел является субстанцией липофила, но неизвестно, или проникает он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, на период курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление груддю.

Деть

Доцетаксел не рекомендованный для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности и/или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований относительно эффективности и безопасности применения доцетакселу для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность доцетакселу для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока что не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении доцетакселу детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака председателя и шеи, за исключением низькодиференцийованой карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон 16 мг на сутки(например 8 мг дважды на день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком предстательной железы премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к началу инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата

Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, которые раньше испытывали неоднократные курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, которые принимают доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов по завершению предыдущего цикла возобновится до ≥ 1500 клеток/мл3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения(< 500 клетки/мл3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, которые получали комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом(TCF), фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска усложненных нейтропений(фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под тщательным надзором.

У пациентов, которые получали лечение доцетакселом в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(TAC), фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ для снижения риска усложненной нейтропении(фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным надзором(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Реакции гиперчувствительности

Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетакселу, потому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не нуждается прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выражена артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализуемые высыпания/эритема, или в очень жидких случаях анафилаксия с летальным следствием, нуждаются немедленного прекращения введения доцетакселу и проведение соответствующей терапии. Пациентам, которые перенесли тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетакселу не показано.

Реакции со стороны кожи

Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей(на ладонях и подошвах стоп), которая сопровождалась отеком и дальнейшей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с дальнейшей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме

Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, в которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального потовыделения и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальный надзор за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательным образом оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печенки

Пациенты, в которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН и щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, имеют высший риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальные следствия токсичного действия препарата(в том числе через сепсис или летальные гастроинтестинальни кровотечения), фебрильна нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетакселу для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов представляет 75 мг/м2; содержимое печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(> ВМН) и/или АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной потребности.

В ходе исследования доцетакселу в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину - больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное и препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной потребности. Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печенки нет.

Пациенты с нарушением функции почек

Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нервная система

Возникновение серьезных периферических нейротоксичных явлений требует уменьшения дозы препарату.

Кардіотоксична действие

У пациентов, которые принимали доцетаксел в комбинации из трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклини(доксорубицин или епирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации из трастузумабом, следует к началу терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например каждые 3 месяцы), которое поможет выявить пациентов, в которых может развиться кардиальная дисфункция. Более детальная информация содержится в инструкции для медицинского применения лекарственного средства трастузумабу.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы(КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Другие предостережения

Во время лечения(как для мужчин, так и для женщин) и в течение по меньшей мере 6 месяцы после окончания курса терапии(лишь для мужчин) следует использовать эффективные методы контрацепции.

Следует избегать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4(например из кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом).

Дополнительные предостережения относительно применения доцетакселу для адъювантной терапии рака молочной железы

Усложненная нейтропения

Для пациентов, в которых развивается усложненная нейтропения(длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу.

Реакции со стороны пищеварительного тракта

Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея(на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность

Следует контролировать состояние пациентов относительно симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было установлено, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакодинамічні свойства").

Лейкоз

Риск видсроченой манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, которые лечились комбинацией доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду(TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥ 4 лимфатические узлы

Поскольку преимущества, которые наблюдались в пациентов с метастазами в 4 и больше лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости(БРВ) и общей выживаемости(ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано позитивное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста

Анализ данных из безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, которые получали комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата через побочные явления сравнительно с пациентами в возрасте до 60 лет.

Даны о применении доцетакселу в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом пациентам возрастом свыше 70 лет отсутствуют.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ

Этот лекарственный препарат содержит этиловый спирт, количество которого представляет 50 % общего объема концентрата, то есть до 0,395 г(0,5 мл) на один флакон; за количеством спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, которые страдают на алкоголизм.

Следует принимать во внимание содержимое спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или женщинам, которые кормят груддю, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печенки или эпилепсией.

Количество спирта, который содержится в этом лекарственном средстве, может отражаться на эффектах других лекарственных средств.

