Рифабутин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РИФАБУТИН

(rifabutin)

Состав

действующее вещество: 1 капсула содержит рифабутину 150 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию лаурилсульфат, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен, капсула желатиновая: железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), титану диоксид(Е 171), желатин, метилпарагидроксибензоат(Е 218), пропилпарагидроксибензоат(Е 216).

Врачебная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы "0" размера с корпусом и крышечкой красно-коричневого цвета, содержимое капсул - порошок или прессуемая масса искрасна-фиолетового цвета.

Фармакотерапевтична группа.

Противотуберкулезные средства. Антибиотики. АТХ J04A B04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Рифабутин является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, которое принадлежит к группе ансамицинив. Препарат имеет высокую активность относительно кислотостойких бактерий, включая атипичные и полирезистентни микроорганизмы.

Рифабутин in vitro проявляет высокую активность относительно лабораторных штаммов и клинически выделенных культур M. tuberculosis. Исследование in vitro показали, что от 30 % до 50 % штаммов M. tuberculosis, резистентных к рифампицину, чувствительные к рифабутину(то есть существует неполная перекрестная резистентность между этими антибиотиками).

Активность рифабутину in vivo при инфицировании M. tuberculosis была в 10 разы выше активности рифампицину, что отвечает данным, полученным in vitro.

Установлено, что рифабутин активный относительно нетуберкулезных(атипичных) бактерий, включая М. avіum intracellulare complex(MAC) как in vitro, так и при экспериментальной инфекции, вызванной этим патогенным комплексом у мышей с индуктируемым иммунодефицитом.

При инфекциях, вызванных МАСС или другими атипичными микобактериями(такими, как М. хеnopi), рифабутин эффективный для лечения как локализованного, так и дисеминованих форм заболевания у пациентов с иммунодефицитом.

Рифабутин проявлял эффективность как при впервые диагностированном туберкулезе легких, так и при полирезистентному хроническом туберкулезе, вызванном рифампіцин-резистентними штаммами M. tuberculosis.

Фармакокинетика. Рифабутин быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация препарата в плазме крови(Сmах) достигается приблизительно через 2 - 4 часы после приема внутренне. Уровень препарата в плазме крови поддерживается выше минимальной ингибуючеи концентрации(МИК) для M. tuberculosis до 30 часов с момента приема. Как было показано в исследованиях на здоровых добровольцах, при одноразовом приеме 300 мг, 450 мг и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутину носит линейный характер, при этом Сmах определяется в диапазоне 0,4-0,7 мкг/мл.

Рифабутин широко распределяется в тканях и органах организма человека, за исключением головного мозга. В частности, концентрация рифабутину в легочной ткани через 24 часы после приема в 5-10 разы превышала концентрацию препарата в плазме крови.

Способность рифабутину проникать внутрь клеток очень высокая, на что указывают соотношения внутриклеточной и внеклеточной концентраций, которые равняются 9, : 1 для нейтрофилов и 15: 1 - для моноцитов. Высокая внутриклеточная концентрация играет ключевую роль в обеспечении высокой активности препарата против таких внутриклеточных патогенных микроорганизмов, которыми являются микобактерии.

Из организма человека рифабутин и его метаболити выводятся преимущественно с мочой. Период полувыведения представляет приблизительно 35-40 часы.

Клинические характеристики

Показание

Лечение легочного туберкулеза как хронического резистентного, так и впервые диагностированного.

Профилактика инфекций, вызванных Mycobacterium avium- внутриклеточным комплексом(МАС-інфекції), у пациентов с иммуносупрессией с количеством CD4- лимфоцитов 200/мкл и меньше.

Противопоказание

Повышена чувствительностью к рифабутину или к другим рифамицинив(например, рифампицин) в анамнезе. Порфірія.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Было показано, что рифабутин индуктирует ферменты подсемейства СYР450 ІІІА. Главный метаболит рифабутину(25-дезацетил рифабутин; LM 565) также может обеспечивать этот эффект, потому может влиять на фармакокинетику лекарственных средств, что метаболизуються этими ферментами. При одновременном назначении из Рифабутином может возникнуть необходимость в увеличении дозы таких лекарственных средств. По той же причине при лечении препаратом пероральные контрацептивы могут оказаться неэффективными, потому пациенткам лучше использовать другие средства контрацепции.

