Рефакто Аф

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РеФакто АФ

(ReFacto® AF)

Состав

действующее вещество: фактор коагуляции крови VIII рекомбинантный(мороктоког альфа);

1 флакон содержит 250 МО или 500 МО, или 1000 МО, или 2000 МО мороктокогу альфа;

вспомогательные вещества: цукроза, кальцию хлорида дигидрат, L- гистидин, полисорбат 80, натрию хлорид.

Растворитель: натрию хлорид(9мг/мл), вода для инъекций.

Врачебная форма

Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат белого цвета, практически свободный от четко видимых посторонних частей, влаги и дефектов закупорки флакона;

растворитель: бесцветный прозрачный раствор, практически свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтична группа

Антигеморрагические средства. Фактор свертывания крови VIII. Код АТХ В02В D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

РеФакто АФ содержит рекомбинантный фактор свертывания крови VIII с удаленным В-доменом(мороктоког альфа). Активность препарата в международных единицах(МО) определяется с помощью метода хромогенного анализа согласно Европейской Фармакопеи. Специфическая активность РеФакто АФ представляет 7,600-13,800 МО/мг белка.

Мороктоког альфа - это гликопротеин с приблизительной молекулярной массой 170 000 Да, что состоит из 1438 аминокислот, последовательность которых подобна до 90 + 80 кДа формы фактора VIII(то есть с удаленным В-доменом), а посттрансляционные модификации подобны тем, которые имеются в молекуле, полученной из плазмы крови.

Мороктоког альфа изготовляют с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичников китайских хомяков. Процесс производства РеФакто АФ был модифицирован таким образом, что исключает возможность попадания экзогенного белка человеческого или животного происхождения во время культивирования клеток, очистки или производства готового продукта; одновременно название препарата было изменено из РеФакто на РеФакто АФ.

Функциональные характеристики РеФакто АФ подобны характеристикам эндогенного фактора VIII. Активность фактора VIII значительно снижена у пациентов с гемофилией А, потому им необходима заместительная терапия.

При инфузии препарата пациентам с гемофилией, введенный фактор VIII связывается с фактором Віллебранда, который циркулирует в крови.

Активированный фактор VIII действует как кофактор к активированному фактору ІХ, убыстряя превращение фактора Х на активированный фактор Х. Активированный фактор Х превращает протромбин в тромбин. Потом тромбин превращает фибриноген в фибрин и образуется тромб. Гемофилия А - это сцеплено из статью наследственное нарушение свертывание крови, обусловленное сниженным уровнем фактора VIII :С, которое приводит к профузних кровоизлияниям в суставы, мышцы или внутренние органы. Кровоизлияния могут возникать спонтанно или в результате случайных или хирургических травм. При применении заместительной терапии уровень фактора VIII в плазме крови повышается, что дает возможность временно откорректировать недостаточность этого фактора и уменьшить склонность к кровотечениям.

Индукция иммунной толерантности.

Даны относительно индукции иммунной толерантности собирались среди пациентов с гемофилией А, в которых образовались ингибиторы фактора VIII. В рамках базового клинического исследования РеФакто с привлечением 25 пациенты, которые раньше не получали лечения, были собраны данные относительно индукции иммунной толерантности(см. раздел "Побочные реакции"). С 25 этих пациентов в 20 пациентов титр ингибиторов уменьшился до уровня < 0,6 ПОТОМУ ЧТО(единиц Бетезда), из которых в 11 с 15 сначала наблюдались высокие титры(≥ 5 ПОТОМУ ЧТО), а в 9 с 10 - низкие. Аналогичное уменьшение титров наблюдалось в 5 из 6 пациентов, у которых были низкие титры ингибиторов, но они не получали лечения индукцией иммунной толерантности. Наблюдения отдаленных последствий не проводились.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства РеФакто, определенные в перекрестном исследовании РеФакто и концентрату фактора VIII, полученного из плазмы крови, при участии 18 пациентов, которые раньше получали лечения(предварительно леченые пациенты - ПЛП), отмеченные в таблице 1. Исследования количественного содержимого проводили с применением хромогенного субстрата(см. раздел Способ применения и дозы).

