Ривастигмин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РИВАСТИГМІН

(RIVASTIGMIN)

Состав

действующее вещество: 1 капсула содержит ривастигмину гидротартрату 2,4 мг, эквивалент 1,5 мг ривастигмину, или ривастигмину гидротартрату 4,8 мг, эквивалент 3 мг ривастигмину;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

оболочка капсулы : желатин, натрию лаурилсульфат, железа оксид желт(E 172), железа оксид красен(E 172) (капсулы 3 мг), титану диоксид(E 171).

Врачебная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые 1,5 мг: твердые желатиновые капсулы с непрозрачными корпусом и крышечкой желтого цвета; содержимое капсул - порошок от почти белого к слабому желтому цвету;

капсулы твердые 3 мг: твердые желатиновые капсулы с непрозрачными корпусом и крышечкой оранжевого цвета; содержимое капсул - порошок от почти белого к слабому желтому цвету.

Фармакотерапевтична группа.

Ингибиторы холинестерази. Код АТХ N06D A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Ривастигмін является ингибитором ацетил и бутирилхолинестерази типа карбамату; считают, что он способствует холинергичний передаче, замедляя деградацию ацетилхолина, который высвобождается из холинергичних нейронов с ненарушенной функцией. Таким образом, ривастигмин облегчает недостаточность когнитивной функции, обусловленную нарушениями холинергичной передачи, при деменции, в результате болезни Альцгеймера или Паркинсона.

Ривастигмін взаимодействует с ферментами-мишенями с образованием ковалентного комплекса, который временно инактивирует ферменты. У здоровых молодых мужчин прием дозы 3 мг внутренне снижает активность ацетилхолинэстеразы(АХЕ) в спинномозговой жидкости(СМР) приблизительно на 40 % на протяжении первых 1,5 часы. Активность фермента возвращается к начальным значениям приблизительно через 9 часы после достижения максимального эффекта ингибування. У пациентов с болезнью Альцгеймера притеснения активности АХЕ ривастигмином в СМР зависело от дозы, вплоть до наивысшей изученной дозы 6 мг дважды на сутки. Притеснение активности бутирилхолинестерази в СМР 14 пациенты с болезнью Альцгеймера, что получали ривастигмин, было подобным притеснению активности АХЕ.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ривастигмін быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация(Сmax) в плазме достигается приблизительно через 1 час. Как следствие взаимодействия препарата с ферментом-мишенью, можно ожидать приблизительно в 1,5 раза большего повышения биодоступности, чем при увеличении дозы. Абсолютная биодоступность после приема дозы 3 мг - приблизительно
36 % ± 13 %. Прием ривастигмину с едой замедляет всасывание(tmax) на 90 минуты, снижает Сmax и увеличивает AUC приблизительно на 30 %.

Распределение. Связывание ривастигмину с белками - около 40 %. Он легко проходит через гематоэнцефалический барьер; мнимый объем распределения представляет 1,8 - 2,7 л/кг.

Метаболизм. Ривастигмін быстро и интенсивно превращается(период полувыведения из плазмы крови - приблизительно 1 час), в основном путем гидролиза к декарбамилеваного продукту, опосредствованного холинестеразой. In vitro этот метаболит незначительно ингибуе ацетилхолинэстеразу(<10 %).

На основании исследований in vitro, не ожидается фармакокинетичной взаимодействию с лекарственными средствами, какие метаболизуються следующими изоферментами цитохрома : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6. На основании данных экспериментов in vitro и исследований на животных, основные изоферменты цитохрома P450 участвуют в метаболизме ривастигмину минимальной мерой. Общий клиренс ривастигмину из плазмы крови после внутривенного введения в дозе 0,2 мг представлял приблизительно 130 л/год, а после дозы 2,7 мг внутривенно снизился до 70 л/часами

Элиминация. Ривастигмін не выявлен в моче в неизмененном виде; основным путем выведения является выведение почками в форме метаболитив. После введения l4C- ривастигмину выведения почками было быстрым и почти полным(> 90 %) на протяжении 24 часов. С калом выводится менее 1 % от введенной дозы. У пациентов с болезнью Альцгеймера не выявлено накопление ривастигмину или его декарбамилеваного метаболиту.

Фармакокінетичний анализ показал, что применение никотина увеличивает оральный клиренс ривастигмину на 23 % у пациентов с болезнью Альцгеймера после приема ривастигмину в капсулах в дозе до 12 мг/сутки.

Пожилые люди. Тогда как биодоступность ривастигмину у пожилых людей более высока, чем у молодых здоровых добровольцев, исследование на больных болезнью Альцгеймера в возрасте от 50 до 92 лет не показали изменения биодоступности с возрастом.

Больные с нарушением функции печенки. У больных с нарушением функции печенки от легкого к умеренной степени Сmax ривастигмину была приблизительно на 60 % выше, а AUC - больше чем вдвое выше, чем у здоровых людей.

Больные с нарушением функции почек. У больных с нарушением почечной функции умеренной степени Сmax и AUC ривастигмину были больше чем вдвое более высоки, чем у здоровых людей. Однако изменений в Сmax и AUC ривастигмину у больных с тяжелым нарушением функции почек не выявлено.

Клинические характеристики

Показание

Cимптоматичне лечения деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера, от легкого к умеренной степени.

Симптоматическое лечение деменции от легкого к умеренной степени у больных идиопатической болезнью Паркинсона.