Фармакокінетичні исследования допускают, что индукция энзима рифабутином заканчивается в течение 5 суток и есть дозонезалежной в диапазоне от 300 до 600 мг.

Хотя фармакокинетични исследования показали, что Рифабутин, назначенный одновременно из зидовудином, снижает уровень последнего в плазме крови; в расширенном контролируемом клиническом исследовании было показано, что это снижение не имеет существенного клинического значения.

Рифабутин не влияет на фармакокинетику диданозину(DDI) и изониазиду. Учитывая вышеупомянутое, маловероятным является возникновение значительных взаимодействий из етамбутолом, теофиллином, сульфонамидом, пиразинамидом и зальцитабином(DDC).

Флуконазол может повышать уровень Рифабутину в плазме крови.

При взаимодействии из интраконазолом известен один случай развития увеита.

При назначении его из кларитромицином также может отмечаться повышение уровня Рифабутину в плазме крови.

Рифабутин снижает минимальный уровень такролимусу в крови. При одновременном применении рифабутину из такролимусом необходимо контролировать уровень такролимусу в крови, чтобы поддерживать необходимые показатели экспозиции такролимусу.

Влияние рифабутину на делавирдин: пероральный клиренс увеличивается пятикратно в результате существенного уменьшения концентрации в плазме(с 18 ± 15 до 1,0 ± 0,7 мкмоль). Исследования проводились у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1. Рифабутин не рекомендовано для лечения у пациентов, которым назначенно делавирдину мезилат по 400 мг каждые 8 часы.

Влияние рифабутину на индинавир и саквинавир : на 32 % и 40 % уменьшается соответственно кривая зависимости концентрации препарата от времени выделения.

При взаимодействии ритонавиру из рифабутином отмечается четырехкратное увеличение уровня рифабутину на графике кривой зависимости концентрации препарата от времени выделения, 2,5-разовое увеличение максимальной концентрации в сыворотке крови. В присутствии ритонавиру растет риск возникновения побочных эффектов, в том числе увеиту. Если существует необходимость назначения ингибиторов протеаз одновременно с рифабутином, следует выбрать другой препарат, а не ритонавир.

Влияние рифабутину на дапсон: приблизительно от 27 % до 40 % уменьшается его уровень на кривой зависимости концентрации дапсона от времени выделения.

Аналогично одновременное назначение медикаментов, которые подавляют деятельность цитохрома СYР450 ІІІА, может повлечь увеличение уровня циркулирующего рифабутину.

Данные исследования взаимодействия рифабутину с другими лекарственными средствами(см. Таблица 1).

Таблица 1.

Данные исследования взаимодействия рифабутину с другими лекарственными средствами(см. Таблица 1).

Таблица 1.

↑ указывает на увеличение; ↓ указывает на уменьшение; ↔ не выявлено никаких существенных изменений

НД - нет данных

AUC - кривая зависимости концентрации препарата от времени выделения.

Сmax - максимальная концентрация в сыворотке.

Сmin - минимальная концентрация в сыворотке

a сравнительно с рифабутином 300 мг 1 раз в сутки

b сравнительно с предыдущим контролем(фозампреновир/ ритонавир 700/ 100 мг 2 разы на сутки)

c также принимали зидовудин 500 мг 1 раз в сутки

d сравнительно с рифабутином 150 мг 1 раз в сутки как монотерапия

e сравнительно с рифабутином 300 мг 1 раз в сутки как монотерапия

f данные из случая приложения

g сравнительно с вориконазолом 200 мг 2 разы на сутки

Особенности применения

Рифабутин может окрашивать кожу, мочу, и выделение в искрасна-оранжевый цвет.

У пациентов, которые принимают препарат, контактные линзы, особенно мягкие, могут окраситься.

Рифабутин всегда следует назначать в комбинации с другими антимикобактериальними препаратами, которые не принадлежат к группе рифамицину. Не назначать пациентам с активным туберкулезом и перед назначением необходимо оценить состояние пациента относительно отсутствия активного заболевания, вызванного туберкулезом легких или другими микобактериями. Назначение рифабутину, в т.ч. в качестве монотерапии, для лечения пациентов с активной формой туберкулеза может приводить к развитию туберкулеза, стойкого к рифампину и рифабутину.

