Теотард

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ТЕОТАРД

(TEOTARD)

Склад

діюча речовина: теофілін

1 таблетка пролонгованої дії містить теофіліну 300 мг;

допоміжні речовини: метакрилатного сополімеру дисперсія, поліакрилатна дисперсія, целюлоза мікрокристалічна, тальк, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки правильної форми, діаметром 10 мм з фаскою і насічкою з одного боку, білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Інші препарати для системного застосування при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Ксантини. Код АТХ R03D A04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії теофіліну включає:

- інгібування ензиму фосфодіестерази, що спричиняє підвищення рівнів цАМФ;

- антагонізм по відношенню до аденозинових рецепторів;

- інгібування внутрішньоклітинного вивільнення кальцію;

- стимулювання вивільнення катехоламінів;

- протизапальну дію, яка досягається шляхом пригнічення активності Т-лімфоцитів, еозинофілів і нейтрофілів.

Теофілін має дві різні дії на дихальні шляхи пацієнтів зі зворотними обструктивними захворюваннями: розслабляє гладку мускулатуру (бронходилатація) і пригнічує відповідь дихальних шляхів при стимуляції (небронходилатуючий протизапальний профілактичний ефект).

Фармакокінетика.

Фармакокінетика теофіліну варіюється у досить широких межах під впливом різних факторів, таких як стать, вік, маса тіла пацієнта. Крім того, деякі супутні захворювання або відхилення від нормальних фізіологічних процесів організму та одночасне застосування з іншими лікарськими засобами можуть значно змінити фармакокінетичні характеристики теофіліну.

Резорбція. Теофілін швидко і повністю резорбується після перорального застосування у формі розчинів або твердих дозованих лікарських форм. Після застосування разової дози 5 мг/кг у дорослих середня максимальна концентрація у сироватці крові становить приблизно 10 мкг/мл (у межах 5-12 мкг/мл) і досягається через 5 годин після застосування. Застосування теофіліну у твердих дозованих лікарських формах під час прийому їжі або його одночасне застосування з антацидами не спричиняє клінічно значущих змін у його резорбції.

Розподіл. Зв'язується з білками плазми (в основному з альбумінами) приблизно на 60 %. Незв'язаний теофілін розподіляється в рідинах організму, слабо розподіляється в жирах організму. Приблизний об'єм розподілу становить 0,45 л/кг (у межах 0,3-0,7 л/кг).

Теофілін вільно проникає через плаценту в грудне молоко і цереброспінальну рідину. Його концентрація в слині приблизно дорівнює концентрації незв'язаного з протеїнами сироватки крові теофіліну. Збільшення об'єму розподілу теофіліну зумовлено, головним чином, зниженням його зв'язування з протеїнами сироватки і спостерігається у передчасно народжених дітей, пацієнтів з цирозом печінки, нескоригованою ацидемією, у дорослих пацієнтів і вагітних у ІІІ триместрі вагітності. У деяких випадках можуть проявитися ознаки інтоксикації при загальній (зв'язаний + незв'язаний) концентрації теофіліну в сироватці у терапевтичних межах (10-20 мкг/мл), зумовлені підвищеною концентрацією фармакологічно активного теофіліну, незв'язаного з протеїнами сироватки.

Аналогічно, у пацієнтів зі зниженим рівнем зв'язування теофіліну з протеїнами може спостерігатися субтерапевтична загальна концентрація препарату, тоді як концентрація фармакологічно активного незв'язаного теофіліну знаходиться у терапевтичних межах. Вимірювання лише загальної концентрації теофіліну в сироватці може призвести до недоречного і потенційно небезпечного збільшення дози. Концентрація незв'язаного з протеїнами сироватки теофіліну повинна знаходитися у межах 5-12 мкг/мл.

Метаболізм. При пероральному застосуванні теофілін не має значущого ефекту «першого проходження» через печінку. У дорослих та дітей віком від одного року приблизно 90 % від дози метаболізується у печінці. Біотрансформується шляхом деметилювання до

1-метилксантину і 3-метилксантину і гідроксилювання до 1,3-диметилсечової кислоти.

1-метилксантин гідроксилюється ксантиноксидазою до 1-метилсечової кислоти. Приблизно 6 % від дози теофіліну N-деметилюється до кофеїну. Деметилювання теофіліну до

3-метилксантину каталізується цитохромом P450 2E1, а P450 3А3 каталізує гідроксилювання до 1,3-диметилсечової кислоти. Деметилювання до 1-метилксантину, імовірно, каталізується або цитохромом P450 1A2, або подібним цитохромом.

У новонароджених шлях N-деметилювання відсутній, тоді як шлях гідроксилювання здійснюється недостатньою мірою. Активність цих двох метаболічних шляхів повільно зростає, досягаючи максимальних рівнів після однорічного віку.