Таблица 1

Сокращение: AUCt - площадь под кривой "концентрация в плазме - время" от нуля к последней измеряемой концентрации; t ½ - период полувыведения; CL - клиренс; СВ - стандартное отклонение.

В исследовании, в котором методом хромогенного анализа сравнивалась активность РеФакто АФ, РеФакто и фактора VIII в плазме крови пациентов, была установленная биоэквивалентность РеФакто АФ к РеФакто. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетичних параметров, определенных методом наименьших квадратов, РеФакто АФ к РеФакто представляли 100,6 %, 99,5 % и 98,1 % для возобновления, AUCt и AUC∞ (площадь под кривой "концентрация в плазме - время" от нуля к бесконечности) соответственно. Соответствующие 90 % доверительные интервалы для соотношения средних геометрических значений фармакокинетичних параметров РеФакто АФ к РеФакто были в пределах окна биоэквивалентности(от 80 до 125 %), которая свидетельствует о биоэквивалентности РеФакто АФ к РеФакто.

В перекрестном фармакокинетичному исследовании фармакокинетични параметры РеФакто АФ определяли в 25 пациентов(≥ 12 годы), которые раньше получали лечение, в начале исследования и через шесть месяцев многократного применения РеФакто АФ. Соотношение средних геометрических значений фармакокинетичних параметров, определенных методом наименьших квадратов, через 6 месяцы применения по сравнению с исходными показателями представляли 107 %, 100 % и 104 % для возобновления, AUCt и AUC∞ соответственно. Соответствующие 90 % доверительные интервалы для соотношения фармакокинетичних параметров через 6 месяцы исследования по сравнению с исходными показателями были в пределах окна эквивалентности(от 80 % до 125 %). Это свидетельствует об отсутствии зависимых от времени изменений в фармакокинетичних свойствах РеФакто АФ.

В том же исследовании, в котором активность препарата РеФакто АФ, рекомбинантного фактора VIII с полной длиной молекулы(препарат сравнения) и активность фактора VIII определяли в образцах плазмы пациентов(30 пациенты, которые раньше получали лечение ≥ 12 годы) с помощью одинэтапного анализа свертывания крови РеФакто АФ продемонстрировал фармакокинетичну биоэквивалентность к препарату сравнения при применении стандартного подхода к установлению биоэквивалентности.

У пациентов, которые раньше не получали лечения, фармакокинетични параметры РеФакто оценивали с помощью метода хромогенного анализа. У этих пациентов(n =3D 59; медиана возраста 10 ± 8,3 месяцы) среднее возобновление на неделе "0" представляло 1,5 ± 0,6 МО/дл на МО/кг(в пределах 0,2-2,8 МО/дл на МО/кг), что ниже величин, полученных для пациентов, которые раньше получали лечение, на неделе "0" со средним значением возобновления 2,4 ± 0,4 МО/дл на МО/кг(в пределах 1,1-3,8 МО/дл на МО/кг). У пациентов, которые раньше не получали лечение, среднее возобновление было стабильным в течение 2-летнего периода(5 визиты в течение отмеченного времени) и находилось в пределах 1,5-1,8 МО/дл на МО/кг. Исследования с помощью популяционной фармакокинетичной модели, которая включала данные 44 пациентов, которые раньше не получали лечения, показало, что средний прогнозируемый период полувыведения представляет 8,0 ± 2,2 часы.

Клинические характеристики

Показание

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией А(врожденный дефицит фактора свертывания крови VIII).

РеФакто АФ предназначен для применения у взрослых и у детей любого возраста, включая младенцев.

РеФакто АФ не содержит фактор Віллебранда и потому не показан для лечения болезни Віллебранда.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Известная аллергическая реакция на белки хомяка.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

О взаимодействии рекомбинантного фактора коагуляции крови человека VIII с другими препаратами не сообщалось.

Особенности применения

Гиперчувствительность

РеФакто АФ может повлечь развитие реакции гиперчувствительности аллергического типа. Препарат содержит незначительные количества белков хомяка. Пациентам следует посоветовать, что при возникновении симптомов гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу. Пациентам необходимо сообщить о ранних признаках развития реакций гиперчувствительности, включая крапивницу, генерализуемую крапивницу, ощущение сжатия в грудной клетке, дыхание со свистом, артериальную гипотензию и анафилаксию.

