Рибарин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Рибарин

(Ribarin)

Состав

действующее вещество: рибавирин;

1 капсула содержит рибавирину 200 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрию крохмальгликолят(тип А), кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

состав капсулы : желатин, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Капсулы.

основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с белой непрозрачной крышечкой и белым непрозрачным корпусом, содержимое капсул - смесь порошка и гранул белого цвета, допускается наличие спрессованных столбиков или комочков, которые при надавливании распадаются.

Фармакотерапевтична группа.

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиди и нуклеотиды. Код АТХ J05A B04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Рибарин - противовирусный препарат, синтетический аналог нуклеозидив. Активный in vitro относительно некоторых вирусов, которые содержат РНК и ДНК. Рибавірин и его внутриклеточные нуклеотиды метаболити в физиологичных концентрациях не проявляли ингибуючеи действия на ферменты, специфические для вируса гепатита С, и не подавляли репликацию вируса гепатита С.

Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса(РНК-вирусу гепатита С) или улучшению гистологической картины печенки после 6-12 месяцев терапии и в течение 6 месяцев периода дальнейшего наблюдения. Вместе с тем комбинированная терапия рибавирином и интерфероном α- 2b или пегинтерфероном α- 2b у больных гепатитом С во время клинических исследований привела к значительному повышению уровня ответы на лечение в сравнении с монотерапией интерфероном α- 2b или пегинтерфероном α- 2b.

Фармакокинетика.

После приема внутренне рибавирин легко всасывается из пищеварительного тракта. При приеме в разовой дозе время достижения максимальной концентрации(Cmax) рибавирину в плазме крови представляет 1,5 часы. Абсолютная биодоступность - 45-65 %, что, возможно, связано с метаболизмом при "первом прохождении" через печенку. Между дозой и площадью под фармакокинетичной кривой(AUC) существует линейная зависимость.

После достижения Cmax рибавирин быстро распределяется в организме. Объем распределения − приблизительно 5 000 л. Распределение зависит от нуклеозиду, что содержит натрий, который присутствующий во всех типах клеток. Это предопределяет накопление рибавирину в эритроцитах, яйцеклетках и сперматозоидах. Такой вид транспорта предопределяет высокий объем распределения рибавирину.

Рибавірин не связывается с белками плазмы.

При приеме внутренне в дозе 600 мг 2 разы на сутки стационарная концентрация рибавирину в плазме крови достигалась на конец 4-й недели лечения. При курсовом(многократному) введении рибавирин накапливается в плазме крови в 6 разы быстрее, чем при одноразовом введении.

Метаболизм рибавирину осуществляется путем оборотного фосфорилирования и путем расщепления - дерибозилювання и амидного гидролиза с образованием триазольного карбоксильного метаболиту. Система фермента цитохрома Р450 не берет участия в метаболизме рибавирину.

Выведение рибавирину из организма − медленно. После одноразового приема внутренне период полувыведения представляет 79 часы. При многократном приеме после прекращения лечения период полувыведения рибавирину представляет приблизительно 298 часы, что может свидетельствовать о его медленном выведении из других тканей организма, кроме плазмы крови.

Рибавірин и его метаболити - триазолкарбоксамид и триазолкарбонова кислота - выводятся из организма с мочой. Приблизительно 10 % дозы выводится с калом.

Влияние еды. В исследованиях эффективности для достижения максимальной плазменной концентрации рибавирину пациентам было предлагаемое принимать рибавирин вместе с едой. После приема внутренне разовой дозы препарата(600 мг) вместе с едой с высоким содержанием жиров биодоступность рибавирину повышалась(показатели Cmax и AUC повышались на 70 %), что, возможно, предопределено замедлением транспорта рибавирину и изменением рН желудочного содержимого.

Функция почек. У больных с почечной недостаточностью фармакокинетика рибавирину при одноразовом приеме внутренне изменяется: увеличивается максимальная концентрация и площадь под фармакокинетичной кривой в сравнении с контрольным показателем(клиренс креатинина свыше 90 мл/хв). Концентрация рибавирину в плазме крови при гемодиализе существенно не изменяется.

Функция печенки. Фармакокинетика рибавирину при одноразовом введении не изменяется у больных с печеночной недостаточностью, независимо от ее тяжести(типы А, В или С за классификацией Чайлда-П'ю).

Популяция. Фармакокінетичний анализ, основными ковариатами которого были вес тела, пол, возраст и уровень креатинина в сыворотке крови, показал, что клиренс увеличивался в зависимости от веса тела и уменьшался у людей в возрасте от 40 лет, а у мужчин клиренс был приблизительно на 20 % выше, чем у женщин. Однако через значительную вариабельнисть показателей, которые не учитывались, влияние этих ковариатив на клиренс рибавирину является незначительным.

Деть. Рибавірин в комбинации из пегинтерфероном альфа-2b. Фармакокінетичні свойства рибавирину и пегинтерферону альфа-2b при многократном приложении оценивали в течение клинического исследования у детей с хроническим гепатитом С. За расчетами, у детей, которым вводят пегинтерферон альфа-2b в дозе 60 мкг/м2 на неделю, корректируемой за площадью поверхности тела, логарифмически трансформируемое соотношение системного действия в течение интервала между введениями на 58 % превышает величину, которая наблюдалась у взрослых людей при дозе 1,5 мкг/кг на неделю. В этом исследовании фармакокинетика рибавирину(нормализована за дозой) не отличалась от данных, полученных в предыдущем исследовании при применении рибавирину в комбинации с интерфероном альфа-2b как для детей, так и для взрослых пациентов.

Рибавірин в комбинации с интерфероном альфа-2b. Фармакокинетика рибавирину и интерферону альфа-2b(нормализована за дозой) не различалась у взрослых и детей в возрасте от 5 до 16 лет.

Пациенты в возрасте от 65 лет. У пациентов в возрасте от 65 лет не отмечалось значительного изменения фармакокинетики рибавирину в зависимости от возраста - почечная функция является определяющим фактором.