Кофеїн і 3-метилксантин є активними метаболітами теофіліну. Метилксантин має приблизно 1/10 фармакологічної активності теофіліну і концентрації в сироватці крові у дорослих з нормальною функцією нирок становлять < 1 мкг/мл. У пацієнтів із захворюваннями нирок

3-метилксантин може кумулюватися до концентрацій, приблизно рівних з концентраціями неметаболізованого теофіліну. Концентрації кофеїну завжди непомітні, незалежно від функції нирок. У новонароджених кофеїн може кумулюватися до концентрацій, приблизно рівних з концентраціями неметаболізованого теофіліну і, таким чином, надавати фармакологічний ефект.

Виведення. У новонароджених приблизно 50 % від введеної дози теофіліну екскретується у незміненому вигляді з сечею. Після перших трьох місяців приблизно 10 % від введеної дози теофіліну виводиться у незміненому вигляді з сечею. Інша частина виводиться із сечею головним чином у вигляді 1,3-диметилсечової кислоти (35-40 %), 1-метилсечової кислоти (20-25 %) і 3-метилксантину (15-20 %). Оскільки невелика частина теофіліну виділяється у незміненому вигляді і його активні метаболіти (кофеїн, 3-метилксантин) не накопичуються до клінічно значущих рівнів при наявності ниркових захворювань, не виникає необхідність у зменшенні дози у дорослих та дітей віком від 3 місяців. І навпаки, у новонароджених, зважаючи на велику частину незміненого теофіліну і кофеїну, що виділяються з сечею, необхідно обережно зменшувати дозу і часто вимірювати його рівень в сироватці крові, особливо у новонароджених з порушенням функції нирок.

Клінічні характеристики

Показання

Симптоматичне лікування і профілактика бронхіальної астми, хронічного бронхіту та емфіземи легень.

Протипоказання

Підвищена чутливість до теофіліну, інших похідних ксантину (кофеїн, пентоксифілін, теобромін) або до будь-якої із допоміжних речовин; епілепсія; глаукома; порфірія; одночасне застосування теофіліну та ефедрину у дітей; гострий період інфаркту міокарда, гострі порушення серцевого ритму (гостра тахіаритмія), виражена артеріальна гіпертензія, гіпертиреоз, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення, тяжкі порушення функцій печінки.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

- Барбітурати, карбамазепін, фенітоїн, примідон, аміноглютетимід, магнію гідроксид, ізопротеренол, літій, морацизин, рифампіцин, ритонавір та сульфінпіразон спричиняють збільшення кліренсу теофіліну, тому необхідно застосовувати його у вищих дозах.

- Зменшення кліренсу теофіліну і, відповідно, зниження дози може бути необхідним при застосуванні: алопуринолу, пробенециду, карбімазолу, ранітидину, циметидину, фторхінолонів (офлоксацину, норфлоксацину, при застосуванні ципрофлоксацину необхідно зменшити дозу мінімум на 60 %, еноксацину - на 30 %), макролідів (кларитроміцину, еритроміцину), антагоністів кальцію (дилтіазему, верапамілу), дисульфіраму, флуконазолу, інтерферону, ізоніазиду, метотрексату, мексилетину, нізатидину, пропафенону, пропранололу, окспентифіліну, пентоксифіліну, фенілбутазону, фуросеміду, іміпенему, лінкоміцину, парацетамолу, такрину, тиклопідину, вакцини проти грипу, тіабендазолу, вілоксазину гідрохлориду та пероральних контрацептивів. Слід уникати комбінації теофіліну і флувоксаміну. У разі неможливості уникнути цієї комбінації пацієнтам необхідно приймати половину дози теофіліну та уважно контролювати концентрації теофіліну у плазмі крові.

- Одночасне застосування теофіліну з бета-блокаторами може антагонізувати його бронходилатуючий ефект; з кетаміном - може зменшити судомний поріг; з доксапрамом - спричинити стимуляцію центральної нервової системи.

- Теофілін може посилювати ефект діуретиків та резерпіну.

- Теофілін може знижувати ефективність аденозину, літію карбонату та антагоністів бета-рецепторів.

- З особливою обережністю слід застосовувати комбінації теофіліну та аденозину, бензодіазепіну, галотану і ломустину. Наркоз галотаном може спричинити серйозні порушення серцевого ритму у пацієнтів, які приймають теофілін.

- Існують суперечливі докази потенціювання ефектів теофіліну при грипозних станах.

- Слід уникати одночасного застосування препарату Теотард і великої кількості їжі та напоїв, що містять метилксантини (кава, чай, какао, шоколад, кока-кола та подібні тонізуючі напої), лікарських препаратів, що містять похідні ксантину (кофеїн, теобромін, пентоксифілін), альфа і бета-адренергічні агоністи (селективні і неселективні) і глюкагон, зважаючи на потенціювання ефектів теофіліну.

- Ксантини можуть потенціювати гіпокаліємію, зумовлену терапією бета-2-агоністами, стероїдами, діуретиками і гіпоксією. Це стосується госпіталізованих пацієнтів з тяжкою астмою та спричиняє необхідність контролювати рівні калію в сироватці крові.

- Плазмова концентрація теофіліну може бути знижена при одночасному застосуванні із препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hypericum perforatum).

