Тироген® 0,9 Мг

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ТИРОГЕН® 0,9 мг

(THYROGEN® 0 9 mg)

Склад

діюча речовина: тиротропін-альфа (thyrotropin alfa);

1 флакон містить 1,1 мг тиротропіну-альфа;

пiсля розчинення 1 мл розчину містить 0,9 мг тиротропіну-альфа;

допоміжні речовини: маніт (Е 421); натрію дигідрофосфат, моногідрат; натрію гідрофосфат, гептагідрат; натрію хлорид.

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або білуватого кольору, лiофiлiзований.

Фармакотерапевтична група. Гормони гiпофiза та гіпоталамуса та аналоги, гормони передньої частки гiпофiза та аналоги. Код АТX H01A B01.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Тиротропін-альфа (рекомбінантний тиреотропний гормон людини) є гетеродимерним глікопротеїном, виробленим за технологією рекомбінантної ДНК. Він складається з двох нековалентно зв'язаних субодиниць. Комплементарні ДНК кодують альфа-субодиницю з 92 амінокислотних залишків, що містить два сайти глікозилювання, з'єднані N-зв'язком, та бета-субодиницю з 118 залишків, що містить один сайт глікозилювання, з'єднаний N-зв'язком. Він має біохімічні властивості, порівнянні із такими ТТГ. Зв'язування тиротропіну-альфа з ТТГ-рецепторами епітеліальних клітин щитовидної залози стимулює захоплення йоду та переведення його в органічну форму, а також синтез та виділення тиреоглобуліну (Тг), трийодтироніну (Т3) та тироксину (Т4).

У пацієнтів із високодиференційованим раком щитовидної залози проводиться субтотальна або тотальна тиреоїдектомія. Для оптимальної діагностики залишків щитовидної залози або раку шляхом візуалізації з радіоактивним ізотопом йоду або за допомогою дослідження з тиреоглобуліном та для терапії радіоактивним ізотопом йоду при наявності залишків щитовидної залози високий серологічний рівень ТТГ необхідний, щоб стимулювати поглинання радіоактивного ізотопу йоду та/або секрецію тиреоглобуліну з клітин щитовидної залози. Стандартним методом досягнення підвищених рівнів ТТГ була відміна для пацієнтів СГТ, що звичайно призводило до появи у пацієнтів ознак та симптомів гiпотиреозу. При використанні препарату Тироген® 0,9 мг ТТГ-стимуляція, необхідна для поглинання радіоактивного ізотопу йоду та секреції тиреоглобуліну, досягається у пацієнтів, які залишаються у еутиреоїдному стані на тлі СГТ, таким чином уникаючи симптомів, пов'язаних із гіпотиреозом.

Діагностичне застосування

Ефективність та безпечність препарату Тироген® 0,9 мг для використання у візуалізації з радіоактивним ізотопом йоду, разом із серологічним дослідженням на тиреоглобулін, для діагностики на наявність залишків щитовидної залози та раку, було продемонстровано у двох дослідженнях. В одному з цих досліджень перевірялися два режими дозування: 0,9 мг внутрішньом'язово через кожні 24 години − двома дозами (0,9 мг х 2) та 0,9 мг внутрішньом'язово кожні 72 години − трьома дозами (0,9 мг х 3). Обидва режими дозування були ефективними та без статистично значущих відмінностей від групи, в якій виконувалося припинення введення гормонів щитовидної залози при стимулюванні поглинання радіоактивного ізотопу йоду для діагностичної візуалізації. Обидва режими дозування покращували чутливість, точність та негативну прогностичну значущість Тг, стимульованого препаратом Тироген® 0,9 мг, окремо або у поєднанні з візуалізацією з радіоактивним ізотопом йоду порівняно з дослідженням, що виконувалося у той час, поки пацієнти продовжували приймати гормони щитовидної залози.