Рифабутин не предназначается для профилактики МАС-інфекції пациентам с активным туберкулезом. Пациентам, в которых появляются симптомы активного туберкулеза во время применения рифабутину с целью профилактики МАС-інфекції, следует назначить эффективную комбинацию противотуберкулезных препаратов.

Туберкулез у ВИЧ-инфицированных пациентов является распространенным и может проявляться нетипичными или позалегеневими формами. Пациенты, вероятно имеют нереактивный очищенный дериват белка(PPD). У таких пациентов может быть хибнонегативний результат серологического исследования мокротиння. При диагностике в таких случаях кроме рентгенографии грудной клетки и серологического исследования мокротиння следует исследовать другие биологические жидкости(кровь, мочу) и биоплат подозрительного лимфатического узла. При незначительных нарушениях функции печенки дозу препарата можно не изменять. Необходимо рассмотреть уменьшение дозы при применении рифабутину в случае тяжелой печеночной недостаточности.

Незначительные и умеренные нарушения функции почек не нуждаются коррекции дозы. Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв) нуждаются снижения дозы на 50 %.

Во время лечения рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов, тромбоцитов и активность печеночных ферментов.

При назначении Рифабутину одновременно с кларитромицином суточную дозу рифабутину следует уменьшить до 300 мг. Через возможность развития увеита пациентам необходимо находиться под особенным наблюдением, когда Рифабутин назначается одновременно с кларитромицином(или другими макролидами) та/або флуконазолом(аналогичными соединениями ли).

При подозрении на увеит пациента должен проконсультировать офтальмолог, и, при необходимости, терапия Рифабутином должна быть временно прекращена. Риск возникновения увеита снижается, если рифабутин применяют как монотерапию в дозе 300 мг для профилактики МАС-інфекції, и повышается, когда рифабутин применяют в комбинации из кларитромицином и в высших дозах. Возможная роль флуконазолу(но аналогичных соединений) в повышении риска развития увеита не установлена. Увеит не отмечался у пациентов, которые получали рифабутин(150-600 мг/сутки) для лечения легочного туберкулеза в сочетании с другими препаратами.

Мальабсорбция. Уменьшение кислотности среды желудка, вызванное прогрессом Вич-инфекции, может вызывать мальабсорбцию некоторых препаратов, которые применяют для лечения ВІЛ-позитивних пациентов(например, рифампин, изониазид). Изучение уровня сывороточной концентрации медикаментов у больных СПИДОМ с разной тяжестью этого заболевания(на основе количества CD4- лимфоцитов), показало, что всасывание рифабутину не уменьшается при прогрессе Вич-инфекции.

Случаи диареи, ассоциируемой из Clostridium difficile(СДАД) сообщаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая рифабутин, и могут быть за тяжестью от умеренной диареи к тяжелому фатальному колиту. Лечение с применением антибактериальных средств изменяет нормальную флору ободовой кишки, которая ведет к чрезмерному росту C. difficile.

C. difficile продуцирует токсины А и В, что вызывают возникновение СДАД. Гипертоксичные штаммы C. difficile вызывают увеличение заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерными к антимикробной терапии и могут нуждаться колэктомии. У всех пациентов, в которых возникла диарея в течение применения антибиотиков, следует рассмотреть возможность развития СДАД.

Внимательное наблюдение за пациентом необходимо с момента сообщения о возникновении СДАД до 2 месяцев после применения антибактериальных препаратов.

Рифабутин индуктирует ферменты подсемейства СYР450 ІІІА. Необходимо проводить оценку состояния пациента и выбор его лечения при одновременном применении ингибиторов протеаз и рифабутину, оценивая профиль безопасности данного взаимодействия(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

У пациентов возможное возникновение реакций гиперчувствительности, включая артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, острый бронхоспазм, конъюнктивит, тромбоцитопению, нейтропению, гриппоподобный синдром (слабость, повышенная утомляемость, мышечная боль, тошнота, блюет, головная боль, лихорадка, озноб, боль, сыпи, зуд, повышенная потливость, головокружение, затрудненное дыхание, боль в груди, кашель, обморок, ощущение сердцебиения; были сообщения о случаях анафилаксии.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение препарата в период беременности или кормления груддю возможно лишь в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода или ребенка.

В период кормления груддю не показано применение препарата.

Способность влиять на скорость реакций при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет на способность руководить автомобилем и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Рифабутин назначать взрослым перорально 1 раз в сутки, независимо от приема еды.