Особливості застосування

- Теотард слід з обережністю призначати і тільки у разі гострої потреби при нестабільній стенокардії, захворюваннях серця, при яких може спостерігатися тахіаритмія, при гіпертрофічній обструктивній кардіоміопатії, порушенні функцій нирок та печінки, пацієнтам з виразковою хворобою в анамнезі і пацієнтам віком від 60 років.

- Застосування теофіліну при вираженому атеросклерозі судин, сепсисі можливе з обережністю під наглядом лікаря при наявності показань до застосування теофіліну.

- Обмеження щодо застосування теофіліну при гастроезофагеальному рефлюксі пов'язане з впливом на гладкі м'язи кардіоезофагеального сфінктера, що може погіршити стан при гастроезофагеальному рефлюксі, посилюючи рефлюкс.

- Тютюнопаління та вживання алкоголю можуть призвести до підвищення кліренсу теофіліну і, відповідно, до зменшення його терапевтичного ефекту і необхідності застосування більш високих доз.

- Під час лікування теофіліном необхідно уважно спостерігати та зменшити дозу при лікуванні пацієнтів із серцевою недостатністю, хронічним алкоголізмом, порушенням функції печінки (особливо цироз), зі зниженою концентрацією кисню в крові (гіпоксемія), з постійно підвищеною температурою тіла, хворим на пневмонію або з вірусними інфекціями (особливо при захворюванні на грип) через можливе зниження кліренсу теофіліну. Одночасно необхідно контролювати рівні теофіліну у плазмі, що перевищують норму.

- Необхідне проведення уважного спостереження при лікуванні теофіліном пацієнтів з пептичною виразкою, серцевою аритмією, тяжкою артеріальною гіпертензією, іншими кардіоваскулярними захворюваннями, гіпертиреоїдизмом або гострими фебрильними станами.

- У пацієнтів із судомними станами в анамнезі слід уникати застосування теофіліну і вдаватися до альтернативного лікування.

- Підвищеної уваги вимагає застосування препарату у пацієнтів, які страждають безсонням, а також у чоловіків літнього віку з попереднім збільшенням передміхурової залози в анамнезі, через ризик затримки сечі.

- У разі необхідності застосування амінофіліну (теофілін-етилендіамін), пацієнтам, які вже застосовували Теотард, необхідно знову моніторувати рівні теофіліну у плазмі крові.

- Зважаючи на неможливість гарантувати біоеквівалентність між окремими препаратами, що містять теофілін з пролонгованим вивільненням, перехід від терапії препаратом Теотард таблетки з пролонгованим вивільненням до іншого препарату групи ксантинів з пролонгованим вивільненням, необхідно проводити за допомогою повторного титрування дози та після клінічної оцінки.

- Гіпокаліємія, зумовлена терапією бета-агоністами, стероїдами, діуретиками або гіпоксією, може бути потенційована ксантинами. Це стосується госпіталізованих пацієнтів з тяжкою астмою, і спричиняє необхідність контролювати сироваткові рівні калію.

- Теофілін може змінювати деякі лабораторні показники: збільшувати кількість жирних кислот та рівень катехоламінів у сечі.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Теофілін проникає через плацентарний бар'єр. Адекватні дані добре контрольованих досліджень вагітних жінок відсутні. Не рекомендується призначати лікарський засіб у період вагітності, оскільки не доведена його безпечність.

Застосування препарату у період вагітності можливе лише при наявності суворих медичних показань, ретельному розрахунку дози і при проведенні контролю за станом матері та плода, оскільки теофілін наприкінці вагітності може пригнічувати скорочення матки.

Годування груддю. Теофілін проникає у грудне молоко і може спричинити підвищену дратівливість новонародженого. Його застосування матерям, які годують груддю, допускається тільки в тому випадку, якщо передбачувана користь для матері перевищує ризик для новонародженого.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Деякі побічні реакції (наприклад запаморочення) можуть впливати на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Пацієнтів необхідно поінформувати, щоб вони не сідали за кермо і не працювали з небезпечними механічними засобами, поки не переконаються у тому, що вони нормально реагують на лікування.

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовувати внутрішньо за 30-60 хвилин до їди або через 2 години після їди, запиваючи достатньою кількістю рідини. Таблетку 300 мг можна розділити навпіл, але не можна подрібнювати, розжовувати або розчиняти у воді. У деяких випадках, для зменшення подразнювальної дії на слизову оболонку шлунка, препарат необхідно приймати під час або одразу після прийому їжі.

Режим дозування встановлюється індивідуально залежно від віку, маси тіла пацієнта та особливостей метаболізму.

Дорослі та діти віком від 12 років з масою тіла більше 45 кг.

Початкова добова доза становить 300 мг розподілена на 2 прийоми (з інтервалом 12 годин). Через 3 дні у разі відсутності серйозних побічних реакцій дозу можна збільшити до 600 мг на добу, також розподілену на 2 прийоми (по 1 таблетці по 300 мг 2 рази на добу).

Підвищення доз можливе тільки за умови гарної переносимості.

Пацієнти літнього віку із серцево-судинними захворюваннями та/або порушеннями функцій печінки і нирок.

Рекомендована добова доза препарату становить 8 мг/кг маси тіла.