При клінічних випробуваннях для виявлення залишків щитовидної залози або раку у пацієнтів, у яких була виконана абляція, із використанням лабораторного дослідження на Тг з найнижчою межею виявлення 0,5 нг/мл, рівні Тг, стимульовані препаратом Тироген® 0,9 мг, у 3 нг/мл, 2 нг/мл та 1 нг/мл, відповідали рівням Тг після відміни застосування гормонів щитовидної залози у дозах 10 нг/мл, 5 нг/мл та 2 нг/мл відповідно. У цих дослідженнях було виявлено, що Тг-тест на тлі застосування препарату Тироген® 0,9 мг є більш чутливим, ніж Тг-тест на тлі застосування СГТ. Так, у дослідженні ІІІ фази, в якому взяли участь 164 пацієнти, частота виявлення тканини, що походить від щитовидної залози, за допомогою Тг-дослідження на тлі застосування препарату Тироген® 0,9 мг, знаходилася у діапазоні від 73% до 87%, у той час як при використанні дослідження на тиреоглобулін на тлі застосування СГТ вона становила 42-62% з використанням таких же граничних величин та подібних опорних еталонів.

Метастази були підтверджені скануванням після лікування або біопсією лімфатичних вузлів у 35 пацієнтів. Стимульований препаратом Тироген® 0,9 мг рівень Тг був вищий за 2 нг/мл у всіх 35 пацієнтів, тоді як рівень Тг на тлі застосування СГТ був вищий за 2 нг/мл у 79% цих пацієнтів.

Претерапевтична стимуляція.

У порівняльному дослідженні, в якому взяли участь 60 пацієнтів із раком щитовидної залози після тироїдектомії, рівень вдалої абляції залишків щитовидної залози радіоактивним йодом у дозі 100 мКі/3,7 ГБк (±10%) з відміною застосування гормонів щитовидної залози був подібний до такого, що був у групах хворих з підготуванням, де застосовувався Тироген® 0,9 мг. Пацієнти, які брали участь у дослідженні, були дорослі (віком >18 років), з вперше діагностованою диференційованою папілярною або фолікулярною карциномою щитовидної залози, включаючи папілярно-фолікулярний варіант, класифікованою у більшості випадків (54 з 60) як Т1-Т2, N0-N1, M0 (згідно з TNM класифікацією). Успіх в абляції залишків був визначений скануванням з радіоактивним йодом та дослідженням на Тг через 8±1 місяців після лікування. Усі 28 пацієнтів (100%), яким проводилася абляція після відміни СГТ, і всі 32 пацієнти (100%), яким призначався Тироген® 0,9 мг, не мали видимого поглинання радіоактивного йоду в ділянці ложа щитовидної залози, або видиме поглинання було менше 0,1% від введеної дози ізотопу. Успіх абляції залишків щитовидної залози також був підтверджений досягненням такого критерію, як серологічний рівень Тг, стимульованого препаратом Тироген® 0,9 мг, нижчий за 2 нг/мл, через 8 місяців після абляції, але тільки в тих пацієнтів, у яких не спостерігалося утворення антитіл до Тг. Згідно з цим критерієм, 18 із 21 пацієнта (86%) групи хворих із відміною СГТ та 23 з 24 пацієнтів (96%) групи хворих, якi одержували Тироген® 0,9 мг, були успішно вилікувані абляцією залишків щитовидної залози.

Якість життя значно знижувалася внаслідок відміни застосування гормонів щитовидної залози, але підтримувалася на належному рівні внаслідок застосування будь-якого режиму дозування препарату Тироген® 0,9 мг при обох показаннях.

Було проведене дослідження віддалених результатів за участю пацієнтів, які раніше залучалися у первинне дослідження; були отримані результати для 51 пацієнта. Головною метою даного дослідження було підтвердження статусу абляції залишків тканини щитовидної залози шляхом застосування статичної радіоізотопної візуалізації органів шиї при стимуляції препаратом Тироген® 0,9 мг після періоду подальшого спостереження, медіана якого становила 3,7 року (діапазон від 3,4 до 4,4 року), після здійснення радіоізотопної абляції. Також здійснювалося дослідження тиреоглобуліну, стимульованого препаратом Тироген® 0,9 мг.

