Реплагал

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Реплагал

(Replagal)

Состав

действующее вещество: agalsidase alfa;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 1 мг агалсидази альфа;

1 флакон из 3,5 мл концентрата содержит 3,5 мг агалсидази альфа;

вспомогательные вещества: натрию фосфат однозамещен, моногидрат; полисорбат 20; натрию хлорид; натрию гидроксид; вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушений обмена веществ. Ферменты.

Код АТХ A16A B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Болезнь Фабрі − это нарушение хранение гликосфинголипидов, вызванное недостаточной активностью лизосомального фермента α-галактозидази А, что приводит к накоплению глоботриаосилкерамиду(Gb3, или GL - 3, также известный как тригексозид керамиду(СТР)), гликосфинголипидний субстрат фермента Агалсидаза альфа катализирует гидролиз Gb3, откалывая терминальный остаток галактозы из молекулы. Показано, что лечение ферментом уменьшает кумуляцию Gb3 во многих типах клеток, включая эндотелиальные и паренхимальни клетки. Агалсидазу альфа получают на клеточной линии человека для обеспечения человеческого профиля гликозилювання, что может влиять на увлечение рецепторами манозо-6-фосфату на поверхности таргетних клеток. Выбор дозы 0,2 мг/кг(в виде инфузии в течение 40 минут) для регистрационных клинических исследований был обоснован возможностью временного обеспечения способности рецепторов манозо-6-фосфату усваивать агалсидазу альфа в печенке и дал возможность распределить фермент в тканях других органов. Полученные данные показывают, что для достижения фармакодинамичной ответа необходимая доза по меньшей мере 0,1 мг/кг.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность Реплагалу оценены в двух рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях и открытых расширенных исследованиях за участием в целом 40 пациенты с диагнозом болезни Фабрі, установленным по клиническим и биохимическим данным. Пациенты получали рекомендованную дозу 0,2 мг/кг. 25 пациенты завершили первое исследование и вошли в расширенные исследования. Через 6 месяцы терапии у пациентов, пролеченных Реплагалом, было отмечено значительное уменьшение боли в сравнении с группой плацебо(р =3D 0,021) при оценке по валидованой шкале измерения уровня боли. Это сопровождается значительным уменьшением дозы препаратов, которые применяются при хронической нейропатичному боли, и длительности их приложения. В дальнейших исследованиях у педиатрических пациентов мужского пола в возрасте от 7 лет уменьшения боли наблюдали через 9 и 12 месяцы терапии Реплагалом в сравнении с исходными показателями к лечению. Отмеченное уменьшение боли длилось в течение 4 лет терапии Реплагалом в 9 пациентов(возрастом 7-18 годы).

Лечение Реплагалом в течение 12-18 месяцев приводило к улучшению качества жизни(QoL), которые оценивали за валидованими методиками.

Через 6 месяцы терапии Реплагалом стабилизируется функция почек в сравнении с ее снижением у пациентов, которые получали плацебо. Биопсия почек выявила значительный рост фракции нормальных клубочков и существенное уменьшение фракции клубочков с мезангиальним расширением у пациентов, пролеченных Реплагалом, в отличие от пациентов, которые получали плацебо. Реплагал улучшает функцию почек, что по оценке скорости гломерулярной фильтрации за инулином представляла 8,7 ± 3,7 мл/хв(р =3D 0,030).

Более длительная терапия приводит к стабилизации GFR у пациентов мужского пола с исходным значением этого показателя в норме(≥ 90 мл/хв/1,73 м2) и с нарушениями функции почек от слабого к умеренной степени(GFR от 60 до ˂ 90 мл/хв/1,73 м2), а также к замедлению скорости снижения функции почек и прогресса конечной стадии почечной болезни у пациентов мужского пола с болезнью Фабрі с более серьезными нарушениями функции почек(GFR от 30 до ˂ 60 мл/хв/1,73 м2).