Приготовление раствора для инфузии

Рекомендации из техники безопасности. Доцетаксел-Фармекс, как все противоопухолевые средства, является потенциально токсичным веществом, потому необходимо соблюдать осторожность при приготовлении и применении раствора. При работе из доцетакселом следует пользоваться медицинскими резиновыми перчатками. В случае попадания концентрата, полуготового или инфузионного раствора на кожу ее след немедленно и тщательным образом промыть водой с мылом. Если концентрат, полуготовый раствор или инфузионный раствор попал на слизистые оболочки, место поражения нужно немедленно и тщательным образом промыть водой.

Приготовление полуготового раствора

1. Взять необходимое количество флаконов Доцетакселу-Фармекс(обеспечьте 5-минутный период пребывания флаконов при комнатной температуре, если флаконы хранились в холодильнике).

2. С помощью шприца асептически отберите весь растворитель из флакона с растворителем, который содержится в одной упаковке с концентратом Доцетаксел-Фармекс.

Введите весь растворитель в флакон с концентратом Доцетаксел-Фармекс.

3. Вынув шприц с иглой из флакона, перемешивайте в течение 45 с полученную смесь растворителя и концентрата, переворачивая флакон.

НЕ СТРЯХИВАТЬ! Вы получили полуготовый раствор Доцетакселу-Фармекс.

4. Оставьте флакон с полуготовым раствором при комнатной температуре на 5 хв, после этого проверьте гомогенность и прозрачность раствора(наличие пены даже через 5 хв является нормой, поскольку в составе препарата содержится полисорбат 80).

Полуготовый раствор, который содержит 10 мг/мл доцетакселу, необходимо использовать сразу после приготовления. Однако химико-физическая стабильность готового раствора хранится в течение 8 часов при хранении при температуре от +2 до +8 °С или при комнатной температуре.

Приготовление раствора для инфузий

1. Готовя инфузионный раствор, следует помнить, что в 1 мл полуготового раствора содержится 10 мг доцетакселу.

2. Набрать в шприц необходимое количество миллилитров полуготового раствора и ввести в флакон из 250 мл 0,9 % натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Если необходимая доза Доцетакселу-Фармекс превышает 200 мг, следует использовать больший объем жидкости для инфузии, чтобы концентрация доцетакселу не была выше 0,74 мг/мл.

3. Перемешайте круговыми движениями содержимое флакона с раствором для инфузии.

4. Раствор Доцетаксел-Фармекс для инъекций нужно использовать в течение следующих 4 часов и ввести путем инфузии, которая длится 1 час, в асептических условиях, при нормальном освещении помещения и комнатной температуре.

5. Если при обзоре полуготового раствора или раствора для инфузии выявлено преципитати(осадок или любые частицы(включение)), вводить раствор не позволяется и его надо уничтожить.

Ликвидация отходов. Все материалы, которые использовались для разведения и введения препарата, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами

Исследование относительно влияния доцетакселу на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Спирт, который содержится в доцетаксели, может нарушать способность пациентов руководить автотранспортом и работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетакселу может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450, - 3A, ингибують его или метаболизуються под его действием(а следовательно, могут обусловливать его конкурентное ингибування), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим следует с осторожностью удаваться к одновременному приему этих препаратов, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

В случае комбинированного приложения с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетакселу в результате снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4(например из кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендовано осуществлять тщательный клинический надзор и коррекцию дозы доцетакселу во время лечения мощными ингибиторами CYP3A4.

Исследование взаимодействия препаратов у пациентов, которые одновременно получали кетоконазол и доцетаксел, показало, что применение доцетакселу с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом обусловливает снижение клиренса доцетакселу на 49 %. Это может привести к ухудшению переносимости доцетакселу даже в низших дозах.

Фармакокинетика доцетакселу при одновременном приложении из преднизоном изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизуеться под действием фермента CYP3A4, а преднизон, как известно, обусловливает индукцию. Статистически значимого влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу выявлено не было.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови(> 95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы(такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрию вальпроат), не ухудшали связывания доцетакселу с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетакселу с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, что дают возможность допустить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатину почти на 50 % превышал уровни этого показателя, которые были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ходе проведенных исследований.

Пациентам, которые принимают препараты, которые потенциально ингибують CYP3A4, доцетаксел следует назначать с осторожностью.