Клинические характеристики

Показание

Лечение хронического гепатита С(HCV) у взрослых и детей в возрасте от 3 лет только в составе комбинированной терапии из пегинтерфероном α- 2b или интерфероном α- 2b.

Применять Рибарин для монотерапии не следует.

Пациенты, которые раньше не получали лечения.

Взрослые: в комбинации с интерфероном α- 2b или пегинтерфероном α- 2b - в случае отсутствия печеночной декомпенсации, при повышенном уровне АлАТ и HCV- РНК в сыворотке крови; в комбинации из пегинтерфероном α- 2b - в случае компенсированного цирроза та/або клинически стабильной сопутствующей инфекции ВИЧ.

Деть в возрасте от 3 лет: в комбинации из пегинтерфероном α- 2b или интерфероном α- 2b - в случае отсутствия печеночной декомпенсации, при наличии HCV- РНК в сыворотке крови.

Если принимается решение не откладывать лечения к достижению взрослого возраста, важно учитывать, что такое комбинированное лечение вызывает торможение роста. Вопрос об оборотности такого торможения роста остается незъясованим. Решение о лечении нужно принимать индивидуально.

Пациенты, которые раньше получали лечение.

Взрослые: в комбинации с интерфероном α- 2b - в случае предыдущей позитивной реакции(нормализация уровня АлАТ в конце лечения) в ответ на монотерапию интерфероном α- 2b, но с дальнейшим рецидивом. В комбинации из пегинтерфероном α- 2b - при неэффективности предыдущей монотерапии интерфероном α- 2b(пегилеваним или непегилеваним) или терапии в комбинации из рибавирином.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к рибавирину и к другим компонентам препарата.

Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, которые наблюдаются в течение 6 месяцев до начала лечения.

Тяжелые изнурительные заболевания.

Хроническая почечная недостаточность или клиренс креатинина < 50 мл/хв та/або необходимость проведения гемодиализа.

Тяжелые нарушения функции печенки(степень В или С за классификацией Чайлда-П'ю) или декомпенсированный цирроз печенки.

Гемоглобинопатии(например талассемия, серпоподибноклитинна анемия).

Сопутствующая инфекция HCV/ВИЧ с циррозом печенки и нарушением функции печенки > 6 баллы за классификацией Чайлда-П'ю.

Аутоімунний гепатит или другие аутоимунни заболевание в анамнезе(в связи с комбинацией с интерфероном α- 2b или пегинтерфероном α- 2b).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

По результатам исследований in vitro на микросомальних препаратах печенки человека, ферменты цитохрома Р450 не берут участия в метаболических преобразовываниях рибавирину. Рибавірин не подавляет ферменты цитохрома Р450. Токсикологические исследования не дают основания считать, что рибавирин стимулирует ферментативную активность печенки. Таким образом, взаимодействие, связанное с участием ферментов системы цитохрома Р450, маловероятно.

По данным фармакокинетичного исследования, при неоднократном совместимом приложении не было выявлено признаков взаимодействия между рибавирином и пегинтерфероном α- 2b или интерфероном α- 2b.

Антациды: биодоступность рибавирину в дозе 600 мг снижалась при одновременном приеме антацидного препарата, который содержал соединения магния и алюминия или симетикон; показатель площади под кривой "концентрация-время" уменьшилось на 14 %. Возможно, снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано задержкой транспортировки рибавирину или изменением рН. Считается, что это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидив : применение нуклеозидних аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к развитию лактоацидозу. Рибавірин in vitro повышает содержимое фосфорилированных метаболитив пуриновых нуклеозидив. Этот эффект повышает риск возникновения лактоацидозу, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидив(например диданозином или абакавиром). Не рекомендовано одновременное применение Рибарину и диданозину. Зафиксированы случаи митохондриальной токсичности(лактоацидоз и панкреатит), некоторые из них были летальными.

При применении зидовудину в схеме лечения при Вич-инфекции отмечались случаи усиления анемии через лечение рибавирином, хотя точный механизм такого взаимодействия остается неизвестным. Через увеличение риска анемии рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином. Следует пересмотреть схему совместимого приема зидовудину и рибавирину на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии(ВААРТ), если есть анемия. Это особенно важно для пациентов, в которых уже возникала анемия при применении зидовудину.

Возможность врачебного или другого взаимодействия из Рибарином может храниться до 2 месяцев(5 периоды полувыведения рибавирину) после прекращения его приложения в результате длительного периода полувыведения.

Данных о взаимодействии рибавирину с ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази или ингибиторами протеаз нет.

Особенности применения

В клинических исследованиях при хроническом гепатите Со всем пациентам проводили биопсию печенки перед началом лечения, но в отдельных случаях(в частности для пациентов с вирусом генотипа 2 и 3) лечение можно начинать без гистологического подтверждения. Следует руководствоваться действующими рекомендациями относительно лечения, решая вопрос о необходимости биопсии печенки перед началом терапии.

Психические заболевания и расстройства со стороны центральной нервной системы(ЦНС). У некоторых пациентов во время комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном α- 2b или интерфероном α- 2b и даже в течение 6-месячного периода наблюдения после прекращения такого лечения наблюдались значительные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессия, суицидальни мысли и попытки самоубийства. Среди детей, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном α, - 2b, суицидальни мысли или попытки самоубийства в течение лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения отмечались чаще, чем среди взрослых пациентов. У детей, как и у взрослых пациентов, возникали другие психические расстройства(например депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость).

При применении альфа-интерферонов также наблюдались другие нарушения со стороны ЦНС, включая агрессивное поведение(иногда направленную против других людей, например мысли об убийстве), биполярное расстройство, мании, спутывание сознания и нарушения ментального статуса. Лечение интерферонами может ассоциировать с усилением симптомов психических расстройств у больных вирусным гепатитом С. Пациентам необходимо тщательное наблюдение для выявления любых симптомов психических расстройств. В случае появления таких симптомов врач, который назначил лечение, должен оценить потенциальную серьезность таких нежелательных эффектов и потребность в проведении соответствующего лечения. Если симптомы не исчезнут или даже усилятся, а также если появятся суицидальни мысли, рекомендуется прекратить лечение Рибарином в комбинации из пегинтерфероном α- 2b или интерфероном α- 2b и при необходимости оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Пациенты с наличием в анамнезе или клиническими проявлениями сильно выраженных психических и пограничных расстройств. Если решено, что комбинированная терапия рибавирином и пегинтерфероном α- 2b или интерфероном α- 2b является необходимой для взрослых пациентов с клиническими или анамнестическими данными о тяжелых психических или пограничных расстройствах, ее следует начинать только после проведения соответствующей индивидуальной диагностики. Рекомендовано раннее начало лечения психических и пограничных расстройств.