Противопоказание

Этот препарат противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к ривастигмину, других карбаматних производных или к любому из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

Контактный аллергический дерматит в анамнезе, который возник на фоне применения препарата, который содержит ривастигмин в форме пластыря.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Как ингибитор холинестерази, ривастигмин может усиливать эффекты мышечных релаксантов типа сукцинилхолину во время анестезии. Рекомендовано с осторожностью подходить к выбору анестезирующих средств. При необходимости можно рассмотреть вопрос корегування дозы или временного прекращения лечения.

Принимая во внимание фармакодинамични эффекты, ривастигмин не следует применять вместе с другими холиномиметиками; также он может взаимодействовать с антихолинергичними препаратами, такими как оксибутинин, толтеродин.

Адитивні эффекты, которые приводят к брадикардии(какие могут привести к обмороку), были зарегистрированы при комбинированном применении разных блокаторов(включая атенолол) беты и ривастигмину. Наибольший риск связан с сердечно-сосудистыми блокаторами беты, но также были получены данные о пациентах, которые использовали другие блокаторы беты. Таким образом, следует проявлять осторожность при комбинированном применении ривастигмину с блокаторами беты, а также с другими препаратами, которые вызывают брадикардию(например, антиаритмичные агенты класса ІІІ, антагонисты кальциевых каналов, гликозиды дигиталиса, пилокарпин).

Поскольку брадикардия являет собой фактор риска возникновения развития пароксизмальной желудочковой тахикардии(torsades de pointes), комбинировать ривастигмин с лекарственными средствами, которые могут повлечь пароксизмальную желудочковую тахикардию(torsades de pointes), такими как антипсихотические препараты, то есть некоторые фенотиазини(хлорпромазин, левомепромазин), бензамиды(сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, галоперидол, дроперидол, цизаприд, циталопрам, дифенамил, эритромицин ІV, галофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин, следует с осторожностью и, при необходимости, проводить клинический мониторинг(ЭКГ).

Фармакокінетичних взаимодействий между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуксетином во время исследований на здоровых добровольцах выявлено не было. Ривастигмін не влияет на увеличение протромбинового времени под действием варфарину. При общем применении дигоксина и ривастигмину нежелательного влияния на сердечную проводимость не выявлено.

Метаболические взаимодействия являются маловероятными, хотя ривастигмин способен ингибувати метаболизм других препаратов, опосредствованных бутирилхолинестеразой.

Особенности применения

Частота и тяжесть побочных реакций обычно растут с повышением дозы. При перерыве в лечении больше чем на несколько дней его следует возобновлять в дозе 1,5 мг дважды на сутки для снижения достоверности возникновения побочных реакций(например, блюет).

В ходе писляреестрацийного применения препарата были получены данные о развитии у некоторых пациентов аллергического дерматита(дисеминованого) при применении ривастигмину независимо от способа применения(перорально, трансдермально). В этих случаях применения препарата следует прекратить.

Пациенты и лица, которые осуществляют присмотр за ними, должны быть проинформированы о возможности развития соответствующих реакций соответствующим образом.

Титрование дозы : побочные реакции(например, артериальная гипертензия и галлюцинации у больных с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, и ухудшение экстрапирамидных симптомов, особенно тремору, у больных с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона) наблюдались вскоре после увеличения дозы. Они могут уменьшиться после снижения дозы. В иных случаях препарат был отменен.

Желудочно-кишечные нарушения, например, тошнота и блюет, наблюдаются, в частности, в начале лечения и при повышении дозы. Побочные реакции чаще возникают у женщин. Пациентам, в которых развились признаки дегидратации, в результате длительной диареи или блюет, рекомендовано внутривенное введение жидкости и снижение дозы или прекращение лечения ривастигмином через возможный риск развития серьезных осложнений.

При болезни Альцгеймера возможное снижение массы тела, связанное с применением ингибиторов холинестерази, включая ривастигмин. Во время терапии необходимо следить за массой тела пациента.

При тяжелом блюет, связанном с лечением ривастигмином, рекомендуется соответствующая коррекция дозы. Некоторые случаи тяжелого блюющего были связаны с разрывом пищевода. Особенно такие явления наблюдались после увеличения дозы или применения высоких доз ривастигмину.

Ривастигмін может привести к брадикардии, которая является фактором риска развития пароксизмальной желудочковой тахикардии(torsades de pointes), преимущественно у пациентов с факторами риска. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском развития пароксизмальной желудочковой тахикардии(torsades de pointes), например, пациентам с некомпенсированной сердечной недостаточностью, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, пациентам из брадиаритмиею, склонностью к гипокалиемии или гипомагниемии или при сопутствующем приложении с лекарственными средствами, которые индуктируют интервал QT та/або с пароксизмальной желудочковой тахикардией(torsades de pointes).

Как и в случае с другими холиномиметиками, необходимо соблюдать осторожность при назначении ривастигмину больным с синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости(блокада синусового узла, блокада предсердно-желудочкового узла).

Как и другие холинергични вещества, ривастигмин может усиливать секрецию желудочного сока. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больным с активной язвой желудка или двенадцатиперстной кишки или при склонности к этим состояниям.

Ингибиторы холинестерази следует назначать с осторожностью больным с астмой или обструктивными болезнями легких в анамнезе.

