Елапраза

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ЕЛАПРАЗА

(ELAPRASE)

Состав

действующее вещество: idursulfase;

1 мл содержит идурсульфази 2 мг;

вспомогательные вещества: натрию хлорид, натрию гидрофосфата гептагидрат, натрию дигидрофосфату моногидрат, полисорбат 20, вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный или слегка опалесцентний бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа.

Средства, которые влияют на систему пищеварения и метаболизм. Ферменты. Ідурсульфаза. Код ATХ A16A B09.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Синдром Хантера являет собой Х-зчеплене заболевание, вызванное недостаточным уровнем в организме лизосомального фермента ідуронат-2-сульфатази. Функцией ідуронат-2-сульфатази является катаболизм гликозаминогликанив(ГАГ) дерматансульфату и гепарансульфату путем разрушения олигосахаридозвъязаних сульфатных половинок. В связи с отсутствием фермента ідуронат-2-сульфатази или наличием дефектного фермента ідуронат-2-сульфатази у пациентов с синдромом Хантера гликозаминогликани прогрессивно накапливаются в клетках, приводя к клеточному перенасыщению, органомегалии, разрушение тканей и нарушение функции органов.

Ідурсульфаза - это очищенная форма лизосомального фермента ідуронат-2-сульфатази, полученная на линии клеток человека, который обеспечивает профиль гликозилювання, аналогичный такому естественного фермента. Ідурсульфаза секретируется в виде 525-аминокислотного гликопротеина и содержит 8 N- связанных гликозилеваних участков, которые занимают цепочки сложных гибридных олигосахаридов, а также олигосахаридов с большим содержимым маннозы. Молекулярная масса идурсульфази представляет приблизительно 76 кДа.

Ідурсульфаза, что вводится внутривенно пациентам с синдромом Хантера, обеспечивает поступление экзогенного фермента в клеточные лизосомы. Маннозо-6-фосфатні(М6Ф) остатки на олигосахаридних цепях дают возможность ферменту специфически связываться из М6Ф-рецепторами на клеточной поверхности, которая приводит к клеточной интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и дальнейшего катаболизма накопленных ГАГ.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность Елапрази была продемонстрирована в трех клинических исследованиях: два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследование(TKT008 и TKT024) при участии взрослых и детей в возрасте от 5 лет и одно открытое исследование безопасности(HGT - ELA - 038) за участием в возрасте от 16 месяцев до 7,5 года.

В целом 108 пациенты мужского пола с синдромом Хантера и широким спектром симптомов были включены в два рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследование, 106 из них продолжили терапию во время двух открытых расширенных исследований.

Исследование TKT024

Во время 52-недельного рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 96 пациенты в возрасте от 5 до 31 года получали препарат Елапраза в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в неделю(n =3D 32) или в дозе 0,5 мг/кг 1 раз на 2 недели(n =3D 32), или плацебо(n =3D 32). У исследования были включенные пациенты с документально подтвержденным дефицитом активности фермента ідуронат-2-сульфатази, частью прогнозируемой форсированной жизненной емкости легких(ФЖЄЛ) <80% и широким диапазоном клинической выразительности заболевания.

Первичным критерием оценки эффективности был двокомпартментний комбинированный показатель на основе суммы рангов изменения от начала до конца исследования расстояния, пройденного за 6 минуты(6-минутный тест ходьбы, или 6-ХТХ), как показатель выносливости, а также процент прогнозируемой ФЖЄЛ как показатель функции легких. Этот критерий существенно отличался у пациентов, которые еженедельно получали лечение, от такого в группе плацебо(p =3D 0,0049).

Дополнительный анализ клинической эффективности проводила за отдельными компонентами первичного комбинированного критерия, абсолютными изменениями ФЖЄЛ, изменениями концентрации ГАГ у мочи и размеров печенки и селезенки, объемом форсированного выдоха за первую секунду(ОФВ1) и динамикой массы левого желудочка(МЛШ). Данные представлены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты клинического исследования применения Елапрази в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно(ТКТ024).

В целом в 11 пациентов с 31(36%) в группе еженедельной терапии по сравнению с 5 пациентами с 31(16%) в группе плацебо повысилось значение ОФВ1 по крайней мере на 0,02 л под время или перед окончанием исследования, которое указывает на дозозависимое снижение обструкции дыхательных путей. У пациентов группы еженедельной терапии существенно, в среднем на 15%, улучшился ОФВ1 на момент завершения исследования.