Максимальний терапевтичний ефект починає проявлятися на 3-4-й день після початку лікування.

Подальше підвищення доз рекомендується проводити на підставі визначення концентрації теофіліну в сироватці крові.

Дозування підбирати індивідуально, але зазвичай таблетки приймають 2 рази на добу. У пацієнтів з найбільш тяжким клінічним проявом симптомів слушним є застосування більш високих ранкових чи вечірніх доз.

Для пацієнтів у яких симптоми утримуються в нічний час або в день, незалежно від проведення іншої терапії або якщо вони не отримували теофілін, їх терапія може бути доповнена у вигляді рекомендованої одноразової ранішньої або вечірньої добової дози теофіліну.

При призначенні високих доз у ході лікування контролюють концентрації теофіліну у плазмі (терапевтична концентрація знаходиться у межах 10-15 мкг/мл).

Загальна доза не повинна перевищувати 24 мг/кг маси тіла для дітей і 13 мг/кг для дорослих. Незважаючи на це, рівень теофіліну у плазмі, визначений через 4-8 годин після застосування і не менше, ніж через три дні після кожної зміни дози, дає більш точну оцінку необхідності конкретної дози через наявність значних індивідуальних відмінностей у ступені виведення у окремих пацієнтів.

Наступна таблиця може бути використана як настанова щодо правильного дозування.

Діти

Препарат не застосовувати для лікування дітей віком до 12 років.

Передозування

Тяжка інтоксикація може бути спричинена застосуванням дози понад 3 г у дорослих (40 мг/кг у дітей). Летальна доза може становити щонайменше 4,5 г у дорослих (60 мг/кг у дітей), але як правило, вона вища.

Симптоми: тяжкі симптоми можуть розвинутися через 12 годин після передозування лікарських форм з пролонгованим вивільненням.

Симптоми з боку травної системи: нудота, блювання (часто тяжке), діарея, епігастральний біль і гематемезіс. Якщо болі в животі продовжуються, це може бути панкреатит.

Неврологічні симптоми: занепокоєння, тремор, м'язова гіпертонія, посилені рефлекси кінцівок і судоми, марення. Кома може розвинутися у дуже тяжких випадках.

Симптоми з боку серцево-судинної системи: синусова тахікардія є звичайною реакцією, ектопічний ритм, надшлуночкова і шлуночкова тахікардія, різке зниження артеріального тиску, артеріальна гіпотензія.

Симптоми порушення метаболізму: гіпокаліємія (через перехід калію з плазми в клітини), яка може розвинутися швидко і у тяжкій формі. Можуть спостерігатися гіперглікемія, гіпомагнезіємія, метаболітний ацидоз і рабдоміоліз.

Лікування: активоване вугілля або промивання шлунка є придатними при значному передозуванні протягом 1-2 годин після застосування. Багаторазові дози активованого вугілля, введеного перорально, можуть сприяти виведенню теофіліну. Терміново та багаторазово вимірюється концентрація калію у плазмі крові, коригується гіпокаліємія. У разі застосування великих кількостей калію може розвинутися гіперкаліємія під час відновлення. Якщо рівень калію у плазмі низький, слід якомога швидше виміряти концентрацію магнію у плазмі крові.

При лікуванні шлуночкових аритмій слід уникати застосування таких антиаритмічних препаратів, що мають протисудомну дію, як лідокаїн, через ризик загострення судом.

При тяжких отруєннях концентрації теофіліну у плазмі вимірюються регулярно, до нормалізації показників. Для усунення блювання слід застосовувати антиеметики, такі як метоклопрамід або ондансетрон.

При тахікардії з адекватним серцевим дебітом - краще не застосовувати лікування. Бета-блокатори можна призначати в крайньому випадку, але не у випадку, якщо пацієнт хворіє на астму. Ізольовані судоми можна контролювати внутрішньовенним введенням діазепаму. Необхідно виключити наявність гіпокаліємії.

Побічні реакції

Побічні реакції зазвичай спостерігаються при плазмових концентраціях теофіліну > 20 мкг/мл. У більшості випадків вони зникають при застосуванні більш низьких доз.

На підставі багаторічного застосування теофіліну описані наступні побічні дії, що представлені за системно-органними класами:

З боку імунної системи: гіперчутливість, анафілактичні та анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму і харчування: гіперурикемія, гіпокаліємія та/або гіперкальціємія, гіперглікемія, метаболічний ацидоз, рабдоміоліз.

Психічні порушення: збудження, безсоння, особливо у дітей; занепокоєння, марення.

З боку нервової системи: головний біль, тремор, сплутаність свідомості, судоми, дратівливість, запаморочення, порушення сну.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі, подразнення шлунка, гастроезофагеальний рефлюкс, нудота, блювання, анорексія, випадкова діарея, стимуляція секреції кислоти шлункового соку.

З боку серця: пальпітація, аритмія, тахікардія.

З боку судин: зниження артеріального тиску.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: підвищений діурез, особливо у дітей, затримка сечі у чоловіків літнього віку.

З боку шкіри та підшкірної тканини: свербіж, висипання, кропив'янка, ексфоліативний дерматит.