Абляція все ще вважалася успішною, якщо пацієнти не мали видимого поглинання радіоактивного йоду в ділянці ложа щитовидної залози або поглинання було менше 0,1% від введеної дози ізотопу. В усіх пацієнтів, у яких під час первинного дослідження абляція була визнана успішною, ці дані також підтвердилися під час дослідження віддалених результатів. Крім цього, в жодного пацієнта не трапилося рецидиву протягом 3,7 року контрольного нагляду. Загалом у 48/51 пацієнта (94 %) не було ознак рецидиву раку, в 1 пацієнта виник можливий рецидив раку (хоча не було зрозуміло, чи цей пацієнт мав дійсний рецидив або персистування реґіонарної пухлини, поміченої на початку первинного дослідження), та 2 пацієнтів не можна було оцінити.

Дане базове дослідження та дослідження його віддалених результатів показали, що Тироген® 0,9 мг є не менш ефективним, ніж відміна застосування гормонів щитовидної залози, для збільшення рівнів гормону ТТГ при претерапевтичній стимуляції у поєднанні з радіоактивним йодом при постхірургічній абляції залишкових тканин щитовидної залози.

Методи абляції залишкових тканин щитовидної залози у пацієнтів із диференційованим раком щитовидної залози, які перенесли тироїдектомію, порівнювалися в ході двох масштабних проспективних рандомізованих досліджень - HiLo (Маллік) та ESTIMABL (Шлюмбергер). В обох дослідженнях пацієнтів розподіляли до однієї з 4 груп: Тироген® 0,9 мг + 30 мКі 131I; Тироген® 0,9 мг + 100 мКі 131I; відміна застосування гормонів щитовидної залози + 30 мКі 131I або відміна застосування гормонів щитовидної залози + 100 мКі 131I. Через 8 місяців оцінювали стан пацієнтів. У ході дослідження HiLo було рандомізовано 438 пацієнтів (стадії пухлин T1-T3, Nx, N0 та N1, M0) у 29 центрах. За даними візуалізації з радіоактивним ізотопом йоду та рівнями стимульованого Тг (n =3D 421), в усіх 4 досліджуваних групах частка пацієнтів із успішною абляцією становила приблизно 86 %. Усі значення 95 % довірчого інтервалу для відмінностей знаходилися у межах ±10 процентних пунктів, що чітко вказувало на те, що низькі дози радіоактивного ізотопу йоду є не менш ефективними, ніж високі дози. В ході аналізу даних у пацієнтів підгруп T3 та N1 було показано, що в цих підгрупах частка осіб із успішною абляцією була такою ж високою, як і у пацієнтів із нижчим ризиком. В ході дослідження ESTIMABL було рандомізовано 752 пацієнти з раком щитовидної залози, віднесених до групи низького ризику (з пухлинами на стадії pT1 < 1 см та N1 або Nx, pT1 > 1-2 см та на будь-якій стадії N, або pT2 N0; усі пацієнти M0) у 24 центрах. На основі даних про 684 пацієнтів, які могли бути оцінені, загальна частка осіб із успішною абляцією, яку оцінювали на основі даних ультразвукового сканування органів шиї та рівнів стимульованого Тг, становила 92 %; статистично значущих відмінностей між 4 групами не спостерігалося. Зважаючи на дизайн кожного з цих двох досліджень, слід зауважити, що дані про віддалені наслідки застосування низьких доз радіоактивного ізотопу йоду (приблизно пізніше, ніж через 9 місяців) наразі не доступні. Таким чином, дані дослідження показали, що застосування низьких доз радіоактивного ізотопу йоду в комбінації з тиротропіном-альфа є ефективним (з меншою експозицією радіоактивного випромінювання), і Тироген® 0,9 мг є не менш ефективним, ніж відміна застосування гормонів щитовидної залози, для претерапевтичної стимуляції у поєднанні з радіоактивним ізотопом йоду для постхірургічної абляції залишкових тканин щитовидної залози.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні характеристики препарату Тироген® 0,9 мг вивчались у пацієнтів із високодиференційованим раком щитовидної залози одразу після єдиної внутрішньом'язової ін'єкції 0,9 мг препарату. Після ін'єкції максимальна концентрація препарату в плазмі крові (Cmax) становила в середньому 116 ± 38 мОд на літр та досягалася приблизно через 13 ± 8 годин після введення. Період напіввиведення становив 22 ± 9 годин. Головним шляхом виведення тиротропіну-альфа вважають нирки та меншою мірою − печінку.