Холіноміметики могут индуктировать или усиливать обструкцию мочевыводящих путей и судороги. При лечении больных, склонных к этим патологиям, необходимо соблюдать осторожность.

Возможность применения ривастигмину больными с тяжелой деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера или Паркинсона, другими типами деменции или другими типами нарушений памяти(например, вековое снижение когнитивной функции), не исследовалась.

Как и другие холиномиметики, ривастигмин способен усилить или индуктировать экстрапирамидальные симптомы. У больных с деменцией в результате болезни Паркинсона наблюдались случаи ухудшения(включая брадикинезию, дискинезию, нарушение поступи) и роста частоты тремору. В некоторых случаях через эти явления пришлось прекратить терапию ривастигмином (а именно: частота случаев отмены препарата через тремор была 1,7 % в группе ривастигмину и
0 % - в группе плацебо). Рекомендуется клинический мониторинг этих явлений.

Пациенты с нарушениями функции печенки и почек

У пациентов с клинически выраженными нарушениями функции печенки и почек может отмечаться более частое развитие побочных реакций. Рекомендуется тщательным образом титровать дозу ривастигмину в соответствии с индивидуальной переносимостью в данной категории пациентов. Изучение применения ривастигмину у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печенки не проводилось.

Пациенты с массой тела менее 50 кг

Пациенты с массой тела менее 50 кг более склонны к развитию побочных реакций, потому есть большая вероятность прекращения лечения препаратом у таких пациентов.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. У животных ривастигмин та/або метаболити проникают сквозь плаценту. Клинических данных о применении ривастигмину в период беременности нет. Во время пери- и постнатальных исследований на животных выявлено удлинение беременности. Ривастигмін не следует применять беременным без крайней необходимости.

Период кормления груддю. У животных выявлено выделение ривастигмину в молоко. Неизвестно, или выделяется ривастигмин в грудное молоко. Следовательно, женщины, которые принимают ривастигмин, не должны кормить груддю.

Фертильность. Исследования на животных не показали нежелательного влияния на способность к оплодотворению и развитие эмбрионов и плодов. Влияние ривастигмину на фертильность человека не известно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Болезнь Альцгеймера может приводить к постепенному ухудшению способности руководить автомобилем и работать с механизмами. Кроме того, ривастигмин может вызывать головокружение и сонливость, особенно в начале лечения и при повышении дозы. Вследствие этого ривастигмин незначительно или умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и пользоваться механизмами. Следовательно, способность больных с деменцией, которые получают ривастигмин, руководить автотранспортом или работать со сложными механизмами, должна периодически оцениваться врачом.

Способ применения и дозы

Лечение должно начинаться и проводиться под надзором врача, который имеет опыт диагностики и лечения деменции Альцгеймера или деменции, обусловленной болезнью Паркинсона. Диагноз должен относиться в соответствии с действующим руководством. Терапию ривастигмином следует начинать только при наличии лиц, которые ухаживают за больным, которые смогут регулярно контролировать прием препарата больным.

Ривастигмін принимают 2 разы на сутки, в ранке и в ужине, вместе с едой. Капсулы следует глотать целыми.

Начальная доза - 1,5 мг 2 разы на сутки.

Титрование дозы : начальная доза - 1,5 мг 2 разы на сутки. При хорошей переносимости этой дозы через не меньше чем две недели лечение ее можно увеличить до 3 мг 2 разы на сутки. Дальнейшее повышение до 4,5 мг и потом до 6 мг 2 разы на сутки должно основываться на хорошей переносимости текущей дозы и допускается не раньше чем через две недели лечения этой дозой.

При появлении побочных реакций(например, тошноты, блюет, боли в животе или снижения аппетита), снижении массы тела или ухудшении экстрапирамидальных симптомов(например, тремору) у больных с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона, можно попробовать пропустить одну или несколько доз. Если побочные реакции не исчезают, следует временно снизить суточную дозу к предыдущей дозе, которая хорошо переносилась, или приостановить лечение.

Підтримуюча доза: эффективная доза - 3-6 мг 2 разы на сутки.

Для достижения максимального терапевтического эффекта пациенты должны применять наивысшую дозу, которая хорошо переносится. Рекомендованная максимальная доза - 6 мг 2 разы на сутки.

Підтримуюче лечения можно продолжать до тех пор, пока оно приносит пользу больному. Следовательно, клиническую пользу ривастигмину следует регулярно переоценивать, особенно у больных, которые получают дозу менее 3 мг 2 разы на сутки. Если через 3 месяцы лечения симптомы деменции не уменьшатся, следует прекратить лечение. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения, если признаков терапевтического эффекта больше не наблюдается.

Индивидуальную реакцию на ривастигмин предусмотреть невозможно. Однако лучший эффект от лечения наблюдался у пациентов с болезнью Паркинсона с умеренно выраженной деменцией и у пациентов с болезнью Паркинсона с зрительными галлюцинациями.

Клинических исследований длительностью больше 6 месяцев для изучения лечебного эффекта не проводилось.

Возобновление терапии.

Если лечение было прекращено больше чем на три дня, его необходимо возобновить из дозы
1,5 мг 2 разы на сутки. Потом необходимо провести титрование дозы, как описано выше.

Нарушение функции почек и печенки.

Через усиление действия препарата при почечной и печеночной недостаточности от легкого к умеренной степени рекомендуется точно подбирать дозу путем титрования в соответствии с индивидуальной переносимостью. Ривастигмін капсулы могут быть применены пациентиам с тяжелой печеночной недостаточностью при условии осуществления тщательного мониторинга.