Загальні розлади: підвищення температури тіла, відчуття жару, слабкість.

Побічні реакції, що спостерігалися, у більшості випадків залежать від дози і їх можна уникнути за допомогою точного розрахунку та індивідуалізації дозування.

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Зберігати в оригінальній упаковці (в сухому, захищеному від світла місці) при температурі не вище 25 °С.

Упаковка

По 10 таблеток пролонгованої дії у блістері з ПВХ плівки і алюмінієвої фольги. По 5 блістерів у картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробники.

АТ «Софарма».

ПАТ «Вітаміни».

Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності

АТ «Софарма».

вул. Ілієнське шосе, 16, Софія, 1220, Болгарія.

ПАТ «Вітаміни».

Україна, 20300, Черкаська обл., м. Умань, вул. Ленінської Іскри, 31.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ТЕОТАРД

(TEOTARD)

Состав

действующее вещество: теофиллин

1 таблетка пролонгированного действия содержит теофиллина 300 мг;

вспомогательные вещества: метакрилатного сополимера дисперсия, полиакрилатная дисперсия, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки правильной формы, диаметром 10 мм с фаской и насечкой с одной стороны, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Другие препараты для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Ксантины.

Код ATХ R03D A04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия теофиллина включает:

- ингибирование энзима фосфодиэстеразы, вызывающее повышение уровней цАМФ;

- антагонизм по отношению к аденозиновым рецепторам;

- ингибирование внутриклеточного высвобождения кальция;

- стимулирование высвобождения катехоламинов;

- противовоспалительное действие, которое достигается путем угнетения активности Т-лимфоцитов, эозинофилов и нейтрофилов.

Теофилин обладает двумя различными действиями на дыхательные пути у пациентов с обратимыми обструктивными заболеваниями: расслабляет гладкую мускулатуру (бронходилатация) и угнетает ответ дыхательных путей при стимуляции (небронходилатирующий противовоспалительный профилактический эффект).

Фармакокинетика.

Фармакокинетика теофиллина варьирует в широких границах под влиянием различных факторов, таких как пол, возраст, масса тела пациента. Кроме того, некоторые сопутствующие заболевания или отклонения от нормальных физиологических процессов организма и одновременное применение с другими лекарственными средствами могут значительно изменить фармакокинетические характеристики теофиллина.

Резорбция. Теофилин быстро и полностью резорбируется после перорального применения в форме растворов или твердых дозированных лекарственных форм. После применения единичной дозы 5 мг/кг у взрослых средняя максимальная сывороточная концентрация составляет около 10 мкг/мл (в границах 5-12 мкг/мл) и достигается через 5 часов после применения. Прием теофиллина в твердых дозированных лекарственных формах во время приема пищи или его совместное применение с антацидами не вызывает клинически значимых изменений в его резорбции.

Распределение. Связывается с белками плазмы (в основном с альбуминами) приблизительно на 60 %. Несвязанный теофиллин распределяется в жидкостях организма, слабо распределяется в жирах организма. Приблизительный объем распределения составляет 0,45 л/кг (в границах 0,3-0,7 л/кг).

Теофиллин свободно проникает через плаценту в грудное молоко и цереброспинальную жидкость. Его концентрация в слюне приблизительно равна концентрации несвязанного с сывороточными протеинами теофиллина. Увеличение объема распределения теофиллина обусловлено главным образом снижением его связывания с сывороточными протеинами и наблюдается у преждевременно рожденных детей, пациентов с циррозом печени, нескорректированной ацидемией, у взрослых пациентов и беременных в III триместре беременности. В некоторых случаях могут проявиться признаки интоксикации при общей (связанный + несвязанный) сывороточной концентрации теофиллина в терапевтических границах (10-20 мкг/мл), обусловленные повышенной концентрацией фармакологически активного теофиллина, несвязанного с сывороточными протеинами.

Аналогично, у пациентов с пониженным уровнем связывания теофиллина с протеинами может наблюдаться субтерапевтическая общая концентрация препарата, тогда как концентрация фармакологически активного несвязанного теофиллина находится в пределах терапевтических границ. Измерение только общей сывороточной концентрации теофиллина может привести к неуместному и потенциально опасному увеличению дозы. Концентрация теофиллина, несвязанного с сывороточными протеинами, должна находиться в границах

5-12 мкг/мл.

Метаболизм. При пероральном применении теофиллин не обладает значимым эффектом «первого прохождения» через печень. У взрослых и детей старше одного года приблизительно 90 % от дозы метаболизируется в печени. Биотрансформируется путем деметилирования до 1-метилксантина и 3-метилксантина и гидроксилирования до

1,3-диметилмочевой кислоты. 1-метилксантин гидроксилируется ксантиноксидазой до

1-метилмочевой кислоты. Около 6 % от дозы теофиллина N-деметилируется до кофеина. Деметилирование теофиллина до 3-метилксантина катализируется цитохромом P450 2E1, а P450 3A3 катализирует гидроксилирование до 1,3-диметилмочевой кислоты. Деметилирование до 1-метилксантина, вероятно, катализируется или цитохромом P450 1A2, или подобным цитохромом.