Рифабутин в виде монотерапии для профилактики Масс-инфекций у пациентов с иммуносупрессией назначают по 300 мг(2 капсулы) на сутки.

Рифабутин в комбинации с другими препаратами назначать:

- при нетуберкулезной микобактериальний инфекции - по 450-600 мг(3-4 капсулы) на сутки в течение 6 месяцев с момента получения негативного результата;

- при хроническом полирезистентному туберкулезе легких - по 300-450 мг(2-3 капсулы) на сутки в течение срока до 6 месяцев с момента получения негативного результата;

- при впервые диагностированном легочном туберкулезе - по 150 мг(1 капсула) на сутки в течение от 6 месяцев или в течение 6 месяцев с момента получения негативного посева.

Максимальная суточная доза - 450 мг. Срок лечения - 6 месяцы и больше.

Пациентам пожилого возраста изменять дозы препарата не нужно.

Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина меньше, чем 30 мл/хв) следует уменьшить дозу Рифабутину на 50%.

Деть.

Сведения относительно применения рифабутину детям отсутствуют. Поэтому препарат не применяют этой категории пациентов.

Передозировка

Применение препарата в суточной дозе свыше 1000 мг в течение длительного периода времени может привести к развитию увеита. Могут возникать реакции гиперчувствительности(эозинофилия, бронхоспазм, шок). Усиление проявлений побочных реакций.

Лечение: промывание желудка, назначения диуретиков быстрого действия. Показанное проведение симптоматического лечения.

Побочные реакции

Учитывая тот факт, что рифабутин в исследованиях нередко назначают в составе комбинированной терапии, часто невозможно установить причинно-следственную связь в возникновении побочных эффектов. Побочные реакции, которые развивались чаще всего, расположенные в порядке уменьшения:

со стороны пищеварительного тракта: тошнота, блюет, повышение активности печеночных ферментов, желтуха, гепатит, анорексия, боль в животе, диарея, диспепсия, отрыжка, метеоризм, спостворення вкусу; колит, вызванный Clostridium difficiele;

со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения, иногда тяжелая; тромбоцитопения, анемия, панцитопения; в постмаркетинговом периоде - расстройства со стороны "белой крови", включая агранулоцитоз, лимфопению, гранулоцитопению, нейтропению, уменьшение нейтрофильных лейкоцитов. Частота и степень тяжести гематологических реакций могли быть связаны с одновременным назначением изониазиду;

со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани : артралгия, миалгия;

со стороны нервной системы: головная боль, астения, бессонница;

со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, крапивница;

лабораторные показатели: повышение щелочной фосфатазы, АСТ, АЛТ;

другие: миозит, боль, обесцвечение кожи, обесцвечения мочи, конъюнктивит.

Также могут отмечаться лихорадка, высыпание; в одиночных случаях - другие реакции гиперчувствительности, такие как эозинофилия, бронхоспазм и шок.

Кроме того, при назначении Рифабутину отмечался оборотный увеит, степень тяжести которого варьировала от легкого к тяжелому. Риск возникновения этого побочного эффекта снижается, если Рифабутин применяют как монотерапию в дозе 300 мг для профилактики Масс-инфекций, и повышается, если рифабутин применяют в комбинации из кларитромицином и в высших дозах. Возможная роль флюконазолу(но аналогичных соединений) в повышении риска развития увеита не установлена. Увеит не отмечался у пациентов, которые получали Рифабутин(в суточных дозах 150-600 мг) для лечения легочного туберкулеза в сочетании с другими препаратами.

Во время обзора офтальмологом наблюдались отложения на роговице глаза при лечении рифабутином как компонента медикаментозной профилактики МАС-комплексу. Эти отложения были мелкими, почти прозрачными, асимптоматичными и не нарушали зрение.

При применении рифабутину в высоких дозах сообщалось о псевдожелтухе(желтушный цвет кожи при нормальном уровне билирубина в крови).

Гриппоподобный синдром, ощущение сжатия или боли в груди с одышкой и редко - гепатитом и гемолизом. Сообщалось о жидких случаях диареи, ассоциируемой из Clostridium difficile.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 капсулы в блистере, по 3 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель. Люпін Лімітед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

A - 28/1, М.І.Д.Сі., Чікалтана, Аурангабад, 431210, Индия.