Гальвусмет®

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ГАЛЬВУСМЕТ®

(GALVUSMET®)

Склад

діючі речовини: вілдагліптин, метформін (у вигляді метформіну гідрохлориду);

1 таблетка 50 мг/500 мг містить 50 мг вілдагліптину та 500 мг метформіну гідрохлориду;

1 таблетка 50 мг/850 мг містить 50 мг вілдагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду;

1 таблетка 50 мг/1000 мг містить 50 мг вілдагліптину та 1000 мг метформіну гідрохлориду;

допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, гідроксипропілметил-целюлоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 4000, тальк, заліза оксид жовтий (Е 172), тільки для дозування 50 мг/500 мг - заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості:

таблетки 50 мг/500 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми зі скошеними краями, світло-жовтого кольору, з відтиском «NVR» з одного боку та «LLO» - з іншого;

таблетки 50 мг/850 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми зі скошеними краями, жовтого кольору, з відтиском «NVR» з одного боку та «SEH» - з іншого;

таблетки 50 мг/1000 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми зі скошеними краями, темно-жовтого кольору, з відтиском «NVR» з одного боку та «FLO» - з іншого.

Фармакотерапевтична група. Протидіабетичні препарати. Комбінація пероральних гіпоглікемізуючих препаратів. Код АТХ A10B D08.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Гальвусмет® є комбінацією двох антиглікемічних речовин із різними механізмами дії, що покращує контроль глюкози у пацієнтів з діабетом II типу: вілдагліптин, член сімейства інгібіторів дипептидил-пептидази-4 (ДПП-4) та метформіну гідрохлорид, член класу бігуанідів.

Вілдагліптин, представник класу речовин, що посилюють роботу острівкового апарату підшлункової залози, є потужним та селективним інгібітором ДПП-4. Метформін діє, головним чином, шляхом зменшення ендогенної продукції глюкози в печінці.

Вілдагліптин

Вілдагліптин діє, головним чином, шляхом пригнічення ДПП-4, ферменту, який відповідає за деградацію інкретинових гормонів ГПП-1 (глюкагонподібного пептиду-1) та ГІП (глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду). Пригнічення вілдагліптином активності ДПП-4 призводить до швидкого та повного збільшення ендогенного рівня інкретинових гормонів ГПП-1 та ГІП після вживання їжі та натще.

Шляхом збільшення ендогенних рівнів цих інкретинових гормонів вілдагліптин підвищує чутливість бета-клітин до глюкози, внаслідок чого поліпшується глюкозозалежне виділення інсуліну. Лікування пацієнтів із цукровим діабетом ІІ типу вілдагліптином у дозах від 50 до 100 мг на добу значно покращило маркери функції бета-клітин, включаючи HOMA-β (гомеостатичну модель оцінки функції бета-клітин), відношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості бета-клітин при багаторазовому проведенні тесту толерантності до їди. В осіб без діабету (з нормальним рівнем глюкози) вілдагліптин не стимулював секрецію інсуліну чи зниження рівня глюкози.

Шляхом підвищення рівня ендогенного ГПП-1 вілдагліптин збільшує чутливість альфа-клітин підшлункової залози до глюкози, внаслідок чого збільшується секреція глюкозо-відповідного глюкагону. Посилене підвищення співвідношення інсулін/глюкагон під час гіперглікемії обумовлює зростання рівня інкретинового гормону, що призводить до зниження продукції глюкози у печінці в умовах натще та після вживання їжі, що призводить до зниження рівня глюкози.

Відомий ефект підвищених рівнів ГПП-1 із затримкою шлункового соку не спостерігається при лікуванні вілдагліптином.

Метформіну гідрохлорид

Метформін є пероральним антидіабетичним агентом класу бігуанідів, гіпоглікемічний ефект якого ґрунтується, головним чином, на подоланні резистентності до інсуліну в печінці і м'язах. У присутності інсуліну він знижує як базальний, так і постпрандіальний рівень глюкози в плазмі. Метформін не стимулює секрецію інсуліну, тому не призводить до гіпоглікемії у монотерапії.

Метформін може спричиняти зниження глюкози за допомогою трьох механізмів:

- Виробництво глюкози в печінці значною мірою відповідає за гіперглікемію у стані натще. Метформін знижує вироблення глюкози в печінці, що активізується резистентністю до інсуліну шляхом пригнічення глюконеогенезу і глікогенолізу, таким чином одночасно протидіючи гіперглікемічному ефекту глюкагону. За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію натще.

- Погіршене периферичне поглинання та накопичення глюкози в основному відповідають за постпрандіальну гіперглікемію. Метформін підвищує чутливість клітин до інсуліну, стимулюючи активність інсулінових рецепторів тирозинкінази, тим самим сприяючи поглинанню глюкози на клітинному рівні. Метформін збільшує пропускну здатність всіх клітинних мембранних транспортерів глюкози (GLUT). Цей ефект метформіну особливо помітний при гіперглікемії. Внутрішньоклітинний синтез глікогену збільшується шляхом стимуляції ключового ферменту, глікогенсинтази. За допомогою цього механізму метформін знижує гіперглікемію після вживання їжі.