У новорожденных путь N-деметилирования отсутствует, тогда как путь гидроксилирования осуществляется в недостаточной степени. Активность этих двух метаболитных путей медленно возрастает, достигая максимальных уровней после годовалого возраста.

Кофеин и 3-метилксантин являются активными метаболитами теофиллина. Метилксантин обладает приблизительно 1/10 фармакологической активности теофиллина и сывороточные концентрации у взрослых с нормальной функцией почек составляют < 1 мкг/мл. У пациентов с заболеваниями почек 3-метилксантин может кумулироваться до концентраций, приблизительно равных концентрациям неметаболизированного теофиллина. Концентрации кофеина всегда незаметны, независимо от функции почек. У новорожденных кофеин может кумулироваться до концентраций, приблизительно равных концентрациям неметаболизированного теофиллина и, таким образом, оказывать фармакологический эффект.

Выведение. У новорожденных приблизительно 50 % от введенной дозы теофиллина экскретируется в неизмененном виде с мочой. После первых трех месяцев приблизительно 10 % от введенной дозы теофиллина экскретируется в неизмененном виде с мочой. Остальная часть экскретируется с мочой главным образом в виде 1,3-диметилмочевой кислоты (35-40 %), 1-метилмочевой кислоты (20-25 %) и 3-метилксантина (15-20 %). Поскольку небольшая часть теофиллина экскретируется в неизмененном виде и его активные метаболиты (кофеин, 3-метилксантин) не кумулируются до клинически значимых уровней при наличии почечных заболеваний, не возникает необходимости в уменьшении дозы у взрослых и детей старше 3 месяцев. И наоборот, у новорожденных, ввиду большой части экскретированного с мочой неизмененного теофиллина и кофеина, необходимо осторожно уменьшать дозу и часто измерять его уровень в сыворотке крови, особенно у новорожденных с нарушением функции почек.

Клинические характеристики

Показания

Симптоматическое лечение и профилактика бронхиальной астмы, хронического бронхита и эмфиземы легких.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к теофиллину, другим производным ксантина (кофеин, пентоксифиллин, теобромин) или к какому-либо из вспомогательных веществ; эпилепсия; глаукома; порфирия; одновременное применение теофиллина и эфедрина у детей; острый период инфаркта миокарда, острые нарушения сердечного ритма (острая тахиаритмия), выраженная артериальная гипертензия, гипертиреоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, тяжелые нарушения функций печени.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

- Барбитураты, карбамазепин, фенитоин, примидон, аминоглютетимид, магния гидроксид, изопротеренол, литий, морацизин, рифампицин, ритонавир и сульфинпиразон вызывают увеличение клиренса теофиллина, поэтому необходимо применять его в более высоких дозах.

- Уменьшение клиренса теофиллина и, соответственно, снижение дозы может быть необходимым при применении: аллопуринола, пробенецида, карбимазола, ранитидина, циметидина, фторхинолонов (офлоксацина, норфлоксацина, при применении ципрофлоксацина необходимо уменьшить дозу минимум на 60 %, эноксацина - на 30 %), макролидов (кларитромицина, эритромицина), антагонистов кальция (дилтиазема, верапамила), дисульфирама, флуконазола, интерферона, изониазида, метотрексата, мексилетина, низатидина, пропафенона, пропранолола, окспентифиллина, пентоксифиллина, фенилбутазона, фуросемида, имипенема, линкомицина, парацетамола, такрина, тиклопидина, вакцины против гриппа, тиабендазола, вилоксазина гидрохлорида и пероральных контрацептивов. Следует избегать комбинации теофиллина и флувоксамина. В случае невозможности избежать данной комбинации пациентам необходимо принимать половину дозы теофиллина и внимательно контролировать плазменные концентрации теофиллина.

- Одновременное применение теофиллина с бета-блокаторами может антагонизировать его бронходилатирующий эффект; с кетамином - может снизить судорожный порог; с доксапрамом - вызвать стимуляцию центральной нервной системы.

- Теофиллин может усиливать эффект диуретиков и резерпина.

- Теофиллин может снижать эффективность аденозина, лития карбоната и антагонистов бета-рецепторов.

- С особой осторожностью следует применять комбинации теофиллина и аденозина, бензодиазепина, галотана и ломустина. Наркоз галотаном может вызвать серьезные нарушения сердечного ритма у пациентов, принимающих теофиллин.

- Существуют противоречивые доказательства потенциирования эффектов теофиллина при гриппозных состояниях.

- Следует избегать одновременного применения препарата Теотард и большего количества еды и напитков, которые содержат метилксантины (кофе, чай, какао, шоколад, кока-кола и подобные тонизирующие напитки), лекарственных препаратов, содержащих производные ксантина (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), альфа и бета-адренергические агонисты (селективные и неселективные) и глюкагон, ввиду потенцирования эффектов теофиллина.

- Ксантины могут потенцировать гипокалиемию, обусловленную терапией бета-2-агонистами, стероидами, диуретиками и гипоксией. Это касается госпитализированных пациентов с тяжелой астмой и вызывает необходимость контролировать уровни калия в сыворотке крови.