Доклінічні дослідження безпеки.

Доклінічні дані є обмеженими, але не було виявлено ніякого особливого ризику для людини внаслідок використання препарату Тироген® 0,9 мг.

Клінічні характеристики

Показання. Тироген® 0,9 мг призначений для використання при серологічному дослідженні на тиреоглобулін (Тг) разом із візуалізацією з радіоактивним ізотопом йоду або без неї, для виявлення залишків щитовидної залози та високодиференційованого раку щитовидної залози у пацієнтів, які перенесли тиреоїдектомію та одержують супресивну гормональну терапію (СГТ).

У пацієнтів із високодиференційованим раком щитовидної залози групи низького ризику, рівень Тг у сироватці яких не визначається при отриманні СГТ та без стимульованого рекомбінантним тиреотропним гормоном (ТТГ) людини збільшення рівнів Тг, Тироген® 0,9 мг можна застосовувати для визначення рівня ТТГ-стимульованого Тг.

Тироген® 0,9 мг призначений для претерапевтичної стимуляції у поєднанні з радіоактивним йодом у діапазоні доз від 30 мКі (1,1 ГБк) до 100 мКі (3,7 ГБк) для абляції залишків тироїдної тканини у пацієнтів, яким здійснювали субтотальну або тотальну тироїдектомію при високодиференційованому раку щитовидної залози та в яких немає ознак раку щитовидної залози з віддаленими метастазами (див. розділ «Особливості застосування»).

Протипоказання. Гіперчутливість до бичачого або людського ТТГ або до будь-якої з допоміжних речовин препарату. Вагітність (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодії препарату Тироген® 0,9 мг з іншими лікарськими засобами не проводилися. При клінічних випробуваннях не спостерігалося ніяких взаємодій між одночасно застосовуваними препаратом Тироген® 0,9 мг та гормонами щитовидної залози - трийодтироніном (Т3) та тироксином (Т4).

Використання препарату Тироген® 0,9 мг дозволяє проводити візуалізацію з радіоактивним ізотопом йоду, поки пацієнти залишаються в еутиреоїдному стані, одержуючи супресивну гормональну терапію. Дані щодо кінетики радіоактивного ізотопу йоду показують, що кліренс радіоактивного ізотопу йоду приблизно на 50 % швидший в еутиреоїдному станi, ніж у гiпотиреоїдному, коли функція нирок знижується, що призводить до меншої затримки радіоактивного йоду в організмі під час сканування. Цей чинник має бути взятий до уваги при розрахунку дози радіоактивного йоду для сканування.

Особливості застосування

Тироген® 0,9 мг не вводити внутрішньовенно!

Коли його використовувати як альтернативу відміні гормону щитовидної залози, поєднання загальної сцинтиграфії тiла та дослідження з визначення рівнів Tг після введення препарату Тироген® 0,9 мг забезпечує найвищу чутливість для виявлення залишків щитовидної залози або раку. Дослідження при застосуванні препарату Тироген® 0,9 мг іноді можуть демонструвати хибно-негативні результати. Якщо продовжує залишатися високий ступінь підозри на метастатичний розвиток хвороби, необхідно провести підтверджуючі загальну сцинтиграфію тiла та дослідження з визначення рівнів Tг після відміни гормонів щитовидної залози.

Не можна виключати і наявність антитіл до Тг (може бути очікуваною у 18-40% випадків) у пацієнтів із диференційованим раком щитовидної залози, що може зумовлювати хибно-негативні результати вимірювання Тг у сироватці крові. У зв'язку з цим потрібні обидва дослідження - на Тг і на антитіла до Тг.