- Метформін затримує кишкове поглинання глюкози, тим самим знижуючи вплив глюкози після вживання їжі.

У людей, незалежно від впливу на глікемію, метформіну гідрохлорид має сприятливий ефект на метаболізм ліпідів. Це було показано для терапевтичних доз у контрольованих, середньострокових або довгострокових клінічних дослідженнях: метформіну гідрохлорид знижує рівень загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності та тригліцеридів.

Крім того, в деяких дослідженнях було показано, що метформін підвищує рівні холестеролу ліпопротеїдів високої щільності. Метформін також виявляє фібринолітичні властивості.

Проспективне рандомізоване дослідження UKPDS (Британське проспективне дослідження цукрового діабету) встановило довгострокові переваги інтенсивного контролю глюкози в крові при діабеті ІІ типу. Аналіз результатів у пацієнтів з надмірною масою тіла, які отримували метформін після недостатньої ефективності виключно дієти, показав:

- значне зниження абсолютного ризику будь-яких пов'язаних із діабетом ускладнень у групі метформіну (29,8 подій/1000 пацієнто-років) порівняно з групою, що отримувала виключно дієту (43,3 подій/1000 пацієнто-років), р =3D 0,0023, порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію (40,1 подій/1000 пацієнто-років), р =3D 0,0034;

- значне зниження абсолютного ризику летальних наслідків, пов'язаних із діабетом: метформін 7,5 подій/1000 пацієнто-років, виключно дієта 12,7 подій/1000 пацієнто-років, р =3D 0,017;

- значне зниження абсолютного ризику кількості летальних випадків: метформін 13,5 подій/1000 пацієнто-років порівняно з виключно дієтою 20,6 подій/1000 пацієнто-років (р =3D 0,011) і порівняно з комбінованими групами, що отримували сульфонілсечовину та інсулін як монотерапію, 18,9 подій/1000 пацієнто-років (р =3D 0,021);

- значне зниження абсолютного ризику розвитку інфаркту міокарда: метформін 11 подій/1000 пацієнто-років, виключно дієта 18 подій/1000 пацієнто-років (р =3D 0,01).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Гальвусмет®

У дослідженні біоеквівалентності препарату Гальвусмет® таблетки різних концентрацій (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг і 50 мг/1000 мг) порівнювали з комбінацією окремих препаратів вілдагліптину і метформіну гідрохлориду у відповідних дозах. Вживання їжі не впливає на об'єм та ступінь всмоктування вілдагліптину - діючої речовини препарату Гальвусмет®. Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) і площа під кривою «концентрація - час» (AUC) метформіну гідрохлориду при прийомі препарату Гальвусмет® у дозі 50 мг/1000 мг разом із їжею знижувалися на 26 і 7 % відповідно, а час досягнення (Tmax) уповільнювався (з 2,0 до 4,0 годин).

Нижче наводяться фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин препарату. Вілдагліптин

Після перорального прийому натще вілдагліптин швидко всмоктується. Абсолютна біодоступність становить 85 %. Cmax досягається приблизно через 1 годину. Вживання їжі не змінює загальну експозицію (AUC).

Метформіну гідрохлорид

Після перорального прийому метформіну Cmax досягається приблизно через 2,5 години. Передбачається, що всмоктування здійснюється в основному у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність метформіну гідрохлориду (таблеток по 500 мг та 850 мг), прийнятому натще, становить у здорових добровольців приблизно від 50 до 60 %. Прийом перорально одноразової дози 500-2500 мг обумовив менш ніж пропорційне збільшення Cmax, можливо, внаслідок насичувального механізму. При звичайному дозуванні та режимі прийому метформіну рівноважні плазматичні концентрації досягаються у межах 24-48 годин та зазвичай становлять менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях Cmax не перевищувала 4 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

Вживання їжі знижує об'єм та трохи уповільнює всмоктування метформіну гідрохлориду, про що свідчать приблизно на 40 % менша середня Cmax, на 25 % менша AUC, а також збільшення на 35 хв Tmax. Клінічне значення такого зниження невідоме.

Розподіл

Вілдагліптин

Зв'язування вілдагліптину з білками плазми крові є низьким (9,3 %), вілдагліптин розподіляється однаково між плазмою та червоними кров'яними тільцями. Середній об'єм розподілу вілдагліптину у стаціонарній фазі після внутрішньовенного введення (Vss) становить 71 л, що вказує на позасудинний розподіл.

Метформіну гідрохлорид

Зв'язування метформіну з білками плазми є незначним. Метформін розподіляється серед еритроцитів. Пікові рівні в крові є нижчими, ніж пікові рівні у плазмі, і досягаються приблизно в той самий час. Еритроцити, ймовірно, являють собою вторинну ділянку розподілу. Середній об'єм розподілу (Vd) становить 63-276 літрів.

Метаболізм

Вілдагліптин

Метаболізм є основним шляхом виведення вілдагліптину у людей (69 % дози). Основний метаболіт LAY151 є фармакологічно неактивним і є продуктом гідролізу ціанового фрагмента (57 % дози), за ним іде продукт гідролізу амідного фрагмента (4 % дози). Вілдагіптин не метаболізується ферментами цитохрому P450.