Деть. Ривастигмін не показан для применения детям.

Передозировка.

Симптомы: большинство случаев передозировки не сопровождались любыми клиническими признаками или симптомами, и почти все пациенты продолжили лечение ривастигмином на протяжении 24 часов.

При умеренных отравлениях сообщалось о холинергичну токсичности с мускариновими симптомами, такими как миоз, приливы, мае расстройства, включая боль в животе, тошноту, блюет и диарею, брадикардия, бронхоспазм и увеличение бронхиальных секреций, гипергидроз, непроизвольное мочеиспускание и/или дефекация, слезотечение, гипотония и слюнная гиперсекреция.

В более тяжелых случаях могут развиваться никотиновые эффекты, такие как мышечная слабость, фасцикуляции, судороги и остановка дыхания с возможным летальным концом.

Кроме того, в постмаркетинговый период наблюдались случаи головокружения, тремор, головная боль, сонливость, спутывание сознания, артериальная гипертензия, галлюцинации и недомогания.

Лечение: поскольку период полувыведения ривастигмину из плазмы крови представляет приблизительно 1 час, а длительность ингибування ацетилхолинэстеразы - около 9 часов, в случаях бессимптомной передозировки не рекомендуется прием следующей дозы ривастигмину на протяжении 24 часов. При передозировке с тяжелой тошнотой и блюет следует рассмотреть возможность применения противорвотных средств. В случае возникновения других нежелательных явлений следует применять симптоматическую терапию.

При сильной передозировке можно применять атропин. Рекомендуется начальная доза атропина сульфата 0,03 мг/кг с дальнейшим повышением, в зависимости от клинических признаков. Применение скополамина как антидоту не рекомендуется.

Побочные реакции

К побочным реакциям, которые возникают чаще всего, относятся желудочно-кишечные расстройства, включая тошноту(38 %) и блюет(23 %), особенно во время титрования дозы. Клинические исследования показали, что женщины более восприимчивы к побочным реакциям со стороны желудочно-кишечного тракта и снижения массы тела, чем мужчины.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию: очень часто(≥1/10);
часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10000 к <1/1000); очень редко(<1/10000); частота неизвестна(невозможно определить по имеющимся данным).

У больных с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, при лечении ривастигмином наблюдались побочные реакции:

Инфекции и инвазия.

Очень редко: инфекции мочевыводящих путей.

Психические нарушения.

Часто: возбуждение, спутывание сознания, кошмары, тревога.

Нечасто: бессонница, депрессия.

Очень редко: галлюцинации.

Частота неизвестна: агрессия, обеспокоенность.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головокружение.

Часто: головная боль, сонливость, тремор.

Нечасто: синкопе.

Редко: судороги.

Очень редко: экстрапирамидные симптомы(включая ухудшение течения болезни Паркинсона).

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Редко: стенокардия.

Очень редко: аритмии(в т. ч. брадикардия, блокада предсердно-желудочкового узла, фибрилляция передсердь и тахикардия), артериальная гипертензия.

Частота неизвестна: синдром слабости синусового узла.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, блюет, диарея.

Часто: боль в животе и диспепсия.

Редко: язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Очень редко: кровоизлияние из желудочно-кишечного тракта, панкреатит.

Частота неизвестна: некоторые случаи тяжелого блюющего были связаны с разрывом пищевода.

Нарушение метаболизма и питание.

Очень часто: анорексия.

Часто: снижение аппетита.

Частота неизвестна: дегидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Нечасто: повышение печеночных показателей.

Частота неизвестна: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: повышенная потливость.

Редко: высыпание.

Частота неизвестна: зуд, аллергический дерматит(дисеминований).

Общие нарушения.

Часто: повышенная усталость, астения, недомогание.

Нечасто: случайное падение.

Результаты исследований.

Часто: снижение массы тела.

У больных с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона, при лечении ривастигмином наблюдались побочные реакции:

Психические нарушения.

Часто: бессонница, тревога, обеспокоенность, галлюцинации, депрессия.

Частота неизвестна: агрессия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: головокружение, сонливость, головная боль, ухудшение течения болезни Паркинсона, брадикинезия, дискинезия, гипокинезия, феномен зубчатого колеса.

Нечасто: дистония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: брадикардия, артериальная гипертензия.

Нечасто: фибрилляция передсердь, блокада предсердно-желудочкового узла, артериальная гипотензия.

Частота неизвестна: синдром слабости синусового узла.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, блюет.

Часто: диарея, снижение аппетита, боль в животе и диспепсия, повышение секреции слюны.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Частота неизвестна: гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: повышенная потливость.

Частота неизвестна: аллергический дерматит(дисеминований).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани :

Часто: ригидность мышц.

Нарушение метаболизма и питание.

Часто: анорексия, обезвоживание.

Общие нарушения.

Очень часто: случайное падение.

Часто: повышенная усталость, астения, нарушение поступи, паркинсонична поступь.