Во втором исследовании 15 пациенты с гипертрофией левого желудочка завершили 6-месячное плацебо-контролируемое исследование и были включены к расширенным исследованиям. В контролируемом исследовании лечения Реплагалом приводило к уменьшению массы левого желудочка на 11,5 г по данным измерения методом магнитного резонанса, тогда как у пациентов, которые получали плацебо, установлено повышение массы левого желудочка на 21,8 г. Кроме того, в первом исследовании при участии 25 пациентов введения Реплагалу вызывало существенное уменьшение массы сердца за период от 12 до 18 месяцев установленной терапии(р ˂ 0,001). Реплагал также способствовал улучшению сократительности миокарда, уменьшению средней длительности QRS и одновременному уменьшению толщины перегородок по данным ЭКГ. В проведенных исследованиях после терапии Реплагалом состояние двух пациентов с блокадой правой ножки пучка Гіса вернулось к норме. В дальнейших открытых исследованиях по данным ЭКГ показано значительное уменьшение в сравнении с исходными значениями массы левого желудочка у пациентов с болезнью Фабрі обоего пола за период 24-36 месяцы лечение Реплагалом, которое сопровождалось значимым облегчением симптомов в сравнении с исходными значениями по показателям NYHA и CCS у пациентов с болезнью Фабрі с серьезной сердечной недостаточностью или симптомами стенокардии.

В сравнении с плацебо лечения Реплагалом также уменьшает накопление Gb3. Через первые 6 месяцы терапии наблюдали уменьшение Gb3 в среднем приблизительно на 20-50 % в плазме, мочевом осадке и в образцах биопсии печенки, почек и сердца. После 12-18 месяцев лечения уменьшение представляло 50-80 % в плазме и мочевом осадке. Метаболические эффекты также сопровождались клинически значимым ростом массы тела, потовыделением и повышением энергичности. В соответствии с клиническими эффектами Реплагалу, лечение ферментом уменьшало накопление Gb3 во многих типах тканей, включая гломерулярные и тубулярни эпителиальные клетки почек, эндотелиальные клетки почечных капилляров(эндотелиальные капиллярные клетки сердца и кожи не исследовали) и сердечные миоциты. У педиатрических пациентов с болезнью Фабрі мужского пола через 6 месяцы терапии 0,2 мг/кг Реплагалу Gb3 в плазме снижалось на 40-50 %, в 11 пациентов такое уменьшение хранилось в течение 4 лет лечения.

Для пациентов, которые хорошо переносят инфузии препарата можно рассмотреть возможность проведения лечения в домашних условиях.

Деть

У педиатрических пациентов с болезнью Фабрі мужского пола возрастом ≥ 7 годы самим ранним проявлением привлечения почек к течению заболевания может быть гиперфильтрация. Снижения повышенных сверх нормы значений еGFR наблюдали в течение 6 месяцев от начала терапии Реплагалом. В этой подгруппе после одного года лечения 0,2 мг/кг агалсидази альфа через неделю аномально высокие значения еGFR снижаются с 143,4 ± 6,8 до 121,3 ± 5,6 мл/хв/1,73 м2. Такие значения еGFR стабильно находились в нормальном диапазоне в течение 4 лет терапии 0,2 мг/кг Реплагалу, что отвечало отсутствию гиперфильтрации.

У педиатрических пациентов мужского пола возрастом ≥ 7 годы частота сердечных сокращений была аномальной в исходном состоянии и улучшалась после 6 месяцев терапии Реплагалом в 15 ребят. В открытом длительном расширенном исследовании в 9 ребят улучшения хранилось в течение 6,5 года терапии Реплагалом в дозе 0,2 мг/кг. Среди 9 ребят с откорректированной за ростом массой левого желудочка(LVMI), что в исходном состоянии отвечала норме для детей(˂ 39 г/м у ребят), LVMI оставалась стабильной на уровне, ниже порога при гипертрофии левого желудочка(LVН), в течение 6,5 года лечения. Во втором исследовании в 14 пациентов возрастом ≥ 7 годы частота сердечных сокращений согласовалась с предыдущими данными. В этом исследовании только у одного пациента LVН оставалась на исходном уровне и была стабильна в течение времени наблюдения.

Для пациентов в возрасте от 0 до 7 лет на основе ограниченных данных не выявлено специфических проявлений, связанных с безопасностью.