Метформіну гідрохлорид

Метформін виводиться із сечею у незміненому вигляді. У людини метаболіти не визначені.

Виведення

Вілдагліптин

85 % дози виводиться із сечею, 15 % дози - калом. Після перорального застосування 23 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого вілдагліптину. Період напіввиведення після перорального застосування становить приблизно 3 години.

Метформіну гідрохлорид

Метформін виводиться з організму із сечею без змін. Нирковий кліренс становить

> 400 мл/хв, тобто є приблизно в 3,5 раза більшим, ніж кліренс креатиніну. Відповідно, препарат головним чином виводиться шляхом активної канальцевої секреції. Після перорального прийому кінцевий елімінаційний період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При проведенні вимірювань у цільній крові період напіввиведення становить близько 17,6 години. У пацієнтів з нормальною функцією нирок метформін не накопичується в організмі у стандартних дозах (1500 - 2000 мг).

Вілдагліптин

Лінійність/нелінійність

Cmax для вілдагліптину та AUC збільшувалися майже пропорційно дозуванню в усьому діапазоні терапевтичних доз.

Стать

Не спостерігали жодної різниці у фармакокінетичних параметрах вілдагліптину у здорових добровольців чоловічої та жіночої статі.

Вік

Концентрації в плазмі підвищені у пацієнтів старше 70 років. Проте зміна впливу вілдагліптину не є клінічно значущою.

Печінкова недостатність

Вплив вілдагліптину (100 мг) не підвищувався після одноразової дози 100 мг у пацієнтів з легкою та помірною печінковою недостатністю. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю вплив був збільшений на 22 % (68 % верхньої межі ДІ).

Ниркова недостатність

У ході дослідження фармакокінетики AUC вілдагліптину збільшувалася в середньому в 1,4, 1,7 та 2 рази у пацієнтів з легкою (кліренс креатиніну [CrCl] 50 - <80 мл/хв), помірною (CrCl 30 - <50 мл/хв) та тяжкою (CrCl <30 мл/хв.) нирковою недостатністю відповідно в порівнянні зі здоровими добровольцями. AUC метаболіту LAY151 збільшувалася в 1,6 раза; 3,2 і 7,3 раза, а метаболіту BQS867 - в 1,4, 2,7 і 7,3 раза у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого, середнього і тяжкого ступеня відповідно. Обмежені дані у пацієнтів із термінальною стадією ХНН вказують на те, що показники даної групи схожі з такими у пацієнтів з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня. LAY151 AUC у пацієнтів з ХНН був у 6,8 раза вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Виведення вілдагліптину при гемодіалізі обмежене (через 4 години після одноразового прийому становить 3 % при тривалості процедури більше 3 - 4 год).

Вплив метформіну: у пацієнтів із порушеннями функції нирок нирковий кліренс зменшується пропорційно кліренсу креатиніну, з продовженням періоду напіввиведення і ризиком накопичення.

Етнічні групи

Обмежені дані свідчать про відсутність впливу етнічної приналежності на фармакокінетику вілдагліптину.

Клінічні характеристики

Показання

Гальвусмет® показаний для лікування пацієнтів із цукровим діабетом II типу:

- дорослих пацієнтів, у яких належний контроль рівня глюкози не може бути забезпечений пероральним прийомом метформіну як монопрепарату у максимально переносимих дозах, або у пацієнтів, які вже отримували лікування комбінацією вілдагліптину та метформіну у вигляді окремих препаратів;

- у комбінації зі сульфонілсечовиною (трикомпонентна комбінована терапія) як додатковий до дієти та вправ засіб при лікуванні пацієнтів, стан яких не контролюється належним чином при застосуванні метформіну та сульфонілсечовини;

- для проведення трикомпонентної комбінованої терапії з інсуліном як додатковий до дієти та вправ засіб для покращення контролю рівня глюкози при лікуванні пацієнтів, у яких застосування стабільної дози інсуліну та метформіну як монотерапії не забезпечує належного контролю рівня глюкози.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до вілдагліптину або метформіну гідрохлориду чи до будь-яких інших компонентів препарату;

- діабетичний кетоацидоз або діабетична прекома;

- ниркова недостатність або порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

- гострі стани, які можуть змінювати функцію нирок, такі як дегідратація, тяжка інфекція, шок, внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин;

- гострі або хронічні захворювання, які можуть призвести до тканинної гіпоксії, такі як серцева або дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок;

- порушення функції печінки;

- гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;

- період годування груддю.

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій

Офіційні дослідження лікарської взаємодії препарату Гальвусмет® не проводилися. Нижче наведено відомості про взаємодії діючих речовин, вілдагліптину та метформіну окремо.

Вілдагліптин

Оскільки вілдагліптин не є субстратом ферментів цитохрому P (CYP) 450 і не гальмує та не індукує ферменти системи CYP 450, малоймовірно, щоб вілдагліптин при одночасному застосуванні взаємодіяв із субстратами, інгібіторами або індукторами цих ферментів.