В случае возникновения шока следует осуществлять стандартное медицинское лечение шокового состояния.

Нейтрализующие антитела(ингибиторы)

Выработка нейтрализующих антител(ингибиторов) фактора VIII является известным осложнением, которое возникает при лечении лиц с гемофилией А. Обычно это иммуноглобулины IgG, действие которых направлено против прокоагулянтной активности фактора VIII. Их наличие в плазме определяют методом Бетезда(модификация Ніймегена) и выражают в ПОТОМУ ЧТО/мл. Риск образования ингибиторов коррелирует с длительностью применение фактора VIII, причем он наивысший в течение первых 20 дни применение препарата. В редких случаях ингибиторы могут производиться после первых 100 дни лечение препаратом.

Случаи повторного образования ингибиторов(низкий титр) наблюдались при переходе из одного препарата рекомбинантного фактора VIII на другой у пациентов, которые раньше получали лечение препаратом в течение больше 100 дней и в которых в анамнезе имеющееся образование ингибиторов. В связи с этим рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг всех пациентов относительно выработки ингибиторов после любого изменения препарата.

Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов, которые получают лечение рекомбинантными факторами свертывания крови VIII, относительно образования ингибиторов с помощью надлежащего клинического наблюдения и лабораторных анализов. Если ожидаемые уровни активности фактора VIII в плазме крови не достигаются или если кровотечение не останавливается при применении соответствующей дозы препарата, следует провести анализы для определения наличия ингибиторов фактора VIII. Для пациентов с высокими титрами ингибиторов терапия фактором VIII может быть неэффективной и следует рассмотреть возможность применения других препаратов. Лечение таких пациентов должны проводить врачи с опытом лечения гемофилии и случаев выработки ингибиторов фактора VIII.

Сообщение о недостаточной эффективности

В клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения РеФакто сообщалось о случаях недостаточной эффективности препарата, преимущественно у пациентов, которые применяли препарат с целью профилактики. Отсутствие эффективности описывалось как кровоизлияния в таргетни суставы, кровоизлияния в новые суставы или субъективное ощущение пациентом начала нового кровотечения. При назначении РеФакто АФ важно индивидуально подбирать дозирование и отслеживать уровень фактора у каждого пациента для обеспечения адекватного терапевтического ответа(см. раздел "Побочные реакции").

Настоятельнее рекомендуется каждый раз при введении пациенту препарата РеФакто АФ записывать название, которое отмечено на картонной упаковке, и номер серии лекарственного средства для того, чтобы сохранить информацию о том, какая именно серия препарата была введена определенному пациенту. Пациенты могут прикрепить одну из отрывных этикеток из флакона или предварительно наполненного шприца, чтобы задокументировать номер серии в своем дневнике, или для сообщения о любых побочных эффектах.

Сердечно-сосудистые осложнения

У пациентов с имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений заместительное лечение фактором VIII может привести к повышению кардиоваскулярных рисков.

Осложнения, связанные с катетером

В случае необходимости использования устройства для центрального венозного доступа следует рассмотреть риск осложнений, связанных с его использованием, в том числе с местными инфекциями, бактериемией и тромбозом катетера(см. раздел "Побочные реакции").

Содержимое натрия

После растворения порошка 1 флакон содержит 1,23 ммоль(или 29 мг) натрию. Данную информацию следует учитывать пациентам, которые соблюдают диету с ограничением употребления натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Исследования влияния фактора VIII на репродуктивную функцию животных не проводились, потому данные относительно его влияния на фертильность отсутствуют. Поскольку гемофилия А редко возникает у женщин, опыт применения фактора VIII в период беременности и кормления груддю отсутствует. Поэтому фактор VIII следует применять в период беременности и кормления груддю лишь при неотложной потребности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

РеФакто АФ не влияет на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение следует начинать под надзором врача с опытом лечения гемофилии А.

Контроль лечения.