Концентрация ГАГ в моче снизилась ниже ВМН(определяется как 126,6 мкг ГАГ/мг креатинина) в 50% больных, которые получали еженедельную терапию.

В 80%(20 больных с 25) больных с гепатомегалией на момент оценки исходного состояния, которые еженедельно получали лечение препаратом, отмечено уменьшение размеров печенки на конец исследования к норме.

С 9 больных группы еженедельной терапии со спленомегалией на момент оценки исходного состояния в 3 больных размеры селезенки возобновились к нормальным до конца исследования.

Приблизительно в половины пациентов из группы еженедельной терапии(15 с 32; 47%) выявленная гипертрофия левого желудочка в начале исследования, которая определялась за индексом МЛШ > 103 г/м2. В 6(40%) из этих больных МЛШ нормализовалась до конца исследования.

Все больные получали идурсульфазу еженедельно в период до 3,2 года в рамках дополнительного расширенного исследования(TKT024EXT).

У пациентов, которые получали идурсульфазу еженедельно в рамках исследования TKT024, в среднем максимальное улучшение дистанции, пройденной за 6 хв наблюдалось на 20 месяце, а часть прогнозируемой ФЖЄЛ достигла максимума в среднем на 16 месяце.

У всех пациентов наблюдали статистически значимое среднее увеличение дистанции, пройденной за 6 хв, в большинстве моментов времени оценки от начала лечения(для пациентов, которые получали идурсульфазу, началом было начало исследования TKT024, а для больных, которые получали плацебо, началом была неделя 53), при этом значительный средний и процентный коэффициент увеличения дистанции ходьбы варьировало от 13,7 м до 41,5 м(максимум на 20 месяце) и от 6,4 до 13,3 % (максимум на 24 месяцы) соответственно. В большинстве моментов времени у больных, которые сначала получали еженедельную терапию в рамках исследования TKT024, дистанция ходьбы улучшилась в большей степени, чем в двух других группах лечения.

Средняя процентная часть прогнозируемой ФЖЄЛ существенно увеличилась на 16 месяц у всех больных, хотя до 36 месяца она была похожа со значением на момент оценки исходного состояния. У пациентов с наиболее тяжелыми легочными заболеваниями в начале исследования(согласно измерениям части прогнозируемой ФЖЄЛ) наблюдалось минимальное улучшение.

Статистически значимые увеличения абсолютного объема ФЖЄЛ от начала терапии наблюдали во время большинства визитов во всех комбинированных группах лечения и каждой предваренной группе лечения в рамках исследования TKT024. Изменения средних значений ФЖЄЛ варьировали от 0,07 л до 0,31 л, а процентных - от 6,3 до 25,5 % (максимум на 30 месяц). Изменения средних и процентных значений ФЖЄЛ в каждый момент времени от начала лечения были наибольшими в группе еженедельной терапии в рамках исследования TKT024.

Во время последнего визита в рамках исследования TKT024 в 21 из 31 пациента группы еженедельной терапии, в 24 с 32 больных группы лечения один раз 2 неделями и в 18 из 31 пациента группы плацебо наблюдалась окончательная нормализация концентрации ГАГ в моче, которая была ниже ВМН. Изменения концентрации ГАГ в моче были наиболее ранними признаками клинического улучшения на фоне терапии идурсульфазой, а наибольшее снижение концентрации ГАГ в моче наблюдалось в течение первых 4 месяцев терапии во всех группах лечения; изменения с 4 по 36 месяц были незначительными. Чем выше концентрация ГАГ в моче на момент оценки исходного состояния, тем в большей степени снижается концентрация ГАГ в моче в период лечения идурсульфазой.

Уменьшения размеров печенки и селезенки, которые наблюдали в конце исследования TKT024(неделя 53), хранились во время дополнительного исследования(TKT024EXT) у всех пациентов независимо от предыдущего распределения за группами лечения. Размеры печенки нормализовались до месяца 24 у 73%(52 с 71) пациентов, которые имели гепатомегалию на момент оценки исходного состояния. Кроме того, размеры печенки сократились максимально в среднем до 8-го месяца у всех пациентов, которые раньше получали лечение, при этом до 36-го месяца наблюдалось незначительное увеличение размеров печенки. Уменьшение размеру печенки не зависело от возраста, тяжести заболевания, наличия антител к IgE или нейтрализующих антител. Во время исследования TKT024 размеры селезенки нормализовались до месяца 12 и до месяца 24 в 9,7% больных спленомегалией, которые получали еженедельную терапию.