Клінічні дослідження проводились із застосуванням пероральних протидіабетичних засобів у пацієнтів з діабетом ІІ типу або препаратів з вузьким терапевтичним вікном. Ці дослідження не показали клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій із пероральними протидіабетичними засобами (глібенкламідом, піоглітазоном, метформіном), амлодипіном, дигоксином, раміприлом, симвастатином, валсартаном або варфарином.

Метформіну гідрохлорид

Зниження гіпоглікемічної ефективності

Глюкокортикоїди (системні і місцеві), бета-2-агоністи, діуретики, фенотіазини (наприклад, хлорпромазин), гормони щитовидної залози, естрогени, оральні контрацептиви, замісні гормональні продукти, фенітоїн, нікотинова кислота, блокатори кальцієвих каналів, ізоніазид і тетракозактид можуть підвищувати рівень глюкози в крові.

Потенціація гіпоглікемічної ефективності

Фуросемід викликає збільшення рівня метформіну у плазмі (Cmax - на 22 %, AUC - на 15 %) та не змінює його нирковий кліренс.

Ніфедипін викликає збільшення рівня метформіну у плазмі (Cmax - на 20 %, AUC - на

9 - 20 %) шляхом збільшення абсорбції метформіну.

Циметидин збільшує Cmax метформіну на 60 % та AUC - на 40 %. Він не впливає на період напіввиведення метформіну. Інші активні речовини (амілорид, дигоксин, морфін, прокаїнамід, хінідин, хінін, ранітидин, триамтерен, триметоприм або ванкоміцин), які усуваються за допомогою активної ниркової канальцевої секреції, мають потенціал до взаємодії з метформіном. Відповідно, у пацієнтів, які отримують такі лікарські препарати, слід забезпечити ретельний контроль під час лікування метформіном.

Інгібітори АПФ можуть знижувати рівень глюкози в крові.

Рівень глюкози в крові також може знижуватись під дією бета-блокаторів, хоча кардіоселективні (бета-1-селективні) бета-блокатори виявляють такі взаємодії значно меншою мірою, ніж некардіоселективні агенти.

Спільне введення інгібіторів МАО і пероральних протидіабетичних засобів може поліпшити толерантність до глюкози і збільшити гіпоглікемічний ефект.

Супутнє вживання алкоголю може потенціювати гіпоглікемічну дію метформіну і навіть призвести до гіпоглікемічної коми.

Збільшення або зменшення гіпоглікемічної дії метформіну

Н2-антагоністи, клонідин і резерпін можуть збільшити або зменшити ефект метформіну. Порушення контролю рівня глюкози в крові (в тому числі гіпер- або гіпоглікемія) спостерігалися після спільного введення хінолонів і метформіну.

Взаємодії, які збільшують небажані явища метформіну

Діуретики

Порушення функції нирок через діуретики (особливо петльові діуретики) може призвести до лактоацидозу. Діуретики також викликають підвищення рівня глюкози в крові.

Йодовмісні контрастні речовини

Для отримання інформації про взаємодії з йодовмісними контрастними речовинами і ризик лактацидозу див. розділ «Особливості застосування».

Алкоголь

Гостра алкогольна інтоксикація у пацієнтів, що приймають метформін, являє підвищений ризик розвитку лактоацидозу, особливо після голодування або при недостатності харчування або порушенні функції печінки.

Взаємодії, які впливають на ефективність інших речовин

Метформін знижує рівень фуросеміду в плазмі (Cmax - на 33 %, AUC - на 12 %) і скорочує кінцевий період напіввиведення на 32 %, не змінюючи нирковий кліренс фуросеміду.

Дія фенпрокоумону може бути зменшена, оскільки його виведення прискорюється під дією метформіну.

Дослідження взаємодії з глібенкламідом, ніфедипіном, ібупрофеном і пропранололом не виявили клінічно значимого впливу на фармакокінетичні параметри цих речовин.

Інші взаємодії

Симптоми гіпоглікемії можна зменшити за допомогою симпатолітиків (наприклад, бета-блокаторів, клонідину, гуанетидину, резерпіну).

Особливостi застосування

Загальні

Гальвусмет® не замінює інсулін для інсулінзалежних пацієнтів. Препарат не слід застосовувати у пацієнтів з діабетом I типу.

Лактатний ацидоз

Лактатний ацидоз - надзвичайно рідкісне (3 випадки на 100000 людино-років), однак серйозне метаболічне ускладнення, пов'язане з високою кількістю летальних наслідків при відсутності оперативного лікування. Може виникати в результаті накопичення метформіну. Випадки лактатного ацидозу у пацієнтів, які приймали метформін, виникали, головним чином, у хворих на діабет з вираженою нирковою недостатністю. У пацієнтів з порушеннями функції печінки кліренс лактату може бути обмеженим. Частоту лактатного ацидозу можна і слід знизити, усунувши інші супутні фактори ризику, такі як погано контрольований діабет, кетоз, тривале голодування, надмірне вживання алкоголю, печінкова недостатність та будь-який стан, пов'язаний з гіпоксією (див. також розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Попередні ознаки і симптоми не є специфічними і можуть проявлятися у вигляді м'язових спазмів, що супроводжуються розладами шлунково-кишкового тракту, болем у животі, підвищеною частотою дихання і вираженою астенією. Лікар повинен враховувати ці симптоми. Лікар повинен також інформувати пацієнтів про можливі ознаки лактоцидозу.