Спирт, который содержится в доцетаксели, может изменять клинические эффекты других лекарственных препаратов.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доцетаксел является антинеопластическим препаратом, механизм действия которого базируется на том, что препарат способствует накоплению тубулина в микротрубочках клеток и препятствует их распаду, который приводит к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетакселу с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

Исследование in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярну сеть, которая играет важную роль для реализации жизненно важных функций клетки как во время митозу, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичнисть доцетакселу относительно разных мышиных и человеческих линий опухолевых клеток, а также к клеткам только что удаленных опухолей людей. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел обнаруживает активность относительно некоторых(хотя и не всех) клеточных линий, в которых наблюдается экспрессия р-глікопротеїну, что кодируется геном медикаментозной полирезистентности. В ходе исследований in vivo оказалось, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром видов противоопухолевой активности относительно распространенных опухолей - как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика доцетакселу изучалась в ходе исследований I фазы у больных раком после назначения 20-115 мг/м2 препарата. Фармакокінетичний профиль доцетакселу не зависит от дозы и отвечает трехкамерной фармакокинетичний модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 хв, 36 хв и 11,1 часы соответственно. Такая длительность этого показателя для последней фазы частично предопределена относительно медленным оттоком из периферийной камеры. После применения дозы 100 мг/м2, что вводилась инфузионный в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме - 3,7 мкг/мл - была получена с соответствующей площадью под кривой "концентрация-время"(AUC) 4,6 мкг/мл/год. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата представляли соответственно 21 л/м2/год и 113 л. Межиндивидуальные отличия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы больше чем на 95 %.

В трех больные раком были проведены исследование с применением радиоизотопу 14С-доцетакселу. После окислительного метаболизма трет-бутилової эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой представляла 6 %, с калом - 75 % количества введенного радиоизотопу. Около 80 % изотопа, которые содержались в калении, выводилось в течение первых 48 часы в виде одного основного неактивного метаболиту, трех второстепенных метаболитив и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Популяционный анализ фармакокинетики доцетакселу проводился при участии 577 пациентов. Фармакокінетичні показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень подобны тем, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов. У небольшого количества пациентов(n=3D23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печенки(уровни АЛТ, АСТ в ≥ 1,5 раза более высокие за ВМН, вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы в ≥ 2,5 раза выше за ВМН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 %. Клиренс доцетакселу не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетакселу у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицину и уровень доксорубицину(но его метаболитив) в плазме крови. Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при их одновременном приложении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабину на фармакокинетику доцетакселу и наоборот, не выявил ни влияния капецитабину на фармакокинетику доцетакселу(Cmax и AUC), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболиту капецитабину - 5 '- DFUR(5 '- дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетакселу, что применялся в комбинации из цисплатином, был подобен тому, который наблюдался при монотерапии доцетакселом. Фармакокінетичний профиль цисплатину, введенного сразу после инфузии доцетакселу, является подобным тому, который наблюдался при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу в 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизону на фармакокинетику доцетакселу после стандартной премедикации дексаметазоном изучался у 42 пациентов. Не наблюдалось никакого влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства: концентрат для раствора для инфузий: прозрачный маслянистый раствор от желтого к коричневато-желтому цвету;

растворитель: прозрачный бесцветный раствор.

Несовместимость.

Не применять с другими растворами, кроме отмеченных в разделе "Особенности применения".

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Доцетаксел-Фармекс, 20 мг/0,5 мл

По 0,5 мл(20 мг) концентрата в флаконе из стекла, по 1 флакону концентрата(20 мг/0,5 мл) и 1 флакону растворителя(1,5 мл) в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной пачке.

Доцетаксел-Фармекс, 80 мг/2 мл

По 2 мл(80 мг) концентрата в флаконе из стекла, по 1 флакону концентрата(80 мг/2 мл) и 1 флакону растворителя(6 мл) в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной пачке.

Доцетаксел-Фармекс, 120 мг/3 мл

По 3 мл(120 мг) концентрата в флаконе из стекла, по 1 флакону концентрата(120 мг/3 мл) и 1 флакону растворителя(9 мл) в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП".

Местонахождение

Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП", Украина, 08301, Киевская обл., город Борисполь, улица Шевченко, дом 100, тел. +38(044) 391-19-19, факс: +38(044) 391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/kontakty/farmakonadzor