Применение Рибарину и интерферону α- 2b или пегинтерферону α- 2b для лечения детей с клиническими или анамнестическими данными о тяжелом психическом расстройстве противопоказанное.

Гемолиз. Снижение уровня гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось в 14 % взрослых пациентов и в 7 % детей, которые лечились рибавирином в комбинации из пегинтерфероном α, - 2b или интерфероном α- 2b. Хотя рибавирин не имеет непосредственного влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом рибавирину, может повлечь прогресс сердечной недостаточности та/або обострение симптомов коронарного заболевания. Поэтому Рибарин назначают с осторожностью пациентам с заболеваниями сердца. Следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы перед началом лечения и в течение терапии. При появлении любых симптомов ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечения следует прекратить.

Сердечно-сосудистая система. Взрослые пациенты, которые имеют или имели застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда та/або аритмию, должны находиться под постоянным надзором врача. Пациентам с заболеваниями сердца перед началом и во время лечения рекомендуется проводить электрокардиографию. Аритмии(в основном наджелудочковые), как правило, поддаются обычной терапии, но могут требовать прекращения терапии. Нет данных относительно применения комбинированной терапии детям с сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа. При развитии острых аллергических реакций(крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные кожные высыпания не являются основанием для отмены препарата.

Офтальмологические изменения. В редких случаях при проведении лечения в комбинации рибавирину с альфа-интерферонами отмечались случаи ретинопатии(а также другие побочные реакции со стороны органов зрения(см. раздел "Побочные реакции")), которая может привести к ухудшению зрения. Для всех пациентов необходимо провести офтальмологическое обследование перед началом лечения. Если у пациента появились признаки заболевания глаз или ухудшилось зрение, необходимо безотлагательно провести полное офтальмологическое обследование. У пациентов с существующими офтальмологическими заболеваниями(например с диабетической или гипертензивной ретинопатией) во время комбинированного лечения с помощью альфа-интерферонов необходимо периодически проводить офтальмологическое обследование. Для пациентов, в которых появились новые или усилились существующие офтальмологические заболевания, необходимо прекратить комбинированное лечение с помощью альфа-интерферонов.

Функция печенки. Все пациенты, в которых в течение лечения выявили признаки значительного ухудшения функции печенки, должны находиться под тщательным надзором. Терапию следует прекратить для пациентов, в которых было выявлено повышение коагуляции, которая может указывать на декомпенсацию печенки.

Коінфекція ВИЧ и вирусом гепатита С.

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз. Необходимо проводить с осторожностью лечение пациентов с Вич-инфекцией и сопутствующей инфекцией вирусного гепатита С, которым проводят лечение ненуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази(особенно ddI и d4T) в комплексе с комбинацией рибавирину и интерферону α, - 2b. У ВИЧ-инфицированных пациентов, которые применяют ненуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази, при лечении рибавирином следует тщательным образом контролировать маркеры митохондриальной токсичности и лактоацидозу. В частности, Рибарин не рекомендуется принимать вместе с диданозином и ставудином через риск митохондриальной токсичности.

Печеночная декомпенсация у пациентов с коинфекциею ВИЧ и вирусом гепатита С и прогрессирующим циррозом. У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией и прогрессирующим циррозом, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию(ВААРТ), увеличивается риск развития печеночной декомпенсации и летального следствия. Дополнительное применение альфа-интерферонов отдельно или в комбинации из рибавирином повышает вышеупомянутый риск у этой категории пациентов. Другие факторы у пациентов с сопутствующей инфекцией, которые увеличивают риск развития печеночной декомпенсации, включают лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови. За пациентами с сопутствующей инфекцией, которым проводится как антиретровирусная терапия, так и лечение гепатита, следует проводить тщательное наблюдение, оценивая во время лечения степень нарушений за классификацией Чайлда-П'ю. У пациентов, в которых возникла печеночная декомпенсация, необходимо немедленно прекратить лечение гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.

Гематологические нарушения у пациентов с коинфекциею ВИЧ и вирусом гепатита С. У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией, которые получают высокоактивную антиретровирусную терапию(ВААРТ) и лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном α, - 2b, риск развития гематологических нарушений(например нейтропении, тромбоцитопении и анемии) более высок в сравнении с риском у пациентов с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений исчезают при снижении дозы, но у таких пациентов необходимо проводить тщательное наблюдение по гематологическим параметрам. У пациентов, которых лечат рибавирином и зидовудином, увеличивается риск развития анемии, потому рибавирин не рекомендуется применять вместе с зидовудином.

Пациенты с уменьшенным количеством клеток CD4. Даны относительно эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С с уровнем клеток CD4 < 200/мкл, ограниченные. Лечение пациентов с низким уровнем клеток CD4 необходимо проводить осторожно.

Следует руководствоваться инструкциями для медицинского применения соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяют вместе с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и о возможном усилении токсичности при совместимом применении рибавирину и пегинтерферону α- 2b.

Дентальные и периодонтальные нарушения. При применении долговременной комплексной терапии у пациентов возможное развитие дентальных и периодонтальных нарушений с возможной потерей зубов. К тому же, сухость в рту может выявить разрушительный эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время долговременной комбинированной терапии рибавирином и пегинтерфероном α- 2b или интерфероном α- 2b. Потому пациентам следует рекомендовать тщательным образом чистить зубы 2 разы на день и регулярно проводить стоматологическое обследование. Кроме этого, у некоторых пациентов может возникать блюет, после чего они должны тщательным образом ополискувати ротовую полость.