Для определения дозы, необходимой в течение курса лечения, и частоты повторных инфузий рекомендуется проводить исследование уровня фактора VIII. У разных пациентов ответ на введение фактора VIII может варьировать, что проявляется в разных уровнях возобновления и разных периодах полувыведения. Доза, рассчитанная за массой тела пациента, может нуждаться корегування у больных с чрезмерной или недостаточной массой тела. В частности, в случае значительных хирургических вмешательств тщательный мониторинг заместительной терапии с помощью анализа коагуляции(активности фактора VIII в плазме) является обязательным.

Для мониторинга уровня активности фактора VIII у пациентов во время лечения препаратом РеФакто АФ рекомендуется применять метод хромогенного анализа.В случаях, когда для определения активности фактора VIII в образцах крови пациентов используют in vitro активирован частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ), рассчитанное с помощью одинэтапного анализа коагуляционной активности, на результаты активности фактора VIII могут влиять как типы реагентов, так и стандарте образцы, которые применялись при количественном определении. Также могут быть существенные отличия между результатами количественного определения, полученными с использованием хромогенного метода анализа и определением АЧТЧ путем одинэтапного анализа коагуляционной активности. Обычно результаты, полученные методом одинэтапного анализа коагуляционной активности, на 20-50 % ниже результатов количественного определения, выполненного с применением хромогенного метода анализа. Для коррекции этого расхождения можно применять лабораторный стандарт РеФакто АФ(см. раздел "Фармакокинетика"). Прежде всего это важно, когда используют другие лаборатории та/або реагенты.

Дозирование.

Дозирование и длительность заместительной терапии зависят от степени недостаточности фактора VIII, локализации и тяжести кровотечения, а также от клинического состояния пациента. Дозы, которые применяются, необходимо корректировать в соответствии с клиническим ответом пациента. При наличии ингибиторов может быть нужное применение высших доз препарата или назначения соответствующего специфического лечения.

Количество единиц фактора VIII, что применяют, отмечает в МО, связанных с действующим стандартом ВОЗ для препаратов, которые содержат фактор VIII. Активность фактора VIII в плазме крови отмечается в процентах(относительно к нормальной человеческой плазме) или в международных единицах(относительно международного стандарта для фактора VIII в плазме). 1 МО активности фактора VIII эквивалентная количеству фактора VIII в 1 мл нормальной человеческой плазмы.

Активность другого препарата мороктокогу альфа(Ксинта), зарегистрированного вне пределов Украины, определяется с помощью производственного стандарта активности, который был откалиброван соответственно международного стандарта ВОЗ с использованием одинэтапного анализа коагуляционной активности. Через отличия между методами, которые используются для определения активности препаратов Ксинта и РеФакто АФ, 1 МО препарата Ксинта(откалиброван с помощью одинэтапного анализа) приблизительно эквивалентная 1,38 МО препарата РеФакто АФ(откалиброванного с помощью хромогенного анализа). Если пациенту, который обычно получает лечение препаратом Ксинта, назначают РеФакто АФ, врач может рассмотреть возможность корректировки дозы в зависимости от показателей возобновления уровня фактора VIII.

Пациентам с гемофилией А следует порекомендовать иметь при себе достаточное количество препарата фактора VIII в соответствии с действующей схемой лечения на случай, если лечение будет нужным во время путешествия. Следует посоветовать пациентам консультироваться с врачом накануне путешествия.

Лечение при необходимости.

Расчет необходимой дозы фактора VIII базируется на эмпирических данных о том, что 1 МО фактора VIII на 1 кг массы тела увеличивает активность фактора VIII в плазме крови на 2 МО/дл. Необходимая доза рассчитывается за формулой:

необходимое количество единиц(МО) =3D

масса тела(кг) × желательное увеличение количества фактора VIII(% или МО/дл) × 0,5(МО/кг на МО/дл)

где 0,5 МО/кг на МО/дл является обратной величиной возобновления, которое обычно наблюдается после инфузии фактора VIII.

Дозу назначенного препарата и частоту применения всегда следует определять в каждом случае отдельно, учитывая клиническую эффективность препарата.