Исследования у пациентов, которых перевели из агалсидази бета на Реплагал(агалсидаза альфа)

В открытом неконтролируемом исследовании в течение периода до 30 месяцев лечили 100 пациентов(предварительно не леченых(n=3D29) или ранее леченых агалсидазой бета, которых перевели на Реплагал(n=3D71)). Анализ показал, что серьезные побочные явления выявлены в 39,4 % пациентов, которых перевели из терапии агалсидазой бета, в сравнении с 31,0 % пациенты, которые не получали лечения к участию в исследовании.

Профиль безопасности для пациентов, которых перевели из агалсидази бета на Реплагал, отвечал установленному в других клинических наблюдениях. Реакции, связанные с инфузией, имели 9 пациентов из группы, которая не получала терапию(31,0 %), в сравнении с 27 пациентами, которым заменили препарат(38,0 %).

Исследование с разным режимом дозирования

В открытом рандомизированном исследовании не установлено статистически значимых отличий изменений в сравнении с исходными значениями, средних величин LVMI или других конечных показателей(статус функции сердца, функция почек и фармакологическая активность) между группой взрослых пациентов, которые в течение 52 недель получали путем внутривенной инфузии 0,2 мг/кг через неделю(n=3D20), и группой, которым применяли 0,2 мг/кг еженедельно(n=3D19). В каждой пролеченной группе показатель LVMI оставался стабильным в течение периода исследования. Общая оценка серьезных побочных реакций не показала никакого очевидного влияния режиму лечения на профиль серьезных побочных реакций в разных группах.

Иммуногенность

Показано, что появление антител на агалсидазу альфа не сопровождается клинически значимым влиянием на безопасность(например, реакции на инфузию) или эффективность.

Фармакокинетика.

Взрослым пациентам мужского пола вводили единичные дозы 0,007 - 0,2 мг/кг ферменту в виде 20-40-минутных внутривенных инфузий, тогда как пациенты женского пола получали 0,2 мг/кг ферменту в течение 40-минутных инфузий. Доза фермента существенно не влияет на фармакокинетични свойства. После одноразовой внутривенной дозы 0,2 мг/кг агалсидаза альфа имеет двухфазный профиль распределения и выведения из кровотока. У пациентов мужского и женского пола фармакокинетични параметры отличаются незначительно. Полупериод выведения у мужчин представлял 108 ± 17 минуты в сравнении с 89 ± 28 минуты у женщин, а объем распределения - около 17 % массы тела для пациентов обоего пола. Клиренс, нормализованный за массой тела, представлял 2,66 и 2,10 мл/хв/кг для мужчин и женщин соответственно. Из обзора подобие фармакокинетичних свойств агалсидази альфа у мужчин и женщин, можно ожидать также подобию распределения в тканях и органах для пациентов мужского и женского пола.

После шести месяцев лечения Реплагалом в 12 из 28 пациентов мужского пола установлены изменения фармакокинетики, в том числе значительное повышение клиренса. Такие изменения связаны с развитием антител с низким титром к агалсидази альфа, но у этих пациентов отсутствовало клинически значимое влияние на эффективность и безопасность.

На основании анализов биопсии печенки мужчин с болезнью Фабрі к применению препарата и после него установлено, что полупериод для тканей превышает 24 часы, а увлечение фермента печенкой оценивается в 10 % от введенной дозы.

Агалсидаза альфа является белком. Ее связывание с белками не ожидается. Считают, что ее метаболический распад будет происходить путем, характерным для других белков, то есть гидролизом пептидов. Для агалсидази альфа маловероятная склонность к врачебным взаимодействиям.

Почечные нарушения

Считается, что почечная элиминация агалсидази альфа происходит с незначительным клиренсом, поскольку при нарушениях функции почек фармакокинетични показатели не изменяются.

Печеночные нарушения

Поскольку считается, что метаболизм происходит путем гидролиза пептидов, маловероятно, что нарушения функции печенки повлияют на фармакокинетику агалсидази альфа на клинически значимом уровне.