Срок пригодности. 5 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 капсулы в блистере; по 2 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

Дата последнего пересмотра

УТВЕРЖДЕНО

Приказ Министерства

здравоохранения Украины

________________ № _______

Регистрационное удостоверение

№ _______________________

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

РИВАСТИГМИН ОРИОН

(RIVASTIGMIN ORION)

Состав

действующее вещество: 1 капсула содержит ривастигмина гидротартрата 2,4 мг, эквивалент 1,5 мг ривастигмина, или ривастигмина гидротартрата 4,8 мг, эквивалент 3 мг ривастигмина;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромелоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка капсулы: желатин, натрия лаурилсульфат, железа оксид желтый(E 172), железа оксид красный(E 172) (капсулы 3 мг), титана диоксид(E 171).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы твердые 1,5 мг: твердые желатиновые капсулы с непрозрачными корпусом и крышечкой желтого цвета; содержимое капсул - порошок вот свиты белого к слабому желтого цвета;

капсулы твердые 3 мг: твердые желатиновые капсулы с непрозрачными корпусом и крышечкой оранжевого цвета; содержимое капсул - порошок вот свиты белого к слабому желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06D A03.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Ривастигмин представляет собой ингибитор ацетил и бутирилхолинэстеразы типа карбамата; полагают, что вон способствует холинэргической передаче, замедляя деградацию ацетилхолина, высвобождающегося из холинэргических нейронов с ненарушенной функцией. Таким образом, ривастигмин облегчает недостаточность когнитивной функции, обусловленную нарушениями холинэргической передачи, при деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера или Паркинсона.

Ривастигмин взаимодействует с ферментами-мишенями с образованием ковалентного комплекса, временно инактивирующего ферменты. В здоровых молодых мужчин прием дозы 3 мг внутрь снижает активность ацетилхолинэстеразы(АХЭ) в спинномозговой жидкости(СМЖ) приблизительно на 40 % в течение первых 1,5 ч. Активность фермента возвращается к исходным значениям примерно через 9 ч после достижения максимального ингибирующего эффекта. В пациентов с болезнью Альцгеймера подавление активности АХЭ ривастигмином в СМЖ зависело вот дозы, вплоть к наивысшей изученной дозы 6 мг дважды в сутки. Подавление активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ 14 пациентов с болезнью Альцгеймера, получавших ривастигмин, было сходным с подавлением активности АХЭ.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ривастигмин быстро и полностью абсорбируется. Максимальная концентрация(Сmax) в плазме достигается приблизительно через 1 время. Как следствие взаимодействия препарата с ферментом-мишенью, можно ожидать примерно в 1,5 раза большего увеличения биодоступности, чем при увеличении дозы. Абсолютная биодоступность после приема дозы

3 мг - приблизительно 36 % ± 13 %. Прием ривастигмина с пищей замедляет всасывание(tmax) на 90 минут, снижает Сmax и увеличивает AUC приблизительно на 30 %.

Распределение. Связывание ривастигмина с белками - около 40 %. Вон легко проходит через гематоэнцефалический барьер; кажущийся объем распределения составляет 1,8 - 2,7 л/кг.

Метаболизм. Ривастигмин быстро и интенсивно превращается(время полувыведения из плазмы крови - приблизительно 1 время), в основном путем гидролиза, к декарбамилированного продукта, опосредованного холинэстеразой. In vitro этот метаболит незначительно ингибирует ацетилхолинэстеразу(< 10 %).

На основании исследований in vitro, не ожидается фармакокинетического взаимодействия с лекарственными средствами, которые метаболизируются такими изоферментами цитохрома: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 или CYP2B6.
На основании данных экспериментов in vitro и исследований на животных, основные изоферменты цитохрома P450 участвуют в метаболизме ривастигмина в минимальной степени. Общий клиренс ривастигмина из плазмы крови после внутривенного введения в дозе 0,2 мг составлял приблизительно 130 л/время, а после дозы 2,7 мг внутривенно снизился к
70 л/время.

Элиминация. Ривастигмин не обнаружен в моче в неизменном виде; основным путем выведения является выведение почками в форме метаболитов. После введения
l4C- ривастигмина выведение почками было быстрым и свиты полным(> 90 %) в течение 24 ч.

С калом выводится менее 1 % вот введенной дозы. В пациентов с болезнью Альцгеймера не обнаружено накопления ривастигмина или эго декарбамилированного метаболита.

Фармакокинетический анализ показал, что применение никотина увеличивает оральный клиренс ривастигмина на 23 % в пациентов с болезнью Альцгеймера после приема ривастигмина в капсулах в дозе до 12 мг/сутки.

Пожилые люди. Тогда как биодоступность ривастигмина в пожилых выше, чем в молодых здоровых добровольцев, исследования на больных болезнью Альцгеймера в возрасте вот 50 до 92 течение не показали изменения биодоступности с возрастом.

Больные с нарушением функции печени. В больных с нарушением функции печени вот легкой к умеренной степени Сmax ривастигмина была примерно на 60 % выше, а AUC - более чем вдвое выше, чем у здоровых людей.

Больные с нарушением функции почек. В больных с нарушением почечной функции умеренной степени Сmax и AUC ривастигмина были более чем вдвое выше, чем у здоровых людей. Однако изменений в Сmax и AUC ривастигмина в больных с тяжелым нарушением функции почек не обнаружено.

Клинические характеристики

Показания

Симптоматическое лечение деменции, обусловленной болезнью Альцгеймера, вот легкой к умеренной степени.

Симптоматическое лечение деменции вот легкой к умеренной степени в больных идиопатической болезнью Паркинсона.