- Плазменная концентрация теофиллина может быть снижена при одновременном применении с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum).

Особенности применения

- Теотард следует с осторожностью назначать и только в случае острой необходимости при нестабильной стенокардии, заболеваниях сердца, при которых может наблюдаться тахиаритмия, при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, нарушении функций почек и печени, пациентам с язвенной болезнью в анамнезе и пациентам старше 60 лет.

- Применение теофиллина при выраженном атеросклерозе сосудов, сепсисе возможно с осторожностью под наблюдением врача при наличии показаний к применению теофиллина. - Ограничение относительно применения теофиллина при гастроэзофагеальном рефлюксе связано с влиянием на гладкие мышцы кардиоэзофагеального сфинктера, что может ухудшить состояние при гастроэзофагеальном рефлюксе, усиливая рефлюкс.

- Табакокурение и употребление алкоголя могут привести к повышению клиренса теофиллина и, соответственно, к уменьшению его терапевтического эффекта и необходимости применения более высоких доз.

- Во время лечения теофиллином необходимо внимательно наблюдать и уменьшить дозу при лечении пациентов с сердечной недостаточностью, хроническим алкоголизмом, нарушением функции печени (особенно цирроз), с пониженною концентрациею кислорода в крови (гипоксемия), с постоянно повышенной температурой тела, больным пневмонией или с вирусными инфекциями (особенно при заболевании гриппом) ввиду возможного снижения клиренса теофиллина. Одновременно необходимо контролировать уровни теофиллина в плазме, превышающие норму.

- Необходимо проведение внимательного наблюдения при лечении теофиллином пациентов с пептической язвой, сердечной аритмией, тяжелой артериальной гипертензией, другими кардиоваскулярными заболеваниями, гипертиреоидизмом или острыми фебрильными состояниями.

- У пациентов с судорожными состояниями в анамнезе следует избегать применения теофиллина и прибегать к альтернативному лечению.

- Повышенного внимания требует применение препарата у пациентов, страдающих бессонницей, а также у мужчин пожилого возраста с предшествующим увеличением предстательной железы в анамнезе, из-за риска задержки мочи.

- В случае необходимости применения аминофиллина (теофилин-этилендиамин), пациентам, которые уже принимали Теотард, необходимо вновь мониторировать уровни теофиллина в плазме крови.

- Ввиду невозможности гарантировать биоэквивалентность между отдельными препаратами, содержащими теофиллин с пролонгированным высвобождением, переход от терапии препаратом Теотард таблетки с пролонгированным высвобождением к другому препарату группы ксантинов с пролонгированным высвобождением, необходимо проводить при помощи повторного титрования дозы и после клинической оценки.

- Гипокалиемия, обусловленная терапией бета-агонистами, стероидами, диуретиками или гипоксией, может быть потенцирована ксантинами. Это касается госпитализированных пациентов с тяжелой астмой, и вызывает необходимость контролировать сывороточные уровни калия.

- Теофиллин может изменять некоторые лабораторные показатели: увеличивать количество жирных кислот и уровень катехоламинов в моче.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность. Теофиллин проникает через плацентарный барьер. Адекватные данные хорошо контролируемых исследований беременных женщин отсутствуют. Не рекомендуется назначать лекарственный препарат во время беременности, поскольку не доказана его безопасность.

Применение препарата в период беременности возможно лишь при наличии строгих медицинских показаний, тщательном расчете дозы и при проведении контроля за состоянием матери и плода, так как теофиллин в конце беременности может угнетать сокращение матки.

Кормление грудью. Теофиллин проникает в грудное молоко и может вызвать повышенную раздражительность новорожденного. Его применение кормящим матерям допускается только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает риск для новорожденного.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Некоторые побочные реакции (например головокружение) могут влиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациентов необходимо поставить в известность, чтобы они не садились за руль и не работали с опасными механическими средствами, пока не убедятся, что они нормально реагируют на лечение.

Способ применения и дозы

Препарат принимать внутрь за 30-60 минут до еды или через 2 часа после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетку 300 мг можно расделить пополам, но нельзя измельчать, разжевывать или растворять в воде. В некоторых случаях, для уменьшения раздражающего воздействия на слизистую оболочку желудка, препарат необходимо принимать во время или сразу после приема пищи.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела пациента и особенностей метаболизма.

Взрослые и дети с 12 лет с массой тела более 45 кг.

Начальная суточная доза составляет 300 мг разделенная на 2 приема (с интервалом 12 часов) Через 3 дня при отсутствии серьезных побочных реакций дозу можно увеличить до 600 мг в сутки, также разделенную на 2 приема (по 1 таблетке по 300 мг 2 раза в сутки).

Повышение доз возможно только при условии хорошей переносимости.

Пациенты пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или нарушениями функций печени и почек.

Рекомендуемая суточная доза препарата составляет 8 мг/кг массы тела.

Максимальный терапевтический эффект начинает проявляться на 3-4-й день после начала лечения.

Дальнейшее повышение доз рекомендуется проводить на основании определения концентрации теофиллина в сыворотке крови.