Необхідно ретельно оцінити співвідношення «ризик/користь» при застосуванні препарату Тироген® 0,9 мг у пацієнтів літнього віку, які входять до групи підвищеного ризику, з захворюваннями серця (наприклад, вади серцевих клапанів, кардіоміопатія, ішемічна хвороба серця та перенесена раніше або наявна на даний момент тахіаритмія, включаючи фібриляцію передсердь) та яким не була проведена тиреоїдектомія.

Відомо, що застосування препарату Тироген® 0,9 мг у пацієнтів із значною залишковою тканиною щитовидної залози in situ призводить до скороминучого, але значного підвищення концентрації гормонів щитовидної залози у сироватці крові. Таким чином, слід уважно оцінювати співвідношення «ризик/користь» для кожного окремого пацієнта із значною залишковою тканиною щитовидної залози.

Дані багаторічних спостережень щодо застосування нижчих доз радіоактивного йоду наразі недоступні.

Пацієнти літнього віку.

Результати контрольованих клiнічних випробувань продемонстрували однакову безпечнiсть та ефективнiсть препарату Тироген® 0,9 мг у пацієнтів вiком як до 65 рокiв, так i віком від 65 рокiв, коли Тироген® 0,9 мг призначався з діагностичною метою.

Немає потреби у коригуванні дози пацієнтам лiтнього віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування в окремих групах пацієнтів.

Дані постмаркетингового нагляду, а також опублікована інформація свідчать, що виведення препарату Тироген® 0,9 мг значно повільніше у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, які знаходяться на діалізі, що призводить до тривалого підвищення рівня тиреотропного гормону протягом кількох днів після лікування. Це може призводити до збільшеного ризику виникнення головного болю і нудоти. Немає жодних досліджень щодо альтернативних режимів дозування препарату Тироген® 0,9 мг у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, щоб рекомендувати зниження дози в цій групі пацієнтів.

У пацієнтів зі значною нирковою недостатністю активнiсть радiоізотопу йоду старанно підбирає лікар-фахівець із ядерної медицини.

Застосування препарату Тироген® 0,9 мг пацієнтам зі зниженою функцією печінки не потребує особливих застережень.

Вплив на ріст та/або розмір пухлини.

Серед хворих на рак щитовидної залози було виявлено кілька випадків ТТГ-стимульованого росту пухлини на тлі відміни гормонів щитовидної залози для проведення діагностичних процедур внаслідок наступного тривалого підвищення рівнiв ТТГ.

Існує теоретична можливість, що застосування препарату Тироген® 0,9 мг, як і припинення прийому гормонів щитовидної залози, може стимулювати ріст пухлини. При клінічних випробуваннях з тиротропіном-альфа, який спричинює короткочасне підвищення серологічних рівнів гормону ТТГ, не було повідомлено про жоден випадок росту пухлини.

У зв'язку з підвищенням рівня ТТГ після застосування препарату Тироген® 0,9 мг у деяких пацієнтів із метастазами раку щитовидної залози, зокрема в таких замкнених просторах, як головний мозок, спинний мозок, очні впадини або інфільтрати шиї, можуть спостерігатися локальні набряки або місцеві кровотечі в місці цих метастазів як наслідок збільшення розміру пухлини. Це може призводити до гострих симптомів, які залежать від місця розташування тканини; наприклад, у пацієнтів із метастазами в ЦНС можуть спостерігатися геміплегія, геміпарез, втрата зору. Також після застосування препарату Тироген® 0,9 мг повідомлялося про набряк гортані, порушення функції дихання, яке потребувало здійснення трахеотомії, та про біль у місці утворення метастазів. Тому вважається доцільним призначення премедикації кортикостероїдами для пацієнтів, у яких місцеве збільшення пухлини може загрожувати життєво важливим анатомічним структурам.

Важлива інформація стосовно деяких компонентів препарату Тироген® 0,9 мг.

Даний лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на ін'єкцію, тобто фактично «не містить натрію».