Деть

У детей возрастом 7-18 годы Реплагал, введенный в дозе 0,2 мг/кг, выводился из кровотока быстрее, чем у взрослых. Средний клиренс Реплагалу у детей возрастом 7-11 роки, у подростков возрастом 12-18 годы и у взрослых представлял 4,2 мл/хв/кг, 3,1 мл/хв/кг и 2,3 мл/хв/кг соответственно. Фармакодинамічні данные подтверждают, что при дозе 0,2 мг/кг Реплагалу снижения Gb3 у подростков и младших детей является более-менее сравнимым(см. раздел "Фармакодинамика").

Клинические характеристики

Показание

Длилась заместительная терапия энзима пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабрі(дефицит α-галактозидази).

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Реплагал не следует применять вместе с хлорохином, амиодароном, бенохином или гентамицином, поскольку эти субстанции имеют способность ингибувати активность внутриклеточной α-галактозидази.

Поскольку α-галактозидаза А сама является ферментом, маловероятно, что она участвует во врачебных взаимодействиях при участии цитохрома Р450. В клинических испытаниях установлено, что в большинстве пациентов совместимое введение нейропатичних препаратов(таких как карбамазепин, фенитоин и габапентин) не сопровождается любыми проявлениями взаимодействия.

Особенности применения

Реакции повышенной чувствительности, которые связаны с инфузией

В 13,7 % взрослых пациентов, которые получали Реплагал в клинических испытаниях, возникали реакции повышенной чувствительности, связанные с инфузией. Четыре из 17(23,5 %) педиатрических пациентов возрастом ≥ 7 годы, которые были включены к клиническим исследованиям, имели по меньшей мере одну реакцию на инфузию за период 4,5 года лечения(средняя длительность приблизительно 4 годы). Три с 8(37,5 %) педиатрические пациенты возрастом ˂ 7 годы имели по меньшей мере одну реакцию на инфузию за среднее время наблюдения 4,2 годы. Самыми распространенными симптомами были лихорадка, головная боль, тошнота, гипертермия, приливы и утомляемость. Изредка сообщали о серьезных реакциях на инфузию; к таким принадлежали гипертермия, лихорадка, тахикардия, крапивница, тошнота/блюющего, ангионевротический отек с закладкой горла, стридор и отек языка. Другие симптомы, связанные с инфузией, могут включать головокружение и гипергидроз. Анализ сердечных проявлений показал, что реакции на инфузию могут ассоциироваться с гемодинамическим стрессом, который вызывает сердечные нарушения у пациентов из раньше имеющимися сердечными проявлениями болезни Фабрі.

Связанные с инфузией реакции возникали в целом в течение первых 2-4 месяцев после начала лечения Реплагалом, хотя также сообщали о более поздних сроках(через 1 год). Эти эффекты со временем уменьшаются. Если возникают слабые или умеренные острые реакции на инфузию, необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью и принять соответствующие меры. Инфузию следует временно прекратить(на 5-10 минуты) к уменьшению симптомов, а потом ее можно обновить. Слабые и транзиторные эффекты могут не требовать медицинских мероприятий или прекращения инфузии. Кроме того, в случае необходимости симптоматического лечения оральная или внутривенная премедикация антигистаминами та/або кортикостероидами за 1-24 часы до инфузии может предупредить возникновение соответствующих реакций.

Реакции повышенной чувствительности

Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности. В случае серьезной повышенной чувствительности или анафилактических реакций применения Реплагалу следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение. Необходимо принять во внимание действующие медицинские стандарты неотложной помощи.

Антитела на белок

Как и в случае применения всех белковых фармацевтических препаратов, у пациентов могут возникать антитела на белок. У 24 % пациентов мужского пола, которые получали Реплагал, наблюдали низкий титр IgG антител. На основании ограниченных данных можно отметить, что эта часть меньшая(7 %) в педиатрической популяции мужского пола. Считают, что IgG антитела возникают после приблизительно 3-12 месяцев лечения. После 12-34 месяцев терапии 17 % пациенты, которые получали Реплагал, были все еще позитивными относительно антител, тогда как в 7 % развилась иммунологическая толерантность, которая проявляется в исчезновении IgG антител со временем.