Во время исследования TKT024 средний индекс МЛШ оставался стабильным на протяжении 36 месяцев терапии идурсульфазой во всех группах лечения.

Ретроспективный анализ иммуногенности по данным исследований TKT024 и TKT024EXT(см. раздел "Побочные реакции") установил, что пациенты имеют или міссенс-мутацію, или фреймшифт/нонсенс-мутацию. После 105 недель применения идурсульфази, ни статус антител, ни генотип не повлияли на уменьшение размеров печенки и селезенки или пройденное расстояние во время 6-минутного теста ходьбы или измерения форсированной жизненной емкости легких. Пациенты, которые имели позитивный результат теста на антитела, демонстрировали меньшее уменьшение уровня гликозаминогликанив в моче, чем пациенты с негативным результатом теста на антитела. Долгосрочные эффекты появления антител на клинические последствия установлены не были.

Исследование HGT - ELA - 038

Открытое многоцентровое исследование было проведено в одной группе с применением инфузий идурсульфази мальчикам с синдромом Хантера в возрасте от 16 месяцев до 7,5 года.

Лечение Елапразою обеспечило почти 60% снижение уровня гликозаминогликанив в мочи и уменьшения размеров печенки и селезенки : результаты этого исследования и исследования TKT024 были сравниваемыми. Уменьшения этих показателей наблюдали на неделе 18 и продолжали наблюдать на неделе 53. Пациенты, в которых появился высокий титр антител, демонстрировали меньший ответ на идурсульфазу по оценке показателя гликозаминогликанив в моче и по оценке размеров печенки и селезенки.

Анализ генотипов пациентов в исследовании HGT - ELA - 038

Пациентов классифицировали за такими группами: міссенс-мутація(13), полная делеция/значительное реаранжування(8) и фреймшіфт-мутації/мутации сайта сплайсинга(5). Один пациент не был классифицирован/не поддавался классификации.

Полные делеция/значительное реаранжування генотипа чаще всего связывали с появлением высоких титров антител и нейтрализующих антител к идурсульфази. Именно в этой категории пациентов, вероятнее всего, наблюдают смягченный ответ на данное лекарственное средство. Однако невозможно точно прогнозировать отдельный клинический ответ на основе ответа антител или генотипа.

Нет клинических данных, которые демонстрируют преимущества с точки зрения неврологических проявлений заболевания.

Фармакокинетика

Механизм поглощения идурсульфази опосредствован селективным связыванием с рецепторами манозо-6-фосфату. Потом интернализации клетками она локализуется в клеточных лизосомах, таким образом ограничивая распределение белка. Деградация идурсульфази происходит путем хорошо понятных механизмов белкового гидролиза с образованием небольших пептидных остатков и аминокислот. Следовательно, нарушение функции почек или печенки не влияет на фармакокинетични параметры идурсульфази.

Фармакокінетичні параметры, определенные на неделе 1 исследования TKT024(группа применения препарата в дозе 0,5 мг/кг на неделю) и HGT, - ELA - 038 после первого внутривенного введения препарата Елапраза, представленные в таблицах 2 и 3 как функция возраста и массы тела.

Таблица 2. ФК параметры на неделю 1 как функция возраста : исследование TKT024 и HGT - ELA - 038.

Пациенты-участники исследований TKT024 и HGT - ELA - 038 также были стратифицированные за пятью категориями массы тела(см. таблицу).

Таблица 3. ФК параметры на неделе 1 как функция массы тела : исследование TKT024 и HGT - ELA - 038.

Высший объем распределения в равновесном состоянии(Vss) наблюдали в группах пациентов с меньшей массой тела.

В целом при оценке возраста или массы тела не выявлено очевидной тенденции ни относительно системного влияния, ни относительно скорости клиренса Елапрази.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Елапраза показан для длительного лечения больных с синдромом Хантера(мукополисахаридозом ІІ типа(МПС II)).

Женщины с гетерозиготным генотипом не брали участия в клинических испытаниях.