В случае возникновения геморрагических явлений, активность фактора VIII в плазме крови не должна падать ниже уровней(в % или в МО/дл), отмеченных в таблице 2. Эту таблицу можно использовать в качестве наставление относительно дозирования фактора VIII при кровотечениях и хирургическом вмешательстве.

Таблица 2

Профилактика

Для долговременной профилактики кровотечений пациентам с тяжелой гемофилией А обычно применяют 20-40 МО фактора VIII на кг массы тела каждые 2-3 дни. В некоторых случаях, особенно у пациентов молодого возраста, может возникнуть потребность в увеличении дозы или частоты введения препарата.

Деть

При лечении препаратом РеФакто АФ детей младшего возраста(в возрасте до 6 лет) может возникнуть необходимость в применении высших доз сравнительно с теми, которые применяются взрослым пациентам и детям старшего возраста. В исследовании с использованием фармакокинетичного анализа при участии детей в возрасте до 6 лет было выявлено, что у этой категории пациентов период полувыведения и возобновления меньший по сравнению с показателями, что характерные для детей старшего возраста и взрослых(см. раздел "Фармакокинетика"). Во время клинических исследований применения препарата РеФакто с целью профилактики, деть в возрасте до 6 лет получали в среднем дозу 50 МО/кг, при этом на протяжении года наблюдалось в среднем 6,1 эпизоду геморрагических явлений. Деть старшего возраста и взрослые получали препарат в среднем дозировании 27 МО/кг и имели в среднем 10 эпизоды геморрагических явлений на протяжении года. В условиях клинического исследования средняя доза РеФакто на одну инфузию при эпизодах геморрагических явлений у детей в возрасте до 6 лет была выше средней дозы, которая применялась детям старшего возраста и взрослым(51,3 МО/кг и 29,3 МО/кг соответственно).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты возрастом 65 годы и старше не привлекались в клинические исследования. В целом, дозу для летних пациентов следует подбирать индивидуально.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Во время клинических исследований не изучали корректировки дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Способ применения.

Внутривенное приложение.

РеФакто АФ вводят путем внутривенной инфузии в течение нескольких минут после растворения в соответствующем растворителе. Скорость введения определяется степенью комфорта пациента. Лицам, которые вводят препарат, но не являются медицинскими работниками, рекомендуется пройти соответствующую учебу.

Лиофилизированный порошок растворяют в соответствующем растворителе(раствор натрия хлорида 0,9 %), который добавляется в предварительно наполненном шприце, используя стерильный адаптер. После добавления растворителя флакон следует осторожно возвращать к полному растворению порошка.

Более детальная информация относительно приготовления и применения раствора нижеприведена.

Препарат РеФакто АФ после растворения содержит полисорбат 80, который имеет способность убыстрять экстракцию ди-(2-етилгексил) фталату из поливинилхлорида(ПВХ). Данную особенность необходимо учитывать при приготовлении и применении препарата, включая время хранения в ПВХ-контейнері после приготовления раствора. Важно точно придерживаться рекомендаций, предоставленных в разделе "Условия хранения".

После растворения полученный раствор набирают назад в шприц. Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцентним и бесцветным. Раствор следует выбросить, если наблюдаются включение инородных частиц или изменение цвета.

Неиспользованные остатки препарата или материалы, которые использовались для растворения и введения препарата, должны быть утилизируемыми согласно местным требованиям.

Приготовление раствора

1. Доведите температуру лиофилизата и растворителя в предварительно наполненном шприце к комнатной температуре.

2. Снимите пластиковую flip - top крышку из флакона РеФакто АФ, чтобы открыть центральную часть резиновой пробки.

3. Протрите верхнюю часть флакона тампоном со спиртом, который добавляется к упаковке, или используйте другой антисептический раствор и дайте высохнуть. После очистки не касайтесь руками резиновой пробки и не допускайте, чтобы она касалась любых поверхностей.

4. Отогните защитное покрытие прозрачной пластиковой упаковки адаптера к флакону. Не вынимайте адаптер из упаковки.

5. Поставьте флакон на ровную поверхность. Держа упаковку с адаптером, насадите адаптер на флакон. Сильно нажмите так, чтобы адаптер с щелканием занял свое место на верхней части флакона, а острие адаптера прошло сквозь пробку флакона.