Лабораторные исследования. У всех больных к началу терапии рекомендуется проводить общий анализ крови(развернутый анализ с определением лейкоцитарной формулы) и биохимический анализ крови(электролиты, сывороточный креатинин, печеночные пробы, мочевая кислота). К началу комбинированной терапии приемлемыми являются такие исходные значения показателей крови :

− гемоглобин: взрослые: ≥ 120 г/л(женщины) и ≥ 130 г/л(мужчины);

деть: ≥ 110 г/л(девушки) и ≥ 120 г/л(ребята);

− тромбоциты ≥ 100 × 109/л;

− нейтрофилы ≥ 1,5 × 109/л;

− тиреотропный гормон − в пределах нормы.

Лабораторные исследования необходимо проводить на 2-й и 4-й неделе лечения, а в дальнейшем - согласно клиническим показаниям. Периодически в течение лечения необходимо определять уровень HCV- РНК.

Женщины репродуктивного возраста. Женщины, которые получают лечение, и женщины - половые партнерши мужчин, которые получают лечение, должны ежемесячно в течение всего периода лечения и в течение 4 месяцев и 7 месяцы соответственно по завершению лечения проводить тесты на беременность.

В результате гемолиза может повышаться уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Тому, учитывая риск развития подагры, необходимо тщательным образом наблюдать за склонными к этому заболеванию пациентами.

Препарат содержит лактозу, потому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции, применять Рибарин не рекомендуется.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Применение Рибарину противопоказано в период беременности.

Женщины: необходимо избегать беременностей во время лечения препаратом. Лечения Рибарином не следует начинать, пока не будут получены данные о негативном результате теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Женщинам репродуктивного возраста и их половым партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время применения препарата и в течение 4 месяцев после окончания лечения, а также ежемесячно в течение всего периода лечения необходимо проводить тесты на беременность. Если беременность наступает во время лечения или в течение 4 месяцев после лечения, пациентку следует поинформировать о значительном риске тератогенного влияния на плод.

Мужчины-пациенты и их половые партнерши: следует использовать эффективные средства контрацепции для предупреждения беременности у партнерш мужчин, которые применяют Рибарин. Рибавірин накапливается внутриклеточный и выводится из организма очень медленно. Для исключения возможного тератогенного действия каждый из партнеров должен использовать эффективное контрацептивное средство во время лечения Рибарином, а также по крайней мере в течение 7 месяцев после прекращения лечения. Мужчина-пациент должен использовать презерватив для предупреждения попадания спермы, если его партнерша беременна.

Кормление груддю : препарат противопоказан. Через возможное развитие побочных реакций у ребенка кормления груддю необходимо прекратить к началу лечение.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рибарин не влияет или оказывает лишь незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами, но при его комбинации из пегинтерфероном α- 2b или интерфероном α- 2b такая способность может изменяться. Поэтому пациентам при появлении усталости, сонливости или спутывания сознания на фоне терапии Рибарином рекомендуется избегать управления автотранспортом и работы с механизмами, что нуждается повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт лечения больных гепатитом С.

Рибарин следует применять в комбинации или из пегинтерфероном α- 2b, или с интерфероном α- 2b. При назначении комбинированной терапии следует руководствоваться также инструкциями для медицинского применения препаратов пегинтерферону α- 2b или интерферону α- 2b. Рибарин принимают внутренне, во время еды, ежедневно, в два приема(утром и вечером).

Взрослые пациенты.

Доза Рибарину зависит от массы тела пациента(см. таблицу 1).

Рибарин следует применять в комбинации или из пегинтерфероном α- 2b(1,5 мкг/кг/тиждень), или с интерфероном α- 2b(3 млн МО 3 разы на неделю). Выбор режима, доз и длительности применения комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности избранной комбинации.

Таблица 1

Применение Рибарину в комбинации из пегинтерфероном α- 2b.

Длительность лечения для пациентов, которые раньше не получали терапию.

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа : у пациентов, инфицированных вирусом гепатита С генотипа 1, в которых не наблюдалось снижения HCV- РНК до уровня, низшего от уровня определения, или в которых не достигался адекватный вирусологический ответ после 4-й или 12-й недель лечения, вероятность развития стойкого вирусологического ответа является очень низкой, потому таким пациентам рекомендовано прекратить это лечение.

Генотип 1. Пациентам, которые продемонстрировали вирусологический ответ на 12-й неделе лечения, терапию следует продолжать следующие 9 месяцы(в целом 48 недели).

У пациентов, в которых через 12 недели лечения уровень HCV- РНК снизился минимум на 2 отметки сравнительно с начальным периодом, необходимо провести повторную оценку на 24-й неделе лечения, и если уровень HCV- РНК будет ниже от уровня определения, то необходимо провести полный курс лечения(то есть в целом 48 недели). Однако если через 24 недели лечения уровень HCV- РНК будет все еще превышать уровень определения, необходимо прекратить лечение. Для подгруппы пациентов с инфекцией генотипа 1 и низким вирусным нагрузкам(< 600 000 МО/мл), в которых через 4 недели лечения не оказывается снижение HCV- РНК и через 24 недели лечения результат анализа для выявления HCV- РНК остается негативным, лечение можно или прекратить после этих 24 недель, или продолжить в течение еще 24 недель(то есть общая длительность лечения - 48 недели). Но при 24-недельной общей длительности лечения увеличивается риск рецидива в сравнении с 48-недельной длительностью лечения.

Генотип 2 или 3. Рекомендованная длительность лечения представляет 24 недели для всех пациентов, кроме пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией, лечение которых следует проводить в течение 48 недель.

Генотип 4. Считается, что пациенты, инфицированные вирусом генотипа 4, тяжелее поддаются лечению; однако ограниченные клинические данные выявили сходство в лечении этих пациентов и пациентов с генотипом 1.

Длительность лечения для пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией.

Для пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией рекомендованная длительность лечения рибавирином в дозе, в зависимости от массы тела(см. таблицу 1), представляет 48 недели, независимо от генотипа.