Противопоказание

Тяжелая или угрожающая для жизни гиперчувствительность к активному веществу или к любому вспомогательному веществу, в случае, если гиперчувствительность нельзя контролировать.

Особенные меры безопасности

Неиспользованное лекарственное средство или его остатки следует утилизировать согласно местным требованиям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Формальные исследования взаимодействия идурсульфази с другими лекарственными средствами не проводили.

Однако учитывая метаболизм препарата в клеточных лизосомах, идурсульфаза не должна вступать во взаимодействие с препаратами, какие метаболизуються в организме с помощью системы цитохрома P450.

Особенности применения

Инфузионные реакции

У пациентов, которые получают идурсульфазу, могут возникать инфузионные реакции(см. раздел "Побочные реакции"). Во время клинических испытаний самые распространенные инфузионные реакции включали кожные реакции(сыпь, зуд, крапивница), гипертермию, головную боль, гипертензию и приливы крови в лицо. Инфузионные реакции лечили или уменьшали путем замедления скорости инфузии, приостановки инфузии или путем применения лекарственных средств, таких как антигистаминные средства, жаропонижающие средства, кортикостероиды в низких дозах(преднизолон и метилпреднизолон) или ингаляции бета-агонистов. Во время клинических исследований ни один пациент не прекращал лечения через инфузионные реакции.

Инфузионную терапию с особенной осторожностью проводят у пациентов с тяжелым основным заболеванием дыхательных путей. Эта категория пациентов нуждается тщательного мониторинга и проведения инфузионной терапии в соответствующих клинических условиях. Этой категории пациентов с осторожностью назначают средства контроля и лечения заболевания, ограничивая или обеспечивая тщательный мониторинг применения антигистамина и другого седативного лекарственного средства. В некоторых случаях может возникать потребность в обеспечении позитивного давления в дыхательных путях.

Пациентам с острым фебрильним респираторным заболеванием следует рассмотреть возможность применения инфузионной терапии на более позднем этапе. Для пациентов, которым дополнительно применяют кислородную терапию, необходимо обеспечить кислород во время инфузионной терапии на случай возникновения инфузионной реакции.

Анафілактоїдні/анафилактические реакции

У некоторых пациентов, которые получали идурсульфазу, наблюдали анафилактоидни/анафилактические реакции, которые могут быть опасными для жизни, даже после нескольких лет от начала лечения. Отсроченные симптомы анафилактоидних/анафилактических реакций наблюдали на протяжении 24 часов после начальной реакции. При развитии анафилактоидной/анафилактической реакции инфузию следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение и наблюдение. Следует придерживаться текущих стандартов неотложной терапии. Пациентам с тяжелыми или рефрактерными анафилактоидними/анафилактическими реакциями может быть нужно длительное клиническое наблюдение. Пациентам, в которых в прошлом отмечались анафилактоидни/анафилактические реакции на введение идурсульфази, следует с осторожностью повторно назначать препарат. Поэтому инфузию должен проводить должным образом наученный персонал в условиях наличия оборудования и средств для реанимации(включая адреналин). Тяжелая или потенциально угрожающая для жизни гиперчувствительность является противопоказанием для повторной инфузии лекарственного средства в случае, если гиперчувствительность невозможно контролировать(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с полной делециею/значительным реаранжуванням генотипа

Дети с полной делециею/значительным реаранжуванням генотипа имеют высокую вероятность развития антител, в том числе нейтрализующих антител в ответ на идурсульфазу. Пациенты с этим генотипом, как правило, имеют высший риск развития побочных реакций, связанных с введением инфузий, и более смягченный ответ на лечение, который определяют за уровнем снижения показателя гликозаминогликанив в моче, размеров печенки и объема селезенки сравнительно с пациентами с міссенс-генотипом. Обследование и лечение пациентов назначают индивидуально(см. раздел "Побочные реакции").

Содержимое натрия

Препарат содержит 0,482 ммоль натрию(или 11,1 мг) в каждом флаконе. Это следует принимать во внимание пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Даны о применении идурсульфази беременным отсутствуют или ограничены. По результатам исследований, проведенных на животных, не выявлено прямого или опосредствованного нежелательного влияния препарата с точки зрения репродуктивной токсичности. В порядке меры пресечения, желательно избегать применения идурсульфази во время беременности.