Другие 76 % пациенты в течение этого времени были негативными относительно антител. Среди педиатрических пациентов возрастом ˃ 7 годы в 1 из 16 пациентов мужского пола в течение исследования тест на IgG анти-агалсидази альфа антитела был позитивным. У этих пациентов не установлено увеличение случаев побочных явлений. Среди педиатрических пациентов возрастом ˂ 7 годы у ни одного из 7 пациентов мужского пола был позитивным тест на IgG антиагалсидази альфа антитела. Установленную в клинических испытаниях с очень небольшим количеством пациентов присутствие родственных IgЕ антител не связывают с анафилаксией.

Пациенты с почечными нарушениями

Тяжелые нарушения функции почек могут ограничивать почечную реакцию на ферментозамисну терапию через существующие необоротные патологические изменения. В таких случаях потеря функции почек остается в ожидаемом диапазоне естественного прогресса болезни.

Натрий.

Данное лекарственное средство содержит 12,25 мг натрия на флакон. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Даны относительно применения Реплагалу беременным очень ограничены. Исследования на животных не выявили прямых или опосредствованных вредных влияний на беременность или развитие эмбриона/плода при введении препарата в течение органогенеза. Необходимая осторожность в случае его назначения беременным женщинам.

Грудное выкармливание

Неизвестно, или выводится Реплагал в грудное молоко. Необходимая осторожность в случае назначения препарата женщинам, которые кормят груддю.

Влияние на репродуктивную функцию

В репродуктивных исследованиях на самцах крыс не установлено влиянию на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Реплагал не проявляет или проявляет несущественное влияние на способность руководить транспортными средствами или работать с другой техникой.

Способ применения и дозы

Дозы

Реплагал применяют в дозе 0,2 мг/кг массы тела через неделю путем внутривенной инфузии длительностью 40 минуты, с использованием внутривенной системы с полным фильтром. Не вводить инфузию Реплагалу в одной внутривенной системе одновременно с другими препаратами.

Способ введения

Способ разведения :

1. Рассчитать дозу и необходимое количество флаконов Реплагалу.

2. Разбавить необходимый объем концентрата Реплагалу в 100 мл 9 мг/мл(0,9 %) раствора натрия хлорида для инфузий. При приготовлении необходимая осторожность для соблюдения стерильности раствора, поскольку Реплагал не содержит консервантов или бактериостатических агентов; необходимо использовать асептическое оборудование. После разбавления раствор следует осторожно перемешать, но не стряхивать.

3. Поскольку консервант отсутствует, после разведения рекомендуется как можно быстрее начинать введение.

4. Перед введением раствор следует проверить на присутствие посторонних частей и обесцвечения.

5. Лишь для одноразового приложения. Неиспользованный материал или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Лечение Реплагалом должно проводиться под надзором врача, который имеет опыт поведения с пациентами с болезнью Фабрі или с другими врожденными метаболическими заболеваниями.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Исследование при участии пациентов возрастом свыше 65 лет не проводились, и на сегодня для таких пациентов режима дозирования не может быть рекомендованный, поскольку безопасность и эффективность до сих пор не установлены.

Нарушение функции печенки

Исследования при участии пациентов с печеночными нарушениями не проводились.

Нарушение функции почек

Для пациентов с почечными нарушениями нет необходимости в корректировке дозы.

Тяжелые нарушения функции почек(eGFR ˂60 мл/хв) могут ограничивать почечную реакцию на ферментозамисну терапию. Относительно пациентов с диализом или после трансплантации почки доступная лишь ограниченная информация, корректировка дозы не рекомендуется.

Деть

Препарат применяют в педиатрической практике.

Передозировка

О случаях передозировка не сообщалась.

Побочные реакции

Самыми распространенными установленными побочными реакциями были реакции, связанные с инфузией, что возникали в 13,7% взрослых пациентов в клинических испытаниях. Большинство нежелательных эффектов были слабыми к умеренным. О побочных реакциях сообщалось в 177 пациентов, которые участвовали в клинических испытаниях, включая 21 пациент с анамнезом терминальной стадии почечной болезни, 24 педиатрических пациентов(в возрасте от 7 до 17 лет) и 17 пациентов женского пола, а также известно из постмаркетинговых спонтанных сообщений. Информация представлена за классами систем органов и частотой(самые распространенные ≥ 1/10; распространены ≥ 1/100 до ˂ 1/10; не распространены ≥ 1/1000 до ˂ 1/100). Побочные реакции, частота которых неизвестна(нельзя установить по доступным данным), касаются постмаркетинговых спонтанных сообщений. В каждой группе за частотой, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Возникновение явления только у одного пациента определяется как нераспространено, учитывая количество пролеченных пациентов. У одного пациента могли возникать несколько побочных реакций.