6. Снимите упаковку из адаптера и утилизируйте ее.

7. Присоедините шток поршня к шприцу с растворителем: вставьте шток в отверстие в стопере шприца, сильно нажимайте и прокручивайте шток, пока он не войдет надежно в стопер.

8. Отломайте пластиковый колпачок-насадку с индикатором первого открытия из шприца с растворителем, нарушив целостность перфорации на колпачке. Это делают, расшатывая колпачок до тех пор, пока перфорация не будет сломана. Не касайтесь внутренней поверхности колпачка или кончика шприца. Может возникнуть необходимость одеть колпачок назад(если приготовлен РеФакто АФ не будет использован немедленно), потому отложите его, поставив отверстием кверху.

9. Поставьте флакон на ровную поверхность. Присоедините шприц с растворителем к адаптеру флакона, вставляя наконечник шприца в отверстие адаптера, сильно нажимая и прокручуючи шприц за ходом часов к получению надежного соединения.

10. Медленно нажмите на шток поршня, чтобы ввести весь растворитель в флакон РеФакто АФ.

11. Оставляя шприц присоединенным к адаптеру, осторожно обращайте флакон к полному растворению порошка.

12. Перед применением приготовленный раствор следует визуально проверить относительно наличия посторонних частей. Полученный раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцентним и бесцветным.

Если используется больше одного флакона препарата РеФакто АФ на инфузию, каждый флакон следует готовить согласно предыдущим инструкциям. Дальше шприц для растворителя следует удалить, оставляя адаптер к флакону на месте, а для отбора раствора из каждого флакона, можно использовать один большой шприц с замком Люера.

13. Удостоверившись, что поршень остается полностью введенным в цилиндр шприца, переверните флакон. Медленно вытяните весь раствор через адаптер флакона в шприц.

14. Отсоедините шприц от адаптера флакона, осторожно оттягивая и прокручуючи шприц против хода часов. Выбросьте флакон с присоединенным адаптером.

Если раствор не будет использован немедленно, колпачок шприцу следует осторожно повернуть на место. Не следует касаться кончика шприца или внутренней поверхности колпачка.

Приготовленный раствор следует использовать немедленно или в течение 3 часов после приготовления. До применения приготовленный раствор можно хранить при температуре не выше 25 °С.

Применение(внутривенная инъекция)

РеФакто АФ следует вводить, используя инфузионный набор, который добавляется, и предварительно наполненный растворителем шприц, который добавляется, или один стерильный одноразовый пластиковый шприц с замком Люера.

1. Присоедините шприц к креплению Люера катетера инфузионного набора.

2. Наложите жгут и подготовьте участок инъекции, хорошо протерев кожу тампоном со спиртом, который предоставляется с комплектом.

3. Введите иглу катетера инфузионного набора в вену и снимите жгут. Удалите воздух из катетера инфузионного набора, оттягивая шприц. Приготовленный препарат следует вводить внутривенно в течение нескольких минут. Врач может изменять рекомендованную скорость инфузии, чтобы процедура инфузии была комфортнее для Вас.

Следует утилизировать неиспользованный раствор, пустой флакон(и) и использованные иглы и шприцы в соответствующем контейнере для утилизации медицинских отходов, поскольку эти материалы могут навредить другим, если не будут утилизируемыми должным образом.

Деть

РеФакто АФ можно применять детям любого возраста, включая младенцев, как отмечен в разделе "Способ применения и дозы".

Передозировка.

Не сообщалось о любых симптомах передозировки при применении препаратов рекомбинантного фактора VIII.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Гиперчувствительность и аллергические реакции(какие могут включать ангионевротический отек, печиння и поколювання в месте инфузии, озноб, приливы, генерализуемую крапивницу, головную боль, крапивницу, артериальную гипотензию, летаргию, тошноту, возбужденность, тахикардию, сжатие в груди, шум в ушах, блюет, дыхание со свистом) при применении РеФакто АФ возникают редко и в некоторых случаях прогрессируют к тяжелой форме анафилаксии, включая шок(см. раздел "Особенности применения")

РеФакто АФ может содержать следовые количества белка хомяка. Очень редко наблюдалось образование антител к белка хомяка, но клинические осложнения отсутствовали. В исследовании РеФакто в 20 из 113(18 %) пациентов, которые раньше получали лечение, наблюдалось повышение титра антител до белка яичников китайского хомяка без видимого клинического эффекта.