Прогнозирование развития вирусологического ответа у пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией.

Ранний вирусологический ответ на 12-й неделе лечения(снижение вирусологической нагрузки на 2 log или уровень HCV- РНК ниже от уровня определения) является прогностическим фактором относительно развития стойкого вирусологического ответа.

Длительность курса лечения при повторном лечении.

Прогнозирование развития стойкого вирусологического ответа : для всех пациентов, независимо от генотипа вируса, в которых через 12 недели лечения HCV- РНК уменьшился до уровня, который ниже уровня определения, необходимо провести 48-недельный курс лечения. При проведении повторного лечения у пациентов, в которых через 12 недели лечения не было вирусологического ответа(то есть величина HCV- РНК не уменьшилась до уровня, который ниже уровня определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа через 48 недели лечения является очень низкой.

Для пациентов с вирусом генотипа 1, в которых отсутствующая реакция на лечение, целесообразность повторного лечения длительностью свыше 48 недель не изучали при проведении комбинированную терапию с помощью пегилеваного интерферона α- 2b и рибавирину.

Применение Рибарину в комбинации с интерфероном α- 2b.

Длительность лечения.

Рекомендованная длительность лечения представляет не менее 6 месяцев. Во время проведения клинических исследований, когда лечение длилось в течение 1 года, у пациентов, которые не достигли вирусологического ответа после 6 месяцев терапии(уровень HCV- РНК превышал нижний уровень определения), вероятность развития стойкого вирусологического ответа(показатель HCV- РНК через 6 месяцы после окончания курса терапии меньше нижний уровень определения) была очень низкой.

Генотип 1.

Для пациентов, в которых после 6 месяцев лечения не оказывается HCV- РНК, необходимо продолжать лечение в течение следующих 6 месяцы(в целом в течение 1 года).

Любой другой генотип.

Для пациентов, в которых после 6 месяцев лечения не оказывается HCV- РНК, решение о продолжении лечения до 1 года базируется на других прогностических факторах(например возраст пациента > 40 годы, мужской пол, наличие фиброза).

Деть.

Рибарин применяется детям, масса тела которых не менее 47 кг и которые могут глотать капсулы. Доза Рибарину для детей определяется за массой тела, а дозу пегинтерферону α- 2b и интерферону α- 2b определяют за площадью поверхности тела.

Доза Рибарину для комбинации из пегинтерфероном α- 2b.

Рибарин в дозе 15 мг/кг на сутки рекомендуется применять в комбинации из пегинтерфероном α- 2b для подкожного введения в дозе 60 мкг/м2 на неделю(таблица 2).

Доза Рибарину для комбинации с интерфероном α- 2b.

Во время клинических исследований, проведенных для этой группы пациентов, рибавирин и интерферон α- 2b применяли соответственно в дозах 15 мг/кг на сутки и 3 млн МО/м2 3 разы на неделю(таблица 2).

Таблица 2

Длительность лечения детей.

Генотип 1. Рекомендованная длительность лечения представляет 1 год. Детям, которым проводят лечение интерфероном α, - 2b(пегилеваним или непегилеваним) в комбинации из Рибарином, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недели лечения уровень HCV- РНК снизился менее чем на 2 отметки сравнительно с периодом к лечению или если через 24 недели лечения все еще оказывается HCV- РНК.

Генотип 2 или 3. Рекомендованная длительность лечения представляет 24 недели.

Генотип 4. Рекомендованная длительность лечения представляет 1 год. Детям, которым проводят лечение пегинтерфероном α, - 2b в комбинации из Рибарином, рекомендуется отменить такое лечение, если через 12 недели лечения уровень HCV- РНК снизился менее чем на 2 отметки сравнительно с периодом к лечению или если через 24 недели лечения все еще оказывается HCV- РНК.

Модификация дозы для всех пациентов(таблица 3).

При возникновении серьезных нежелательных реакций или отклонений в лабораторных показателях во время терапии Рибарином и пегинтерфероном α- 2b или интерфероном α- 2b следует откорректировать дозу каждого препарата к исчезновению нежелательных эффектов. Для лучшего результата лечения важно следовать назначенной схеме лечения, потому дозу необходимо поддерживать на уровне, максимально приближенном к рекомендованной стандартной дозе. Не исключенная возможность негативного влияния снижения дозы рибавирину на эффективность лечения.

Схема модификации дозирования для комбинированной терапии. Таблица 3

* ВМН - верхний предел нормы.

** Следует руководствоваться инструкциями для медицинского применения пегинтерферону α- 2b или интерферону α- 2b относительно изменения дозы и прекращения применения интерферона α- 2b и пегилеваного интерферону α- 2b.

Примечание 1.

Взрослым первый раз дозу Рибарину уменьшают на 200 мг на сутки(за исключением пациентов, которые принимают дозу 1400 мг, : для них дозу необходимо уменьшить на 400 мг на сутки). При необходимости дозу следует уменьшить еще на 200 мг на сутки. Пациенты, которым уменьшило дозу Рибарину до 600 мг на сутки, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.

Детям, которым проводят лечение Рибарином в комбинации из пегинтерфероном α, - 2b, первый раз дозу рибавирину уменьшают до 12 мг/кг на сутки, а второй раз - до 8 мг/кг на сутки. Для детей, которым проводят лечение Рибарином в комбинации с интерфероном α, - 2b, дозу рибавирину уменьшают до 7,5 мг/кг на сутки.

Примечание 2.

Взрослым, которым проводят лечение Рибарином в комбинации из пегинтерфероном α, - 2b, первый раз дозу пегинтерферону α- 2b уменьшают до 1 мкг/кг на неделю. При необходимости дозу пегинтерферону α- 2b уменьшают до 0,5 мкг/кг на неделю.

Детям, которым проводят лечение Рибарином в комбинации из пегинтерфероном α, - 2b, первый раз дозу пегинтерферону α- 2b уменьшают до 40 мкг/м2 на неделю, а второй раз дозу пегинтерферону α- 2b уменьшают до 20 мкг/м2 на неделю. Взрослым пациентам, а также детям, которым проводят лечение Рибарином в комбинации с интерфероном α, - 2b, дозу интерферона α уменьшают вдвое.