Діагностика лактатного ацидозу

Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі та гіпотермією з подальшою комою. Діагностичні лабораторні дані включають зниження рН крові, рівні лактату у плазмі вище 5 ммоль/л, а також збільшення аніонного інтервалу та коефіцієнта лактат/піруват. У випадку підозри на метаболічний ацидоз лікування даним лікарським препаратом слід припинити, а пацієнта негайно госпіталізувати. Найбільш ефективним способом є виведення лактату і метформіну шляхом гемодіалізу (див. розділ «Передозування»).

Порушення функції нирок

Оскільки метформін виводиться, головним чином, нирками, слід регулярно проводити контроль концентрації креатиніну до початку лікування та регулярно після цього:

- принаймні один раз на рік у пацієнтів з нормальною функцією нирок

- на розсуд лікаря у пацієнтів з рівнями у нижній межі нормального діапазону або у пацієнтів літнього віку, оскільки безсимптомне зниження функції нирок часто спостерігається у літніх пацієнтів.

Слід проявляти особливу обережність у ситуаціях, коли функція нирок може бути порушена, наприклад на початку антигіпертензивного або діуретичного лікування, або застосування нестероїдних протизапальних препаратів.

Порушення функції печінки

Вілдагліптин не слід застосовувати для лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки, включаючи пацієнтів, у яких рівні аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) до початку лікування перевищують верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 2,5 раза.

Контроль рівня печінкових ферментів

При застосуванні вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит). У цих випадках у пацієнтів, як правило, не було симптомів та клінічних ускладнень, і функціональні печінкові проби (ФПП) поверталися до нормального рівня після припинення лікування. До початку лікування препаратом Гальвусмет® слід проводити функціональні печінкові проби для визначення їх вихідного рівня у пацієнтів. Слід проводити контроль функціональних печінкових проб кожні три місяці під час лікування впродовж першого року лікування, а також періодично після цього. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ, потребують повторної оцінки функції печінки для підтвердження зміни показників, після чого слід часто проводити ФПП, доки змінені показники не повернуться до нормального рівня. Якщо зберігається перевищення показниками АСТ та АЛТ верхньої межі норми більше ніж у 3 рази, рекомендується відмінити лікування препаратом Гальвусмет®. Пацієнти, у яких розвивається жовтяниця або інші ознаки, що вказують на порушення функції печінки, потребують припинення лікування препаратом Гальвусмет®.

Після припинення лікування препаратом Гальвусмет® та нормалізації ФПП повторне лікування цим препаратом розпочинати не слід.

Серцева недостатність

Клінічне дослідження вілдагліптину у пацієнтів із серцевою недостатністю І-ІІІ функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) показало, що лікування вілдагліптином не було пов'язано зі зміною фракції викиду лівого шлуночка або загостренням попередньої застійної серцевої недостатності порівняно з плацебо.

Відсутній досвід застосування вілдагліптину у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів, які мають ІII-ІV функціональні класи за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), тому застосовувати його цим пацієнтам не слід.

Метформін протипоказаний пацієнтам із серцевою недостатністю, тому Гальвусмет® також протипоказаний цим пацієнтам.

Розлади з боку шкіри

У доклінічних токсикологічних дослідженнях вілдагліптину повідомлялося про ураження шкіри, включаючи утворення пухирів та виразок на кінцівках тварин. Хоча в ході клінічних досліджень не було відзначено збільшення частоти ураження шкіри, досвід щодо ускладнень з боку шкіри у пацієнтів з цукровим діабетом був обмежений. Крім того, мали місце післяреєстраційні повідомлення про бульозні та ексфоліативні ураження шкіри. Таким чином, при проведенні регулярного догляду за пацієнтами з цукровим діабетом рекомендується контроль за порушеннями з боку шкіри, такими як утворення пухирів або виразок.

Панкреатит

При проведенні післяреєстраційного спостереження мали місце небажані реакції у вигляді гострого панкреатиту. Пацієнти повинні бути поінформовані про характерний симптом гострого панкреатиту - стійкий, сильний біль у животі.

Після припинення лікування вілдагліптином відмічалось припинення проявів панкреатиту. При підозрах на панкреатит слід припинити прийом вілдагліптину та інших потенційно небезпечних з цієї точки зору препаратів.

Гіпоглікемія

Гіпоглікемія зазвичай не виникає у пацієнтів, які отримують монотерапію препаратом Гальвусмет®, але може виникнути, якщо споживання калорій є недостатнім, якщо фізичні навантаження не компенсуються додатковою калорійністю їжі або при вживанні алкоголю. Особи літнього віку, ослаблені або виснажені пацієнти, а також особи з наднирковою або гіпофізарною недостатністю або алкогольною інтоксикацією є схильними до гіпоглікемії. Гіпоглікемію може бути важко діагностувати у літніх людей та пацієнтів, які приймають бета-блокатори.