Застосування у період вагітності або годування груддю

Дослідження впливу препарату Тироген® 0,9 мг на репродуктивну функцію тварин не проводилися.

Невідомо, чи може Тироген® 0,9 мг завдати шкоди плоду при застосуванні у вагітних жінок або чи може Тироген® 0,9 мг впливати на репродуктивну функцію.

У комбiнацiї з діагностичною загальною сцинтиграфiєю тіла із застосуванням радiоактивного йоду Тироген® 0,9 мг протипоказаний під час вагiтностi (див. розділ «Протипоказання») внаслідок результуючої дії на плід високої дози радіоактивного матеріалу.

Невідомо, чи тиротропін-альфа/його метаболіти проникають у грудне молоко людини. Не можна виключати ризик для дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні. Тироген® 0,9 мг не слід застосовувати у період годування груддю.

Невідомо, чи препарат Тироген® 0,9 мг впливає на фертильність у людей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Дослiдження щодо здатності препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводились.

Тироген може зменшувати швидкість реакції при керуванні автотранспортом або при роботі з механізмами, оскільки повідомлялося про випадки виникнення запаморочення та головного болю на тлі застосування цього препарату.

Спосіб застосування та дози

Терапію проводити під наглядом лікарів, які мають досвід у лікуванні раку щитовидної залози.

Рекомендований режим дозування - це дві дози по 0,9 мг тиротропіну-альфа, що вводяться з проміжком часу у 24 години лише шляхом внутрішньом'язової ін'єкції.

Пiсля розчинення з водою для ін'єкцій 1,0 мл розчину (еквівалентно 0,9 мг тиротропіну-альфа) вводити шляхом внутрішньом'язової ін'єкції у сідничний м'яз (див. підрозділ «Вказівки щодо застосування»).

Для візуалізації з радіоактивним ізотопом йоду і абляції введення радіоактивного ізотопу йоду проводитити через 24 години після останнього введення препарату Тироген® 0,9 мг. Дiагностична сцинтиграфiя виконується через 48-72 години після введення радіоактивного ізотопу йоду, тодi як постабляцiйну сцинтиграфiю можна провести пізніше, через кілька діб, коли фонова радiацiйна активнiсть знизиться.

Для серологічного дослідження на тиреоглобулін (Тг) пробу сироватки крові слід відбирати через 72 години після останнього введення препарату Тироген® 0,9 мг. Застосовування препарату Тироген® 0,9 мг для серологічного дослідження на тиреоглобулін пацієнтам із високодиференційованим раком щитовидної залози, які перенесли тироїдектомію, здійснювати згiдно з офіційними рекомендацiями щодо лікування раку щитовидної залози.

Вказівки щодо застосування.

Порошок для приготування розчину для ін'єкцій розчинити водою для ін'єкцій. Для однієї ін'єкції потрібен лише один флакон препарату Тироген® 0,9 мг. Кожен флакон препарату Тироген® 0,9 мг призначений лише для одноразового використання. Для забезпечення достатнього об'єму препарату, який дозволятиме точне дозування, вміст кожного флакона препарату Тироген® 0,9 мг розраховано з надлишком у 0,2 мл.

Використовуйте антисептичну методику.

Додати 1,2 мл води для ін'єкцій до порошку препарату Тироген® 0,9 мг у флаконі. Обережно перемішувати вміст флакона, поки весь порошок не розчиниться. Не струшувати цей розчин. Коли порошок розчиниться, загальний об'єм у флаконі становитиме 1,2 мл. Показник pH розчину препарату Тироген® 0,9 мг дорівнює приблизно 7,0.

Візуально перевірити розчин препарату Тироген® 0,9 мг у флаконі на наявність чужорідних часточок та на зміну кольору. Розчин препарату Тироген® 0,9 мг має бути прозорим та безбарвним. Не використовувати флакони, де помітні чужорідні часточки, мутність або зміна кольору.