Известно, что при лечении пациентов с гемофилией А образуются нейтрализующие антитела(ингибиторы) к фактору VIII. При применении любых препаратов фактора свертывания крови VIII необходимо проводить контроль образования ингибиторов методом Бетезда(модификация Ніймегена), отмечая их количество в ПОТОМУ ЧТО. Образование ингибиторов может проявляться в виде недостаточного клинического ответа. В таких случаях рекомендуется обратиться к специализированному центру из лечения гемофилии.

Перечень побочных реакций

Информация, которая нижеприведена, отвечает системно-органной классификации согласно медицинскому словарю для регуляторной деятельности(MedDRA). Побочные реакции классифицированы в соответствии с частотой их возникновения : очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к < 1/10) и нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100). Ниже представлены побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях РеФакто или РеФакто АФ. Частота отмечена с учетом всех случайных побочных реакций, которые возникли во время применения препарата в ходе всех клинических исследований с привлечением 655 пациенты(554 пациенты, которые раньше получали лечение, и 101 пациента, которые раньше не получали лечения).

В каждой группе побочные эффекты отмечены в порядке уменьшения их серьезности.

Со стороны кроветворной и лимфатической систем:

очень часто: ингибування фактора VIII(у пациентов, которые раньше не получали лечения);

часто: ингибування фактора VIII(у пациентов, которые раньше получали лечение).

Со стороны иммунной системы:

нечасто: анафилактические реакции.

Метаболические нарушения и расстройства питания :

часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы:

очень часто: головная боль;

часто: головокружение;

нечасто: периферийная нейропатия, сонливость, дисгевзия.

Со стороны сердца:

нечасто: стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов:

часто: кровотечение/гематома;

нечасто: гипотензия, тромбофлебит, гиперемия лица.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения :

очень часто: кашель;

нечасто: одышка.

Со стороны пищеварительной системы:

часто: диарея, тошнота, боль в животе, блюет.

Со стороны кожи и подкожной ткани :

часто: крапивница, зуд, высыпание;

нечасто: гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани :

очень часто: артралгия;

часто: миалгия.

Общие расстройства и реакции в месте введения :

очень часто: повышение температуры тела;

часто: озноб, осложнение со стороны постоянного венозного катетера;

нечасто: астения, боль, воспаление и другие реакции в месте введения.

Лабораторные анализы:

часто: позитивный тест на антитела; позитивный тест на антитела к фактору VIII;

нечасто: повышение уровня аспартатаминотрасферази, аланинаминотрансферази, билирубину крови, креатининфосфокинази крови.

Описание отдельных побочных реакций

Притеснение фактора VIII.

В клиническом исследовании применения РеФакто АФ частота образования ингибиторов фактора VIII была первичной конечной точкой оценки безопасности у пациентов, которые раньше получали лечение.

В ходе исследования при участии 94 пациентов сообщалось о возникновении 2 клинически бессимптомных случаев временного образования ингибиторов с низким титром при медиане экспозиции 76 дни(в пределах 1-92 дней), что отвечает 2,2 % из 89 пациентов при по меньшей мере 50 днях экспозиции. В дополнительном исследовании РеФакто АФ, в котором участвовали 110 пациенты, наблюдался 1 de novo случай и 2 случаи повторного образования ингибиторов(во всех случаях с низким титром, по результатам центральной лаборатории); медиана экспозиции представляла 58 дни(в пределах 5-140 дней) и для 98 пациентов экспозиция РеФакто АФ представляла по меньшей мере 50 дни. 98 пациенты с 110 продолжили лечение во втором дополнительном исследовании и имели продленную экспозицию РеФакто АФ, медиана которой представляла 169 дополнительные дни экспозиции(в пределах 9-425 дней). При этом наблюдался 1 дополнительный de novo случай образования ингибиторов с низким титром. Частота образования ингибиторов, которая наблюдалась в этих исследованиях, находится в ожидаемых пределах.