Особенные группы пациентов.

Применение при нарушении функции почек. В связи с выраженным снижением клиренса креатинина у пациентов с почечной дисфункцией фармакокинетика рибавирину у таких пациентов нарушается. Поэтому рекомендовано оценивать функцию почек у всех пациентов к началу терапии Рибарином. Пациентам с клиренсом креатинина ниже 50 мл/хв не следует проводить лечение Рибарином. Пациентам с нарушением почечной функции нужен тщательный надзор относительно развития анемии. Если концентрация креатинина в сыворотке крови превысила > 2 мг/дл(таблица 3), необходимо прекратить применение Рибарину и интерферону α- 2b или пегинтерферону α- 2b.

Применение при нарушении функции печенки. Фармакокінетичного влияния рибавирину на функцию печенки не выявлено, потому для пациентов с печеночной недостаточностью модификация дозы Рибарину не нужна. Применение рибавирину противопоказано при тяжелой дисфункции печенки или при декомпенсированном циррозе печенки.

Применение пациентами пожилого возраста(³ 65 годы). Явной зависимости фармакокинетики рибавирину от возраста нет. Однако, как и у младших пациентов, рекомендовано оценивать функцию почек к началу терапии Рибарином.

Применение пациентам в возрасте до 18 лет. Рибарин в комбинации из пегинтерфероном α- 2b или интерфероном α- 2b назначают детям в возрасте от 3 лет и весом не менее 47 кг. Выбор схемы лечения зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность Рибарину в комбинации с другими формами интерферона(кроме α- 2b) для этой категории пациентов не оценивали.

Применение пациентам с сопутствующей Вич-инфекцией. У пациентов, которые получают терапию нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази в комплексе с комбинацией рибавирину из пегинтерфероном α, - 2b или интерфероном α- 2b, растет риск возникновения митохондриальной токсичности, лактоацидозу и печеночной недостаточности. При назначении такой терапии следует также руководствоваться инструкциями для медицинского применения соответствующих антиретровирусных препаратов.

Деть.

Рост и развитие. У детей в возрасте от 3 до 17 лет во время лечения интерфероном(стандартным или пегилеваним) в комбинации из рибавирином, которое длилось до 48 недель, часто наблюдались снижение массы тела и задержка роста. Даны, полученные в течение более длительного периода комбинированной терапии детей стандартным интерфероном и рибавирином, также указывают на значительную задержку роста у 21 % детей, невзирая на то, что после прекращения лечение прошло больше чем 5 годы.

Индивидуальная оценка соотношения пользы и риска. Ожидаемую пользу лечения нужно тщательным образом оценить.

Важно учитывать то, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, оборотность которой не определена.

Необходимо оценивать риск, учитывая течение болезни, например признаки прогресса болезни(наличие фиброза), сопутствующие заболевания, которые могут усилить прогресс болезни(например сопутствующая Вич-инфекция), а также прогностические факторы развития реакции в ответ на лечение(генотип HCV и вирусная нагрузка).

Для снижения риска задержки роста лечения ребенка по возможности рекомендуется проводить по завершению полового дозревания. Даны о долгосрочном влиянии препарата на половое дозревание отсутствуют.

Контроль функции щитовидной железы. Перед началом терапии интерфероном α- 2b необходимо определять уровень тиреотропного гормона(ТТГ). Любые отклонения функции щитовидной железы, которые были выявлены на это время, необходимы откорректировать традиционной терапией. Если содержимое ТТГ удается поддерживать медикаментозной терапией на нормальном уровне, лечение интерфероном α- 2b(пегилеваним или непегилеваним) можно начинать. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы на фоне лечения α-интерфероном необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. У детей необходимо контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяцы(например определять уровень ТТГ).

Детям при наличии анамнестических или клинических данных о тяжелом психическом расстройстве, особенно депрессию, суицидальни мысли или попытку самоубийства, препарат противопоказан.

Передозировка

Известный максимальный уровень передозировки рибавирином представляет 10 г(50 капсулы по 200 мг) вместе с 39 млн МО интерферона α- 2b в виде раствора для инъекций(13 подкожные инъекции по 3 млн МО). Такое количество с целью самоубийства принял пациент на протяжении дня. Пациент наблюдался 2 дни в отделении неотложной терапии; за это время никаких побочных реакций, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Побочные реакции

Для определения частоты побочных реакций используются такие категории: очень часто(> 1/10); часто(> 1/100 - <1/10); нечасто(> 1/1000 - < 1/100); редко(> 1/10000 - < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(по имеющимся данным определить частоту невозможно).

Кроме того, некоторые побочные реакции, какие характерные для лечения интерферонами и о которых сообщалось в контексте лечения гепатита С(в комбинации из рибавирином), указанные в соответствующих разделах в инструкциях для медицинского применения препаратов пегинтерферону α- 2b и интерферону α- 2b.

Взрослые.

Инфекции и инвазия : очень часто - вирусная инфекция, фарингит; часто - бактериальная инфекция(включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, инфекции дыхательных путей, бронхит, простой герпес, синусит, средний отит, ринит, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - инфекция нижних дыхательных путей; редко - пневмония.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенны(включая кисты и полипы) : часто - неопределенное новообразование.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень часто - анемия, нейтропения; часто - гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; очень редко - апластична анемия; неизвестно - истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергическая гиперчувствительность; редко - саркоидоз, ревматоидный артрит(новый или обостренный); неизвестно - синдром Фогта-Коянаги-Харади, системная красная волчанка, васкулит, реакции острой гиперчувствительности, включая крапивницу, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксию.

Со стороны эндокринной системы: часто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Метаболические нарушения: очень часто - анорексия; часто - гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита; нечасто - сахарный диабет, гипертриглицеридемия.