Дозировку подбирать индивидуально, но обычно таблетки принимают 2 раза в сутки. У пациентов с наиболее тяжелым клиническим проявлением симптомов подходящим является применение более высоких утренних или вечерних доз.

Для пациентов, у которых симптомы удерживаются в ночное время или днем, независимо от проведения другой терапии или если они не получали теофиллин, их терапия может быть дополнена в виде рекомендуемой одноразовой утренней или вечерней суточной дозы теофиллина.

При назначении высоких доз в ходе лечения контролируют концентрации теофиллина в плазме (терапевтическая концентрация находится в пределах 10-15 мкг/мл).

Общая доза не должна превышать 24 мг/кг массы тела для детей и 13 мг/кг для взрослых. Несмотря на это, уровень теофиллина в плазме, определенный через 4-8 часов после применения и не менее чем через три дня после каждого изменения дозы, дает более точную оценку необходимости конкретной дозы ввиду наличия значительных индивидуальных отличий в степени выведения у отдельных пациентов.

Следующая таблица может быть использована в качестве руководства по правильной дозировке.

Дети

Препарат не применять для лечения детей до 12 лет.

Передозировка

Тяжелая интоксикация может быть вызвана применением дозы свыше 3 г у взрослых (40 мг/кг у детей). Летальная доза может составлять по меньшей мере 4,5 г у взрослых (60 мг/кг у детей), но как правило, она выше.

Симптомы: тяжелые симптомы могут развиться через 12 часов после передозировки лекарственных форм с пролонгированным высвобождением.

Симптомы со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота (часто тяжелая), диарея, эпигастральная боль и гематемезис. Если боли в животе продолжатся, это может быть панкреатит.

Неврологические симптомы: беспокойство, тремор, мышечная гипертония, усиленные рефлексы конечностей и судороги, бред. Кома может развиться в очень тяжелых случаях.

Симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия является обычной реакцией, эктопический ритм, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, резкое снижение артериального давления, артериальная гипотензия.

Симптомы нарушения метаболизма: гипокалиемия (ввиду перехода калия из плазмы в клетки), которая может развиться быстро и в тяжелой форме. Могут наблюдаться гипергликемия, гипомагнезиемия, метаболитный ацидоз и рабдомиолиз.

Лечение: активированный уголь или промывание желудка являются подходящими при значительной передозировке в течение 1-2 часов после применения. Многократные дозы активированного угля, введенного перорально, могут способствовать выведению теофиллина. Срочно и многократно измеряется плазменная концентрация калия, корректируется гипокалиемия. В случае применения больших количеств калия может развиться гиперкалиемия во время восстановления. Если уровень калия в плазме низкий, следует как можно скорее измерить концентрацию магния в плазме крови.

При лечении желудочковых аритмий следует избегать применения таких антиаритмических препаратов, обладающих противосудорожным действием, как лидокаин, из-за риска обострения судорог.

При тяжелых отравлениях плазменные концентрации теофиллина измеряются регулярно, до нормализации показателей. Для устранения рвоты следует применять антиэметики, такие как метоклопрамид или ондансетрон.

При тахикардии с адекватным сердечным дебитом - лучше не применять лечение. Бета-блокаторы можно назначать в крайнем случае, но не в случае, если пациент страдает астмой. Изолированные судороги можно контролировать внутривенным введением диазепама. Необходимо исключить наличие гипокалиемии.

Побочные реакции

Побочные реакции обычно наблюдаются при плазменных концентрациях теофиллина > 20 мкг/мл. В большинстве случаев они исчезают при применении более низких доз.

На основании многолетнего применения теофиллина описаны следующие побочные действия, представленые по системно-органным классам:

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, анафилактические и анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма и питания: гиперурикемия, гипокалиемия и/или гиперкальциемия, гипергликемия, метаболический ацидоз, рабдомиолиз.

Психические нарушения: возбуждение, бессонница, особенно у детей; беспокойство, бред.

Со стороны нервной системы: головная боль, тремор, спутанность сознания, судороги, раздражительность, головокружение, нарушения сна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боли в животе, раздражение желудка, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота, рвота, анорексия, случайная диарея, стимуляция секреции кислоты желудочного сока.

Со стороны сердца: пальпитация, аритмия, тахикардия.

Со стороны сосудов: снижение артериального давления.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: повышенный диурез, особенно у детей, задержка мочи у мужчин пожилого возраста.

Со стороны кожи и подкожной ткани: зуд, высыпания, крапивница, эксфолиативный дерматит.

Общие нарушения: повышение температуры тела, ощущение жара, слабость.

Наблюдаемые побочные реакции в большинстве случаев зависят от дозы и их можно избежать посредством точного расчета и индивидуализации дозировки.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке (в сухом, защищенном от света месте) при температуре не выше 25 °С.

Упаковка

По 10 таблеток пролонгированного действия в блистере из ПВХ пленки и алюминиевой фольги. По 5 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производители

АО «Софарма».

ПАО «Витамины».

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности

АО «Софарма»

ул. Илиенское шоссе, 16, София, 1220, Болгария.

ПАО «Витамины»

Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Ленинской Искры, 31.