Відомо, що похідні сульфонілсечовини спричиняють гіпоглікемію. Пацієнти, які отримують Гальвусмет® у поєднанні з сульфонілсечовиною, мають ризик виникнення гіпоглікемії. Для зниження ризику розвитку гіпоглікемії доцільно застосування більш низьких доз сульфонілсечовини.

Хірургічні втручання

Оскільки Гальвусмет® містить метформін, лікування цим препаратом слід припинити за 48 годин до планового хірургічного втручання із загальною, спінальною або епідуральною анестезією і не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин після цього (за умови нормальної функції нирок та перорального вживання їжі).

Рентгенологічні дослідження

Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин при проведенні рентгенологічних досліджень може призвести до гострої зміни функції нирок. Таким чином, через вміст метформіну слід припинити прийом препарату Гальвусмет® до або під час такого дослідження і відновити його не раніше ніж через 48 годин після цього, і тільки за умови нормальної функції нирок.

Гіпоксичні стани

Серцево-судинна недостатність (шок), гостра серцева недостатність, гострий інфаркт міокарда та інші стани, що характеризуються гіпоксією, були пов'язані з виникненням лактатного ацидозу, що може призвести до преренальної азотемії. При виникненні таких станів терапію слід негайно припинити.

Вплив алкоголю

Алкоголь, як відомо, потенціює дію метформіну на метаболізм лактату. Пацієнтів слід застерегти від надмірного вживання алкоголю.

Вплив на рівні вітаміну В12

Метформін, який входить до складу препарату, знижує рівень концентрації вітамину В12 приблизно у 7 % пацієнтів. Також зниження може асоціюватися з анемією, та ці прояви швидко минають при припиненні лікування. Рекомендоване щорічне визначення гематологічних показників у пацієнтів, які отримують препарат Гальвусмет®.

Зміни у клінічному стані у пацієнтів з контрольованим цукровим діабетом ІІ типу

Зазвичай стан пацієнтів добре контролюється при застосуванні препарату Гальвусмет®, але треба врахувати ризик виникнення кетоацидозу або лактатного ацидозу і при перших відхиленнях від норми негайно відмінити застосування препарату та вжити відповідних заходів.

Втрата контролю за рівнем глюкози

У пацієнтів зі стабілізованим рівнем глюкози на будь-якому діабетичному режимі може відбутися втрата контролю за рівнем глюкози при виникненні будь-яких стресових ситуацій, таких як гарячка, травми, інфекційні захворювання, хірургічні втручання. При виникненні таких ситуацій слід призупинити застосування препарату і контролювати рівень глікемії, після нормалізації стану пацієнта поновити застосування препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Період вагітності

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз вілдагліптину. Щодо метформіну дослідження на тваринах не показали репродуктивної токсичності. Дослідження на тваринах, що були проведені із застосуванням вілдагліптину та метформіну, не виявили ознак тератогенності, але були відзначені фетотоксичні ефекти при токсичних для вагітних самок дозах. Потенційний ризик для людей невідомий. Гальвусмет® не слід застосовувати під час вагітності.

Період годування груддю

Дослідження на тваринах показали виділення метформіну та вілдагліптину в молоко. Невідомо, чи виділяється вілдагліптин у грудне молоко людини, але відомо, що метформін виділяється в грудне молоко людини у невеликій кількості. Враховуючи пов'язаний із метформіном потенційний ризик неонатальної гіпоглікемії та відсутність даних про вплив вілдагліптину, Гальвусмет® не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Фертильність

Дослідження щодо впливу препарату Гальвусмет® на фертильність людини не проводилися.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не проводилися дослідження впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Тому хворі, у яких може виникнути запаморочення, повинні уникати діяльності, пов'язаної з керуванням автотранспортом або роботи з механізмами.

Спосiб застосування та дози

Застосування протигіперглікемічного лікування у контролі діабету II типу повинно бути індивідуалізоване на основі поточного режиму, ефективності та переносимості. При застосуванні препарату Гальвусмет® не слід перевищувати максимальну добову дозу вілдагліптину (100 мг).

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Рекомендована початкова доза препарату Гальвусмет® повинна визначатись на основі поточного режиму застосування вілдагліптину та/або метформіну.

Прийом препарату Гальвусмет® одночасно з їжею або одразу після вживання їжі може знизити шлунково-кишкові розлади, пов'язані із застосуванням метформіну.

Лікування препаратом Гальвусмет® можна розпочати з прийому таблеток 50 мг/500 мг два рази на добу з поступовим титруванням після досягнення адекватної клінічної відповіді або з прийому таблеток 50 мг/850 мг чи 50 мг/1000 мг два рази на добу (одна таблетка вранці та одна таблетка ввечері).

Початкова доза для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при застосуванні монотерапії вілдагліптином.

На підставі звичайних початкових доз метформіну гідрохлориду (добова доза: 500 - 1000 мг) лікування препаратом Гальвусмет® можна розпочати з прийому таблеток 50 мг/500 мг або

50 мг/850 мг два рази на добу, поступово титруючи дози після оцінки адекватності відповіді на лікування.