Психические нарушения: очень часто - депрессия, беспокойство, эмоциональная нестабильность, бессонница; часто - суицидальни мысли, психоз, агрессия, спутывание сознания, ажитация, гнев, изменение настроения, необычное поведение, нервозность, нарушение сна, снижения либидо, апатия, необычные сны, плаксивость; нечасто - попытка самоубийства, нападение паники, галлюцинации; редко - биполярное расстройство; очень редко - суицид; неизвестно - мысли об убийстве, мании, изменение умственного статуса.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение, сухость в рту, снижение концентрации внимания; часто - амнезия, нарушение памяти, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, потеря вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, сонливость, ухудшение внимания, тремор, дисгевзия; нечасто - нейропатия, периферическая нейропатия; редко - нападения(судороги); очень редко - цереброваскулярная геморагия, цереброваскулярная ишемия, энцефалопатия, полинейропатия; неизвестно - лицевой паралич, мононейропатия.

Со стороны органов зрения : часто - ухудшение зрения, нечеткость зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение со стороны слезных желез, сухость глаз; редко - кровотечение в сетчатке, ретинопатии(включая макулярный отек), окклюзия артерии сетчатки, окклюзия вены сетчатки, неврит зрительного нерва, папиллярный отек, снижение остроты зрения или поля зрения, экссудаты из сетчатки.

Со стороны органов слуха : часто - вертиго, ослабление/потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - пальпитация, тахикардия, артериальная гипотензия/ гипертензия, приливы крови к лицу; нечасто - инфаркт миокарда; редко - кардиомиопатия, аритмия, васкулит; очень редко - ишемическая болезнь сердца, периферическая ишемия; неизвестно - перикардиальное потовыделение, перикардит.

Со стороны органов дыхания : очень часто - одышка, кашель; часто - носовое кровотечение, нарушение дыхания, застой в дыхательных путях, застой в синусах, заложенность носа, ринорея, усиление секреции верхних дыхательных путей, боль в горле, непродуктивный кашель; очень редко - легочный инфильтрат, пневмонит, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - диарея, блюет, тошнота, боль в животе; часто - язвенный стоматит, стоматит, язвы в рту, колит, боль в правом верхнем подреберье, диспепсия, гастроезофагеальний рефлюкс, глоссит, хейлит, вздутие живота, кровотечение десен, гингивит, частые жидкие стулья, зубная боль, запор, метеоризм; нечасто - панкреатит, боль в рту; редко - ишемический колит; очень редко - язвенный колит; неизвестно - нарушение со стороны пародонта, другие стоматологические нарушения.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия; очень редко - гепатотоксичность(включая летальные случаи).

Со стороны кожи: очень часто - аллопеция, зуд, сухость кожи, высыпания; часто - псориаз, обострение псориаза, экзема, реакция фоточувствительности, макулопапулезни высыпания, ночная потливость, дерматит акнет, фурункул, эритема, крапивница, кровоподтек, повышенная потливость, необычная структура волос, нарушения со стороны ногтей; редко - кожный саркоидоз; очень редко - синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, мультиформна эритема.

Со стороны опорно-двигательной системы: очень часто - артралгия, миалгия, костно-мышечная боль; часто - артрит, боль в спине и шее, судороги мышц, боль в конечностях; нечасто - боль в костях, слабость мышц; редко - рабдомиолиз, миозит.

Со стороны сечевидильной системы: часто - частое мочеиспускание, полиурия, моча необычного цвета; редко - нарушение функции почек, почечная недостаточность; очень редко -нефротичний синдром.

Со стороны репродуктивной системы: часто - женщины: аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, дисменорея, боль в груди, нарушение со стороны яичников, влагалищные нарушения; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция.

Системные нарушения: очень часто - повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность; часто - боль в груди, дискомфорт в груди, периферический отек, недомогание, жажда; нечасто - отек лица.

Результаты обследования : очень часто - уменьшение массы тела; часто - шум в сердце.

Большинство случаев анемии, нейтропении и тромбоцитопении были слабо выраженными(І-ІІ степень за классификацией ВОЗ). Среди пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты у очень небольшого количества пациентов, которым проводили комбинированное лечение, появились клинические признаки подагры, но в ни одном такому случаю не нужно было изменять дозу.

Пациенты с сопутствующей Вич-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией, которые принимали рибавирин в комбинации из пегинтерфероном α, - 2b, другими побочными реакциями(какие не наблюдались у пациентов с моноинфекцией вирусного гепатита С) были: оральный кандидоз, приобретенная липодистрофия, снижение количества лимфоцитов CD4, снижения аппетита, увеличения уровня гамма-глютамилтрансферази, боль в спине, увеличение уровня амилазы в крови, увеличение уровня молочной кислоты в крови, цитолитический гепатит, повышение уровня липазы и боль в конечностях.

Митохондриальная токсичность.

У ВИЧ-инфицированных пациентов, которым проводили ВААРТ и комплексное лечение рибавирином для устранения сопутствующей инфекции, вызванной вирусом гепатита С, отмечались случаи митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза.

Лабораторные показатели у пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией.

У пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией чаще возникали такие признаки гематологической токсичности, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия, но в большинстве случаев такие нарушения исчезали при изменении дозы и не нуждались досрочного прекращения лечения. Гематологические нарушения чаще возникали у пациентов, которые принимали рибавирин в комбинации из пегинтерфероном α, - 2b, сравнительно с пациентами, которые принимали рибавирин в комбинации с интерфероном α, - 2b.

Уменьшение количеству лимфоцитов CD4.

Лечение рибавирином в комбинации из пегинтерфероном α- 2b в течение первых 4 недель сопровождалось уменьшением абсолютного количества клеток CD4+, но при этом относительное количество клеток CD4+ не уменьшались. Такое уменьшение абсолютного количества клеток CD4+ было оборотным после снижения дозы или прекращения лечения. Применение рибавирину в комбинации из пегинтерфероном α- 2b не сопровождалось заметным негативным влиянием на контроль виремии ВИЧ в течение периода лечения или дальнейшего наблюдения. Даны о безопасности для пациентов с сопутствующей Вич-инфекцией с показателем CD4 < 200 клетки/мкл являются ограниченными.

Деть.