Со стороны иммунной системы: нечасто - анафилактическая реакция, реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, дисгевзия, нейропатичний боль, тремор, гиперсомния, гипестезия, парестезия; нечасто - паросмия.

Со стороны сердечной системы: часто - тахикардия, ускоренное сердцебиение; неизвестно - сердечная аритмия(фибрилляция предсердия, желудочковые экстрасистолы, тахиаритмия), ишемия, сердечная недостаточность.

Со стороны сосудистой системы: часто - приливы, гипертензия; неизвестно - гипотензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, блюет, брюшная боль/ дискомфорт.

Со стороны кожи и подкожной ткани : часто - акнет, эритема, зуд, сыпь, сетчатая мраморность; нечасто - ангионевротический отек, крапивница; неизвестно - гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : часто - мышечно-скелетный дискомфорт, миалгия, боль в спине, боль в конечностях, периферический отек, артралгия, распухание суставов; нечасто - ощущение тяжести.

Общие нарушения и реакции в месте введения : очень часто - озноб, гипертермия, боль и дискомфорт, утомляемость; часто - повышенная утомляемость, ощущение жара, ощущения холода, астения, боль в груди, закладка в груди, гриппоподобная болезнь, сыпь в месте инъекции, дискомфорт.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, хриплость, заложенное горло, одышка, назофарингит, фарингит, усиленные выделения из горла, ринорея; нечасто - уменьшение насыщения кислородом.

Нарушение слуха : часто - шум в ушах, сильный шум в ушах.

Нарушение зрения : часто - сниженный рефлекс роговицы, повышенное слезовиделение.

Нарушение метаболизма и пищеварение : часто - периферический отек.

Описание отдельных побочных реакций

Реакции, связанные с инфузией, о которых сообщали при постмаркетинговых наблюдениях могут включать сердечные явления, такие как сердечная аритмия(фибрилляция предсердия, желудочковые экстрасистолы, тахиаритмия), ишемия миокарда и сердечная недостаточность у пациентов с болезнью Фабрі с поражением сердца. Самые распространенные реакции, обусловленные инфузией, были слабыми и включали лихорадку, гипертермию, приливы, головную боль, тошноту, одышку, тремор и крапивницу. К симптомам, связанным с инфузией, могут также принадлежать головокружение, гипергидроз, гипотензия, кашель, блюет и утомляемость. Сообщали о повышенной чувствительности, включая анафилаксию.

Пациенты с почечной болезнью

Побочные реакции, о которых сообщали у пациентов с конечной стадией почечной болезни в анамнезе, были подобны таким в общей популяции пациентов.

Деть

Побочные реакции, о которых сообщали в педиатрической популяции(дети и подростки), были в целом, подобные таким во взрослой популяции пациентов. Однако чаще возникали реакции, связанные с инфузией(гипертермия, одышка, боль в груди) и усиление боли.

Срок пригодности

2 годы.

Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована исследованиями стабильности в течение 24 часов при температуре 25 °C.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике(при температуре 2 - 8 °C).

Хранить в недоступном для детей месте.

С точки зрения микробиологии разведенный препарат подлежит немедленному приложению. Если препарат не был применен немедленно, сроки и условия хранения приготовленного препарата к его приложению являются ответственностью пользователя и не могут превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС.

Упаковка

Флакон объемом 5 мл(стекло типа І) с пробкой(бутилкаучук с фторированным покрытием), алюминиевым предохранителем и съемным колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель/заявитель. Шайєр Фармасьютикалз Айленд Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности/местонахождения заявителя.

Блок 2 и 3 Майзен Плаза, ул. Лоуер Беггот 50-58, Дублин 2, Д02 І754, Ирландия