Противопоказания

Этот препарат противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к ривастигмину, вторым карбаматным производным или к дорогому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Контактный аллергический дерматит в анамнезе, возникший на фоне применения препарата, содержащего ривастигмин в форме пластыря.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Как ингибитор холинэстеразы, ривастигмин может усиливать эффекты мышечных релаксантов типа сукцинилхолина во время анестезии. Рекомендовано с осторожностью подходить к выбору анестезирующих средств. При необходимости можно рассмотреть вопрос корректировки дозы или временного прекращения лечения.

У вида фармакодинамических эффектов, ривастигмин не следует применять вместе со вторыми холиномиметиками; также вон может взаимодействовать с антихолинергическими препаратами, такими как оксибутинин, толтеродин.

Аддитивные эффекты, приводящие к брадикардии(которые могут привести к обмороку), были зарегистрированы при комбинированном применении различных бета-блокаторов(включая атенолол) и ривастигмина. Наибольший риск связан с сердечно- сосудистыми блокаторами беты, но также были получены отчеты о пациентах, которые использовали другие бета- блокаторы. Таким образом, следует проявят осторожность при комбинированном применении ривастигмина с блокаторами беты, а также со вторыми препаратами, вызывающими брадикардию(например, антиаритмические агенты класса III, антагонисты кальциевых каналов, гликозиды дигиталиса, пилокарпин).

Поскольку брадикардия представляет собой фактор черточка возникновения развития пароксизмальной желудочковой тахикардии(torsades de pointes), комбинировать ривастигмин с лекарственными средствами, которые могут привести к пароксизмальной желудочковой тахикардии(torsades de pointes), такими как антипсихотические препараты, то есть некоторые фенотиазины(хлорпромазин, левомепромазин), бензамид(сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, вералиприд), пимозид, галоперидол, дроперидол, цизаприд, циталопрам, дифенамил, эритромицин IV, галофантрин, мизоластин, метадон, пентамидин и моксифлоксацин следует с осторожностью и, при необходимости, проводит клинический мониторинг(ЭКГ).

Фармакокинетических взаимодействий между ривастигмином и дигоксином, варфарином, диазепамом или флуксетином во время исследований на здоровых добровольцах обнаружено не было. Ривастигмин не влияет на увеличение протромбинового времени под действием варфарина. При совместном применении дигоксина и ривастигмина нежелательного влияния на сердечную проводимость не выявлено.

Метаболические взаимодействия представляются маловероятными, хотя ривастигмин способен ингибировать метаболизм вторых препаратов, опосредованных бутирилхолинэстеразой.

Особенности применения

Частота и тяжесть побочных реакций обычно возрастают с повышением дозы. При перерыве в лечении более чем на несколько дней эго следует возобновлять в дозе 1,5 мг дважды в сутки для снижения вероятности возникновения побочных реакций(например, рвоты).

В ходе послерегистрационного применения препарата были получены данные о развитии
в некоторых пациентов аллергического дерматита(диссеминированного) при применении ривастигмина независимо вот способа применения(перорально, трансдермально). В этих случаях применение препарата следует прекратить.

Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о возможности развития соответствующих реакций соответствующим образом.

Титрование дозы : побочные реакции(например, артериальная гипертензия и галлюцинации в больных с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, и ухудшение экстрапирамидальных симптомов, у особенности тремора, в больных с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона) наблюдались вскоре после увеличения дозы. Они могут уменьшиться после снижения дозы. Во вторых случаях препарат был отменен.

Желудочно- кишечные нарушения, например тошнота и рвота, наблюдаются, в частности, в начале лечения и при повышении дозы. Побочные реакции чаще возникают в женщин.

Пациентам, в которых развились признаки дегидратации, в результате длительной диареи или рвоты, рекомендуется внутривенное введение жидкости и снижения дозы или прекращения лечения ривастигмином из-за возможного черточка развития серьезных осложнений.

При болезни Альцгеймера возможно снижение массы тела, связанное с применением ингибиторов холинэстеразы, включая ривастигмин. Во время терапии необходимо следить за весом пациента.

При тяжелой рвоте, связанной с лечением ривастигмином, рекомендуется соответствующая коррекция дозы. Некоторые случаи тяжелой рвоты были связаны с разрывом пищевода. В особенности такие явления наблюдались после увеличения дозы или применения высоких доз ривастигмина.

Ривастигмин может привести к брадикардии, которая является фактором черточка развития пароксизмальной желудочковой тахикардии(torsades de pointes), преимущественно
в пациентов с факторами черточка. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с повышенным риском развития пароксизмальной желудочковой тахикардии(torsades de pointes), например, пациентам с некомпенсированной сердечной недостаточностью, недавно перенесшим инфаркт миокарда, пациентам с брадиаритмией, склонностью к гипокалиемии или гипомагниемии или при одновременном применении с лекарственными средствами, которые индуцируют интервал QT и/или с пароксизмальной желудочковой тахикардией(torsades de pointes).

Как и в случае со вторыми холиномиметиками, необходимо соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным с синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости(блокада синусового узла, блокада предсердно-желудочкового узла).

Как и другие холинэргические вещества, ривастигмин может усиливать секрецию желудочного сока. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больным с активной язвой желудка или двенадцатиперстной кишки или при предрасположенности к этим состояниям.

Ингибиторы холинэстеразы следует назначат с осторожностью больным с астмой или обструктивными болезнями легких в анамнезе.