Для пацієнтів, чий стан не контролюється належним чином при застосуванні монотерапії метформіну гідрохлоридом у максимально переносимих пацієнтами дозах.

Початкова доза препарату Гальвусмет® повинна складатися з вілдагліптину 50 мг два рази на добу (загальна добова доза - 100 мг) та метформіну у дозі, яку пацієнт вже приймає.

Для пацієнтів, які переходять з одночасного прийому вілдагліптину та метформіну як окремих препаратів.

Початкова доза препарату Гальвусмет® повинна відповідати дозам вілдагліптину та метформіну, які застосовувалися до цього.

Застосування у комбінації з інсуліном або сульфонілсечовиною.

Виходячи з поточної дози метформіну, Гальвусмет® слід приймати у дозі 50 мг/500 мг, 50мг/850 мг або 50 мг/1000 мг двічі на добу. При застосуванні у комбінації з сульфонілсечовиною слід розглянути необхідність застосування більш низької дози сульфонілсечовини, щоб зменшити ризик розвитку гіпоглікемії.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку (понад 65 років)

Оскільки метформін виводиться нирками, а пацієнти літнього віку мають тенденцію до зниження функції нирок, під час прийому препарату Гальвусмет® вони потребують регулярного контролю функції нирок.

Порушення функції нирок

Гальвусмет® не слід застосовувати для лікування пацієнтів, які мають кліренс креатиніну нижче 60 мл/хв.

Порушення функції печінки

Гальвусмет®не слід застосовувати для лікування пацієнтів із порушеннями функції печінки, включаючи пацієнтів, у яких рівні АЛТ або АСТ до початку лікування перевищують ВМН більше ніж у 2,5 раза.

Діти.

Гальвусмет® не рекомендується застосовувати для лікування дітей та підлітків (віком до 18 років). Безпека і ефективність застосування препарату для дітей та підлітків не встановлені. Дані відсутні.

Передозування

Про випадки передозування препарату не повідомлялося.

Вілдагліптин

При застосуванні препарату у дозі 400 мг було зареєстровано три випадки болю у м'язах та окремі випадки легкої та транзиторної парестезії, гарячки, набряків та транзиторних підвищень рівня ліпази. При 600 мг у одного суб'єкта відмічали набряк ступень та кистей, значне підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК), яке супроводжувалося збільшенням рівня АСТ, C-реактивного білка і міоглобіну. У трьох інших суб'єктів цієї ж дозової групи був набряк обох ступень, що супроводжувався у двох випадках парестезією. Після припинення застосування досліджуваного препарату всі симптоми і зміни у лабораторних показниках минули.

Лікування

У разі передозування лікарський засіб слід відмінити та пацієнту слід забезпечити симптоматичне і підтримуюче лікування. Вілдагліптин не піддається діалізу; основний метаболіт гідролізу може бути виведений за допомогою гемодіалізу.

Метформін

Зафіксовано передозування метформіну при прийомі більше ніж 50 гр препарату. Гіпоглікемія була зареєстрована в 10 % випадків. Але причинно-наслідкового зв'язку не було виявлено. Значне передозування метформіну (або одночасно існуючий ризик лактатного ацидозу) може призвести до лактатного ацидозу, який потребує невідкладної медичної допомоги та лікування у медичному закладі.

Побiчні реакції

Наведені дані стосуються спільного введення вілдагліптину і метформіну у вигляді комбінації з вільною або фіксованою дозою.

При застосуванні вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки ангіоневротичного набряку з такою ж частою, що і в контрольних групах. Більший процент випадків був зареєстрований, коли вілдагліптин призначали в комбінації з інгібітором АПФ. Більшість явищ були легкими та минали на тлі продовження застосування вілдагліптину. При застосуванні вілдагліптину були зареєстровані рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит). У цих випадках у пацієнтів, як правило, не було симптомів та клінічних ускладнень, і функціональні печінкові проби поверталися до нормального рівня після припинення лікування. В ході контрольованих досліджень монотерапії та додаткової терапії тривалістю до 24 тижнів частота підвищень рівнів АЛТ або АСТ ≥ 3 × ВМН (визначена як присутня принаймні у двох послідовних вимірюваннях або під час заключного візиту) становила 0,2 % для вілдагліптину 50 мг 1 р/д, 0,3 % для вілдагліптину 50 мг 2 р/д та 0,2 % для всіх препаратів порівняння. Такі підвищення рівнів трансаміназ були, як правило, безсимптомними, не прогресуючими за характером та не були пов'язані з холестазом та жовтяницею.

У контрольованих клінічних дослідженнях гіпоглікемія нечасто спостерігалась у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у комбінації з метформіном, і в пацієнтів, які отримували плацебо і метформін. Випадків тяжкої гіпоглікемії у групі вілдагліптину не спостерігалось.

Шлунково-кишкові небажані явища, в тому числі діарея і нудота, відбуваються дуже часто під час введення метформіну.