Набрати 1,0 мл розчину препарату Тироген® 0,9 мг з флакона. Це дорівнює 0,9 мг тиреотропіну-альфа, який i необхідно ввести.

Особливi вимоги щодо утилізацiї вiдсутнi.

Тироген® 0,9 мг не містить консервантів. Негайно одразу ж знищити будь-який невикористаний розчин.

Розчин препарату Тироген® 0,9 мг рекомендується ввести не пізніше, ніж через 3 години після розчинення, однак він залишається хімічно стабільним до 24 годин, якщо його тримати у холодильнику (2-8 ºС). Важливо відзначити, що мікробіологічна безпечність залежить від дотримання асептичних умов при приготуванні розчину.

Діти

Безпека та ефективність препарату Тироген® 0,9 мг у пацієнтів віком до 18 років не вивчались у клінічних дослідженнях.

Передозування. Iнформацiя щодо застосування доз, вищих за рекомендованi, обмежується клiнiчними дослiдженнями i спецiальною лiкувальною програмою. У 3 пацієнтів під час клiнiчних дослiджень i в 1 пацієнта під час проведення спецiальної лiкувальної програми спостерiгалися симптоми передозування при застосуваннi препарату Тироген® 0,9 мг у дозах, що перевищують звичайні рекомендовані дози. У 2 пацієнтiв спостерігалася нудота пiсля отримання внутрiшньом'язової дози 2,7 мг, у одного з цих пацієнтiв також спостерiгалися слабкiсть, запаморочення та головний біль. У 3-го пацієнта були нудота, блювання, припливи пiсля отримання внутрiшньом'язової дози 3,6 мг. У спецiальнiй лiкувальній програмi 77-рiчний пацієнт із метастазами при раку щитовидної залози, якому не проводили тиреоїдектомiю, отримав 4 дози препарату Тироген® 0,9 мг протягом 6 дiб, що призвело до фібриляції передсердь, серцевої недостатності та летального наслідку від інфаркту міокарда через 2 доби.

Ще в одного пацієнта, включеного до клінічного дослідження, розвинулися симптоми після внутрішньовенного введення йому препарату Тироген® 0,9 мг. Цей пацієнт одержав одноразову внутрішньовенну дозу 0,3 мг болюсно, через 15 хв після цього у нього виникли важка нудота, блювання, посилена пітливість, артеріальна гіпотензія та тахiкардiя.

Рекомендованим лікуванням у випадку передозування буде відновлення рідинного балансу, а також застосування антиеметичних засобів.

Побічні реакції. Характер побічних явищ, що виникали у пацієнтів, які отримували препарат Тироген® 0,9 мг у якості додаткового лікування при проведенні абляції залишкової тканини щитовидної залози радіоактивним йодом і яким була виконана тиреоїдектомія з приводу високодиференційованого раку щитовидної залози, був подібний до тих, що виникали у пацієнтів, які отримували препарат Тироген з діагностичною метою.

Найчастiше повiдомлялось про такi небажані реакції як нудота i головний біль, частота виникнення яких становила приблизно 12 % i 7 % відповідно.

Побічні реакції, наведені в таблиці, включають побічні реакції, які спостерігалися в ході 6 проспективних клінічних досліджень (N=3D481), та побічні реакції, про якi повiдомлялося компанії «Джензайм» (Genzyme) після отримання торгової ліцензії на препарат Тироген® 0,9 мг (у післяреєстраційний період).

Зареєстровані побічні реакції класифіковані за такими категоріями частоти: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000) та частота невідома (не може бути оцінена на основі доступних даних). Всередині кожної частотної групи побічні реакції перелічені в порядку зменшення їхньої серйозності.

Через невідому частоту виникнення побічних реакцій, про які повідомлялося у постмаркетинговий період, вони наведені в окремій колонці.

Опис окремих небажаних явищ:

Спостерігалися дуже рiдкiсні випадки стану гiпертиреоїдизму та фібриляції передсердь, коли Тироген® 0,9 мг призначався пацієнтам із частково видаленою або наявною щитовидної залозою.