В клиническом исследовании с привлечением пациентов с гемофилией A, которые раньше получали лечение(фактор VIII : C ≤ 2 %), и которым была выполнена серьезная хирургическая операция, был зарегистрирован 1 случай выработки ингибиторов среди 30 пациентов, которые получали лечение Рефакто АФ.

В клиническом исследовании применения РеФакто с привлечением 113 пациентов, которые раньше получали лечение, был отмечен 1 случай образования ингибиторов. Также были зарегистрированы спонтанные пострегистрационные сообщения о выработке ингибиторов в высоких титрах, у т.ч.у пациентов, которые раньше получали лечение.

Клинические исследования РеФакто АФ при участии пациентов, которые раньше не получали лечения все еще длятся. В клиническом исследовании РеФакто в 32 из 101(32 %) пациента, который раньше не получал лечения(фактор VIII : C < 2 %) наблюдалось образование ингибиторов. Из 62 пациентов с фактором VIII :С < 1 % в 19 пациентов наблюдалось образование ингибиторов(31 %). Из 32 случаев выработки ингибиторов(в группе из 101 пациента) 16 пациенты(16 %) было классифицировано как пациенты с высокими титрами(≥ 5 ПОТОМУ ЧТО) и 16(16 %) - с низкими титрами(< 5 ПОТОМУ ЧТО). Медиана количества дней экспозиции к развитию ингибиторов у этих 32 пациентов представляла 12(диапазон 3-49). Из 16 пациентов с высокими титрами у 15 были проведенные мероприятия по индукции иммунной толерантности. Из 16 пациентов с низкими титрами мероприятия по индукции иммунной толерантности началась в 10 пациентов.

Деть

Сообщалось об одном случае развития кисты в 11-летнего пациента и один случай затмения сознания у 13-летнего пациента; развитие этих состояний может быть связано с лечением препаратом РеФакто АФ.

Безопасность применения РеФакто АФ оценивали у детей и подростков, которые раньше получали лечение(n =3D 18, возрастом 12-16 годы в исследовании и n =3D 49, возрастом 7-16 годы в дополнительном исследовании). Невзирая на то, что исследования проводили с привлечением ограниченного количества детей, была установлена тенденция к увеличению частоты нежелательных явлений у детей возрастом 7-16 годы сравнительно с взрослыми.

Исследование применения Рефакто АФ детям в возрасте до 6 лет длятся.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Важно предоставлять информацию о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дает возможность и дальше контролировать соотношение "польза/риск" для лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях согласно местным требованиям.

Срок пригодности

Срок пригодности лиофилизату 3 годы.

Срок пригодности растворителя 5 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать, во избежание повреждения предварительно наполненного шприца.

Препарат в пределах срока пригодности можно хранить при температуре не выше 25 °С в течение 3 месяцев. Препарат нельзя возвращать к холодильнику, если его хранили при комнатной температуре.

Приготовленный раствор следует использовать сразу или в течение 3 часов после приготовления раствора при условии хранения при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Поскольку исследования совместимости этого препарата не проводились, препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, включая другие инфузионные растворы.

Для введения раствора необходимо использовать набор для инфузий, что входит в комплект, поскольку фактор свертывания крови VIII может адсорбироваться на внутренних поверхностях другого инфузионного оборудования.

Упаковка

1 флакон с лиофилизатом, 1 предварительно наполненный шприц с растворителем, 1 адаптер для флакону, 1 система для инфузии, 2 тампоны со спиртом, 1 пластырь, 1 марлевая подушечка вкладывают в картонную коробку.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Ваєт Фарма С. А. / Wyeth Farma S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Аутовіа дель Норте А1, Км 23, десвио Алгете, Км. 1, Сан Себастиан где лос Реєс, 28700 Мадрид, Испания / Autovia del Norte A1, Km 23, desvio Algete, Km. 1, San Sebastian de los Reyes, 28700 Madrid, Spain.