Холиномиметики могут индуцировать или усугублять обструкцию мочевыводящих путей и судороги. При лечении больных, предрасположенных к этим патологиям, необходимо соблюдать осторожность.

Возможность применения ривастигмина больными с тяжелой деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера или Паркинсона, вторыми типами деменции или вторыми типами нарушений памяти(например, возрастное снижение когнитивной функции) не исследовалась.

Как и другие холиномиметики, ривастигмин способен усугубить или индуцировать экстрапирамидальные симптомы. В больных с деменцией вследствие болезни Паркинсона наблюдались случаи ухудшения(включая брадикинезию, дискинезию, нарушения походки) и возрастания частоты тремора. В некоторых случаях из-за этих представлен пришлось прекратить терапию ривастигмином(а именно: частота случаев отмены препарата из-за тремора была 1,7 % в группе ривастигмина и 0 % - в группе плацебо). Рекомендуется клинический мониторинг этих представлен.

Пациенты с нарушениями функции печени и почек

В пациентов с клинически выраженными нарушениями функции печени и почек может отмечаться более частое развитие побочных реакций. Рекомендуется тщательно титровать дозу ривастигмина в соответствии с индивидуальной переносимостью в данной категории пациентов. Изучение применения ривастигмина в пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не проводилось.

Пациенты с массой тела менее 50 кг

Пациенты с массой тела менее 50 кг более склонны к развитию побочных реакций, поэтому есть большая вероятность прекращения лечения препаратом в таких пациентов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. В животных ривастигмин и/или метаболиты проникают через плаценту. Клинических данных о применении ривастигмина в период беременности нет. Во время пери- и постнатальных исследований на животных обнаружено удлинение беременности. Ривастигмин не следует применять беременным без крайней необходимости.

Период кормления грудью. В животных обнаружено выделение ривастигмина в молоко. Неизвестно, выделяется ривастигмин ли в грудное молоко. Следовательно, женщины, получающие ривастигмин, не должны кормить грудью.

Фертильность. Исследования на животных не показали отрицательного влияния на способность к оплодотворению и развитию эмбрионов и плодов. Влияние ривастигмина на фертильность человека не известно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Болезнь Альцгеймера может приводит к постепенному ухудшению способности управлять автомобилем и работать с механизмами. Кроме того, ривастигмин может вызывать головокружение и сонливость, особенно в начале лечения и при повышении дозы. В результате этого ривастигмин незначительно или умеренно влияет на способность управлять транспортными средствами и пользоваться механизмами. Следовательно, способность больных с деменцией, получающих ривастигмин, управлять автотранспортом или работать со сложными механизмами, должна периодически оцениваться лечащим врачем.

Способ применения и дозы

Лечение должно начинаться и проводится под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения деменции Альцгеймера или деменции, обусловленной болезнью Паркинсона. Диагноз должен относится в соответствии с действующим руководством. Терапию ривастигмином следует начинать только при наличии ухаживающих лиц, которые смогут регулярно контролировать прием препарата больным.

Ривастигмин принимают 2 раза в сутки, утром и вечером, вместе с едой. Капсулы следует проглатывать целиком.

Начальная доза - 1,5 мг 2 раза в сутки.

Титрование дозы : начальная доза - 1,5 мг 2 раза в сутки. При хорошей переносимости этой дозы, через не менее чем две недели лечения, ее можно увеличить до 3 мг 2 раза в сутки. Последующее повышение до 4,5 мг и затем до 6 мг 2 раза в сутки должно основываться на хорошей переносимости текущей дозы и допускается не ранее чем через две недели лечения этой дозой.

При появлении побочных реакций(например, тошноты, рвоты, боли в животе или снижения аппетита), снижении массы тела или ухудшении экстрапирамидальных симптомов(например, тремора) в больных с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона, можно попробовать пропустит одну или несколько доз. Если побочные реакции не исчезают, следует временно снизить суточную дозу к предыдущей хороший переносившейся дозы или приостановить лечение.

Поддерживающая доза: эффективная доза - 3-6 мг 2 раза в сутки.

Для достижения максимального терапевтического эффекта пациенты должны применять наивысшую хороший переносимую дозу. Рекомендуемая максимальная доза - 6 мг 2 раза в сутки.

Поддерживающее лечение можно продолжать к тех пор, пока оный приносит пользу больному. Следовательно, клиническую пользу ривастигмина следует регулярно переоценивать, особенно в больных, получающих дозу менее 3 мг 2 раза в сутки. Если через 3 месяца лечения выраженность симптомов деменции не уменьшились, следует прекратить лечение. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения, если признаков терапевтического эффекта больше не наблюдается.

Индивидуальную реакцию на ривастигмин предсказать нельзя. Однако лучший эффект вот лечения наблюдался в пациентов с болезнью Паркинсона с умеренно выраженной деменцией и в пациентов с болезнью Паркинсона со зрительными галлюцинациями.

Клинических исследований длительностью более 6 месяцев для изучения лечебного эффекта не проводилось.

Возобновление терапии.

Если лечение было прервано более чем на три дня, эго необходимо возобновить с дозы 1,5 мг 2 раза в сутки. Затем необходимо провести титрование дозы, как описано выше.

Нарушение функции почек и печени.

Из-за усиления воздействия препарата при почечной и печеночной недостаточности вот легкой к умеренной степени рекомендуется точно подбирать дозу путем титрования в соответствии с индивидуальной переносимостью. Ривастигмин Орион капсулы могут применяться пациентиам с тяжелой печеночной недостаточностью при условии осуществления тщательного мониторинга.