Введення препарату Тироген® 0,9 мг може призвести до нетривалої (< 48 годин) появи грипоподібних симптомів, які можуть включати підвищення температури тіла (> 100 °F/ 38 °C), озноб/тремтіння, біль у м'язах та суглобах, втому/астенію/нездужання, головний біль (нелокалізований) та озноб.

Дуже рідко повідомлялося про прояви гiперчутливостi як при клінічних дослідженнях, так i в постмаркетинговий період. До них належать кропив'янка, висипання, свербіж, припливи, респіраторні ознаки та симптоми.

Під час клінічних досліджень, у яких взяв участь 481 пацієнт, не було зафіксовано жодного випадку утворення антитіл до тиротропiну-альфа як при одноразовому введенні препарату, так i при повторному застосуванні у обмеженої (N=3D27) кількості пацієнтів. Не може бути виключена можливість появи антитіл, які можуть впливати на результати визначення вмісту ендогенного ТТГ.

Після лікування із застосуванням препарату Тироген® 0,9 мг може спостерігатися розростання залишкової тканини щитовидної залози або метастазів. Це може призвести до виникнення гострих симптомів, які залежать від анатомічного розташування тканини. Наприклад, у пацієнтів із метастазами ЦНС траплялися випадки геміплегії, геміпарезу або втрати зору. Також після застосування препарату Тироген® 0,9 мг повідомлялося про набряк гортані, порушення функції дихання, яке потребувало здійснення трахеотомії, та про біль у місці утворення метастазів. Рекомендується розглянути доцільність здійснення премедикації із застосуванням кортикостероїдів пацієнтам, у яких місцеве розростання пухлини може загрожувати життєво важливим анатомічним структурам.

Побічні реакції на препарат, що були зафіксовані під час періоду післяреєстраційного нагляду у пацієнтів, які отримували препарат Тироген® 0,9 мг в якості додаткового лікування при проведенні абляції залишкової тканини щитовидної залози радіоактивним йодом і яким була виконана тиреоїдектомія з приводу високодиференційованого раку щитовидної залози, та побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат Тироген® 0,9 мг з діагностичною метою, були подібні до тих, що були зафіксовані у клінічних випробуваннях. До цих побічних реакцій належать головний біль, втома, блювання, запаморочення, парестезії, астенія та діарея.

Дуже рідко повідомлялося про випадки інсульту у пацієнтів жіночої статі протягом післяреєстраційного застосування препарату в світі. Невідомо, чи пов'язане це з застосуванням препарату Тироген® 0,9 мг.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Нерозчинений препарат зберігати у холодильнику (при температурі від +2 ºС до +8 ºС) в оригінальній упаковці для захисту від дії світла.

Розчинений препарат можна зберігати в холодильнику (при температурі від +2 ºС до +8 ºС) не більше 24 годин в оригінальній упаковці за умови захисту від дії світла та мікробного забруднення.

Несумісність. Досліджень сумісності не проводилося, тому не слід змішувати Тироген® 0,9 мг з будь-якими іншими лікарськими засобами.

Упаковка.

Порошок для приготування розчину для ін'єкцій Тироген® 0,9 мг у скляних флаконах (типу I) ємністю 5 мл з пробкою із силіконізованого бутилу з обжимним ковпачком. Флакон оснащено відкидною пластиковою кришкою типу «flip-off». Кожен флакон мiстить 1,1 мг тиротропіну-альфа. По 2 флакони разом із інструкцією для медичного застосування в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник. Джензайм Юроп Б. В., Нідерланди/Genzyme Europe B. V., The Netherlands.

Виробник.

Джензайм Лімітед, Велика Британія / Genzyme Limited, United Kingdom.

Джензайм Iрланд Лімітед, Iрландiя/Genzyme Ireland Limited, Ireland

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності / місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

37 Холландс Роуд, Хаверхілл, Суффолк СВ9 8PU, Велика Британія /

37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, United Kingdom.

IДА Iндастрiал Парк, Олд Кiлмеаден Роуд, Ватерфорд, Iрландiя/

IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Ireland