Профиль побочных реакций у детей в основном похож с таким у взрослых пациентов, но некоторые побочные реакции являются специфическими для детского возраста и касаются задержки роста. Наблюдалась задержка роста, оборотность которой неизвестна. Во время лечения снижения массы тела и задержка роста были очень частыми явлениями, а также наблюдалось торможение скорости роста. Степень снижения роста была наибольшей у детей препубертатного возраста.

В комбинации из пегинтерфероном α- 2b.

Самыми частыми побочными реакциями у всех пациентов были пирексия, головная боль, нейтропения, повышенная утомляемость, анорексия. Большинство побочных реакций, о которых сообщалось, были слабо или умеренно выраженными. Сильно выраженные побочные реакции включали боль в конечностях, головную боль, нейтропению и пирексию. Важными побочными реакциями, которые возникали во время лечения, были нервозность, агрессия, гнев, депрессия/ депрессивное настроение и гипотиреоз.

В комбинации с интерфероном α- 2b.

На протяжении лечения и 6-месячного периода наблюдения после лечения у детей чаще отмечались мысли о самоубийстве и попытках самоубийства, чем у взрослых пациентов. У детей, как и у взрослых пациентов, также наблюдались другие психические расстройства(например депрессия, эмоциональная нестабильность и сонливость). Кроме того, у детей чаще, чем у взрослых пациентов, возникали такие побочные реакции: пирексия, анорексия, блюет и эмоциональная нестабильность.

Ниже приводятся побочные реакции, которые наблюдались у детей, которым проводили лечение рибавирином в комбинации с интерфероном α, - 2b или пегинтерфероном α- 2b. Для определения частоты побочных реакций используются такие категории: очень часто(> 1/10); часто(> 1/100 - <1/10); нечасто(> 1/1000 - <1/100).

Инфекции и инвазия : очень часто - вирусная инфекция, фарингит; часто - грибковая инфекция, бактериальная инфекция, легочная инфекция, назофарингит, стрептококковый фарингит, средний отит, синусит, абсцесс зуба, грипп, оральный герпес, простой герпес, инфекция мочевыводящих путей, вагинит, гастроэнтерит; нечасто - пневмония, аскаридоз, энтеробиоз, опоясывающий лишай, целлюлит.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенны(включая кисты и полипы) : часто - неопределенное новообразование.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень часто - анемия, нейтропения; часто - тромбоцитопения, лимфаденопатия.

Со стороны эндокринной системы: очень часто - гипотиреоз; часто - гипертиреоз, вирилизм.

Метаболические нарушения: очень часто - анорексия, повышение аппетита, снижения аппетита; часто - гипертриглицеридемия, гиперурикемия.

Психические нарушения: очень часто - депрессия, бессонница, эмоциональная нестабильность; часто - суицидальни мысли, агрессия, спутывание сознания, склонность к аффекту, изменение поведения, ажитация, сомнамбулизм, тревога, беспокойство, нервозность, нарушение сна, необычные сны, апатия; нечасто - необычное поведение, депрессивное настроение, эмоциональные расстройства, страх, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - гиперкинезия, тремор, дисфония, парестезия, гипестезия, гиперестезия, снижение концентрации внимания, сонливость, плохое качество сна; нечасто - невралгия, летаргия, психомоторная гиперактивность.

Со стороны органов зрения : часто - конъюнктивит, боль в глазах, нарушение со стороны слезных желез; нечасто - геморагия в конъюнктиве, зуд глаз, кератит, нечеткость зрения, фотофобия.

Со стороны органов слуха : часто - вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - тахикардия, пальпитация, бледность, болезнь Рейно, приливы крови к лицу; нечасто - артериальная гипотензия.

Со стороны системы дыхания : часто - одышка, тахипноэ, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, раздражения в носу, ринорея, чихание, боль в горле и глотци; нечасто - тяжелое дыхание, дискомфорт в носу.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - боль в животе, боль в верхней части живота, блюет, диарея, тошнота; часто - язвы в рту, ульцеративний стоматит, стоматит, афтозный стоматит, диспепсия, хейлит, глоссит, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальное нарушение, запор, частые жидкие стулья, зубная боль, дискомфорт в желудке, боль в рту, другие стоматологические нарушения; нечасто - гингивит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто - нарушение функции печенки; нечасто - гепатомегалия.

Со стороны кожи: очень часто - облысение, высыпание; часто - зуд, реакции фоточувствительности, макулопапулезний сыпь, экзема, гипергидроз, акнет, нарушение со стороны кожи и ногтей, изменение цвета кожи, сухость кожи, эритема, кровоподтек; нечасто - пигментация, атопический дерматит, эксфолиация кожи.

Со стороны опорно-двигательной системы: очень часто - артралгия, миалгия, костно-мышечная боль; часто - боль в конечностях, боль в спине, контрактура мышцы.

Со стороны сечевидильной системы: часто - энурез, нарушение мочеиспускания, недержания мочи, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: девушки: часто - аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, влагалищные нарушения; нечасто - дисменорея; ребята: часто - боль в яичках.

Системные нарушения: очень часто - повышенная утомляемость, озноб, пирексия, гриппоподобные симптомы, астения, недомогание, раздражительность; часто - боль в груди, отеки, ощущения холода; нечасто - дискомфорт в груди, отек лица.

Лабораторные показатели: очень часто - уменьшение скорости роста(сниженный рост та/або масса тела для данного возраста); часто - повышение уровня тиреоидстимулюючего гормона у крови, повышения уровня тиреоглобулина; нечасто - наличие антитиреоидных антител.

Травмы, отравления и процедурные осложнения : часто - царапины на коже; нечасто - повреждение от удара.

В клинических исследованиях большинство лабораторных показателей были слабо или умеренно выраженными. При снижении концентрации гемоглобина, количества лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, а также при повышении уровня билирубина может нуждаться снижение дозы или прекращение лечения.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Упаковка. По 10 капсулы в блистере; по 1, 3, 4 или 10 блистеры в пачке картонной.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ООО "Фарма Старт", Украина.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Украина, 03124, г. Киев, бул. І. Лепсе, 8.