Дети. Ривастигмин не показан к применению детям.

Передозировка.

Симптомы: большинство случаев передозировки не сопровождались какими-либо клиническими признаками или симптомами, и свиты все пациенты продолжили лечение ривастигмином в течение 24 ч.

При умеренных отравлениях сообщалось о холинергической токсичности с мускариновыми симптомами, такими как миоз, приливы, пищеварительные расстройства, включая боль в животе, тошноту, рвоту и диарею, брадикардия, бронхоспазм и увеличение бронхиальных секреций, гипергидроз, непроизвольное мочеиспускание и/или дефекация, слезотечение, гипотония и слюнная гиперсекреция.

В более тяжелых случаях могут развиваться никотиновые эффекты, такие как мышечная слабость, фасцикуляции, судороги и остановка дыхания с возможным летальным исходом.

Кроме того, в постмаркетинговый период наблюдались случаи головокружения, тремор, головная боль, сонливость, спутанность сознания, артериальная гипертензия, галлюцинации и недомогание.

Лечение: так как время полувыведения ривастигмина из плазмы крови составляет приблизительно 1 время, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы - около 9 ч, в случаях бессимптомной передозировки не рекомендуется прием следующей дозы ривастигмина в течение 24 ч. При передозировке с тяжелой тошнотой и рвотой следует рассмотреть возможность применения противорвотных средств. В случае возникновения вторых нежелательных представлен следует применять симптоматическую терапию.

При сильной передозировке можно применять атропин. Рекомендуется начальная доза атропина сульфата 0,03 мг/кг с последующим повышением, в зависимости вот клинических признаков. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

Побочные реакции

К возникающим чаще всего побочным реакциям относятся желудочно- кишечные расстройства, включая тошноту(38 %) и рвоту(23 %), особенно во время титрования дозы. Клинические исследования показали, что женщины более восприимчивы к побочным реакциям со стороны желудочно-кишечного тракта и снижению массы тела, чем мужчины.

Частота возникновения побочных реакций имеет следующую классификацию:
очень часто(≥1/10); часто(≥1/100, <1/10); нечасто(≥1/1000, <1/100); редко(≥1/10000 к <1/1000); очень редко(<1/10000); частота неизвестна(невозможно определить по имеющимся данным).

В больных с деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера, при лечении ривастигмином наблюдались побочные реакции:

Инфекции и инвазии.

Очень редко : инфекции мочевыводящих путей.

Психические нарушения.

Часто: возбуждение, спутанность сознания, кошмары, тревога.

Нечасто: бессонница, депрессия.

Очень редко : галлюцинации.

Частота неизвестна : агрессия, беспокойство.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: головокружение.

Часто: головная боль, сонливость, тремор.

Нечасто: синкопе.

Редко: судороги.

Очень редко : экстрапирамидные симптомы(включая ухудшение течения болезни Паркинсона).

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Редко: стенокардия.

Очень редко : аритмии(в т. ч. брадикардия, блокада предсердно-желудочкового узла, фибрилляция предсердий и тахикардия), артериальная гипертензия.

Частота неизвестна : синдром слабости синусового узла.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея.

Часто: боль в животе и диспепсия.

Редко: язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.

Крайне редко : кровоизлияние из желудочно-кишечного тракта, панкреатит.

Частота неизвестна : некоторые случаи тяжелой рвоты были связаны с разрывом пищевода.

Нарушения метаболизма и питания.

Очень часто: анорексия.

Часто: снижение аппетита.

Частота неизвестна : дегидратация.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Нечасто: повышение печеночных показателей.

Частота неизвестна : гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: повышенная потливость.

Редко: высыпания.

Частота неизвестна : зуд, аллергический дерматит(диссеминированный).

Общие нарушения.

Часто: повышенная усталость, астения, недомогание.

Нечасто: случайное падение.

Результаты исследований.

Часто: снижение массы тела.

В больных с деменцией, обусловленной болезнью Паркинсона, при лечении ривастигмином наблюдались побочные реакции:

Психические нарушения.

Часто: бессонница, тревога, беспокойство, галлюцинации, депрессия.

Частота неизвестна : агрессия.

Со стороны нервной системы.

Очень часто: тремор.

Часто: головокружение, сонливость, головная боль, ухудшение течения болезни Паркинсона, брадикинезия, дискинезия, гипокинезия, феномен зубчатого колеса.

Нечасто: дистония.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: брадикардия, артериальная гипертензия.

Нечасто: фибрилляция предсердий, блокада предсердно-желудочкового узла, артериальная гипотензия.

Частота неизвестна : синдром слабости синусового узла.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота.

Часто: диарея, снижение аппетита, боль в животе и диспепсия, повышение секреции слюны.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Частота неизвестна : гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: повышенная потливость.

Частота неизвестна : аллергический дерматит(диссеминированный).

Со стороны скелетно- мышечной системы и соединительной ткани:

Часто: ригидность мышц.

Нарушения метаболизма и питания.

Часто: анорексия, обезвоживание.

Общие нарушения.

Очень часто: случайное падение.

Часто: повышенная усталость, астения, нарушение походки, паркинсоническая походка.

Срок годности. 5 течение.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 14 капсулы в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation.

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности.

Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.