У цілому, шлунково-кишкові симптоми відзначалися у 12,9 % хворих, які отримували комбінацію вілдагліптину і метформіну, порівняно з 18,1 % пацієнтів, які отримували тільки метформін. У порівняльних контрольованих дослідженнях монотерапії гіпоглікемія спостерігалась нечасто.

Небажані реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин як монотерапію та додаткову терапію в ході подвійних сліпих досліджень, перераховані нижче за класами систем органів та абсолютною частотою. При оцінюванні частоти виникнення побічних реакцій використано такі критерії:

дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥1/1000 - <1/100), рідко (≥1/10,000 - <1/1000), дуже рідко (<1/10,000), невідомо (не підлягає оцінці за наявними даними).

У кожній об'єднаній за частотою групі небажані явища представлені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

Дуже рідко: інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт.

З боку нервової системи

Часто: запаморочення, тремор.

Нечасто: головний біль.

З боку судинної системи

Нечасто: периферичні набряки.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота.

Нечасто: діарея, запор.

З боку печінки

Рідко: підвищені рівні трансаміназ.

З боку скелетно-м'язової системи

Нечасто: артралгія.

Порушення обміну речовин і харчування

Нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла.

Порушення загального характеру

Нечасто: астенія.

Жодні небажані явища, що спостерігалися при монотерапії вілдагліптином, не виявлялись істотно частіше при одночасному застосуванні вілдагліптину та метформіну.

Післяреєстраційний досвід

Побічні реакції на препарат були зареєстровані в рамках спонтанних післяреєстраційних повідомлень та в літературі. Оскільки ці повідомлення надходять від невизначеної кількості добровольців, то немає можливості достовірно оцінити їх частоту, тому вони класифікуються як «невідомо».

- гепатит, що минув після відміни препарату;

- кропив'янка, панкреатит, бульозні або ексфоліативні ураження шкіри, утворення пухирів.

Відомі небажані явища, спричинені метформіном, представлені нижче.

З боку крові і лімфатичної системи

Поодинокі випадки лейкопенії, тромбоцитопенії та гемолітичної анемії.

Дуже рідко: зниження рівня вітаміну B12 у крові.

Порушення обміну речовин і харчування

Дуже часто: втрата апетиту.

Дуже рідко: лактоацидоз (частота: 3 випадки на 100000 людино-років).

З боку нервової системи

Часто: дизгевзія (3 %).

Нечасто: втомлюваність.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто або дуже часто: шлунково-кишкові розлади (5 - 15 %), такі як нудота, блювання, діарея і біль у животі (ці симптоми зазвичай виникають на початку лікування і в більшості випадків минають спонтанно).

З боку печінки і жовчовивідних шляхів

Поодинокі випадки: аномальні результати функціональних проб печінки, наприклад, підвищення рівня трансаміназ або гепатит (оборотні після відміни метформіну).

З боку шкіри та підшкірної жирової клітковини

Дуже рідко: шкірні реакції, такі як еритема, свербіж, кропив'янка.

Комбінація вілдагліптину з інсуліном (з метформіном/без метформіну)

Частота гіпоглікемії у контрольованих клінічних дослідженнях була подібною в обох групах (14,0 % у групі вілдагліптину порівняно з 16,4 % у групі плацебо). Тяжкі гіпоглікемічні явища були відзначені у 2 пацієнтів у групі вілдагліптину та у 6 пацієнтів у групі плацебо. Загальний вплив на середню масу тіла був незначним в обох групах (+0.6 кг у групі вілдагліптину та ±0 кг у групі плацебо).

Наступні небажані явища спостерігалися при прийомі вілдагліптину під час цих досліджень:

З боку нервової системи

Часто: головний біль.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, гастро-рефлюксна хвороба.

Нечасто: діарея, метеоризм.

Порушення загального характеру

Часто: озноб.

Лабораторні дослідження

Часто: зниження рівня глюкози в крові. Відміна препарату через ці небажані явища в цілому відбувалася рідко

Комбінація з сульфонілсечовиною

Гіпоглікемія була частою в обох групах (5,1 % у групі вілдагліптин + метформін + глімепірид порівняно з 1,9 % у групі плацебо + метформін + глімепірид). Одне тяжке гіпоглікемічне явище було відмічено у групі вілдагліптину. У кінці дослідження вплив на середню масу тіла був незначним (+0,6 кг у групі вілдагліптину та -1,0 кг у групі плацебо).

Небажані явища у пацієнтів, які отримували препарат 50 мг 2 р/д у комбінації з метформіном і сульфонілсечовиною (n =3D 157):

Порушення обміну речовин і харчування

Часто: гіпоглікемія.

З боку нервової системи

Часто: запаморочення, тремор.

З боку шкіри

Часто: гіпергідроз.

Порушення загального характеру

Часто: астенія.

Термін придатності. 24 місяці.

Умови зберiгання. Зберігати при температурі не вище 30 оС, в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 або 6 блістерів у коробці з картону пакувального.

Категорія вiдпуску. За рецептом.

Виробник.

1. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія.

2. Новартіс Фарма Продакшн ГмбХ, Німеччина.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

1. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.

2. Офлінгер Штрассе 44, 79664 Вер, Німеччина.