Кормление груддю

Неизвестно, или выделяется идурсульфаза в грудное молоко. Даны, полученные во время исследований на животных, подтвердили экскрецию идурсульфази в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, потому решение о прекращении грудного кормления или отмене/содержания от терапии идурсульфазой необходимо принимать с учетом пользы грудного выкармливания для ребенка и пользы терапии для матери.

Фертильность.

В репродуктивных исследованиях не было выявлено влиянию на фертильность самцов крыс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Ідурсульфаза не влияет или влияет незначительным образом на способность руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат Елапраза применяют под надзором врача или медсестры, которые хорошо осведомленные в лечении МПС II или других наследственных метаболических нарушений.

Препарат вводят в дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно путем внутривенной инфузии в течение 3-часового периода, который можно постепенно сокращать до 1 часа, если у пациента не наблюдают инфузионные реакции(см. раздел "Особенности применения").

Каждый флакон с препаратом Елапраза предназначен только для одноразового использования и содержит 6 мг идурсульфази в 3 мл раствора. Препарат Елапраза предназначен для внутривенной инфузионной терапии и перед инфузионным приложением обязательно разводится в растворе натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %). Рекомендуется вводить общий объем инфузии, используя линейный фильтр с диаметром пор 0,2 мкм. Не следует вводить Елапразу при наличии других препаратов в инфузионной трубке.

Способ разведения

- Определите количество флаконов, которые необходимо развести в соответствии с массой тела конкретного пациента с учетом рекомендованной дозы 0,5 мг/кг.

- Не используйте препарат, если раствор в флаконах изменил цвет или при наличии твердых частиц. Флакон с раствором не стряхивать.

- Наберите рассчитанный объем препарата Елапраза из соответствующего количества флаконов.

- Разведите общий объем препарата Елапраза, который необходимо ввести, в 100 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл(0,9%) для инфузии. Необходимо соблюдать осторожность для обеспечения стерильности приготовленных растворов, поскольку Елапраза не содержит консервантов или бактериостатического агента; необходимо придерживаться асептики. После разведения раствор осторожно перемешивают, однако не стряхивают.

Неиспользованное лекарственное средство или его остатки следует утилизировать согласно местным требованиям.

Возможность проведения инфузии дома может быть рассмотрена для пациентов, которые в течение нескольких месяцев получали лечение в медицинском заведении и имеют достаточный уровень переносимости к инфузиям. Проведение инфузий дома необходимо проводить под надзором врача.

Особенные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт назначения лекарственного средства пациентам возрастом свыше 65 лет отсутствует.

Пациенты с нарушением функции почек или печенки

Клинический опыт назначения лекарственного средства пациентам с нарушением функции почек или печенки отсутствует(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть.

Препарат применяют детям и подросткам в одинаковой с взрослыми дозе 0,5 мг/кг массы тела еженедельно.

Передозировка.

О случаях передозировки лекарственным средством не сообщалось.

Побочные реакции

Побочные реакции, выявленные у 32 пациентов, которые получали идурсульфазу в дозе 0,5 мг/кг еженедельно во время 52-недельного плацебо-контролируемого исследования фазы II/III(исследование TKT024), почти во всех случаях были легкими или умеренными за степенью тяжести. Наиболее распространенными явлениями были инфузионные реакции, 202 из которых зафиксировали в 22 из 32 пациентов после проведения в целом 1580 инфузии. В группе лечения плацебо зафиксировали 128 инфузионные реакции в 21 из 32 пациентов после проведения в целом 1612 инфузий. Поскольку во время одной инфузии могли наблюдаться несколько инфузионных реакций, отмеченные выше цифры, вероятнее всего, превышают действительную частоту инфузионных реакций. Соответствующие реакции по характеру и степени тяжести в группе плацебо и в группе лечения активным препаратом были аналогичными. Наиболее распространенные инфузионные реакции включали кожные реакции(сыпь, зуд, крапивница), гипертермию, головную боль, гипертензию и приливы крови в лицо. Частота инфузионных реакций уменьшалась со временем по мере продолжения лечения.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, представлены за системами органов в соответствии с такими критериями частоты : очень часто(≥ 1/10) или часто(≥ 1/100 - <1/10). Частота нежелательного явления на одного больного определяется в зависимости от количества больных, которые получили лечение. В каждой частотной группе побочные реакции указанные в порядке уменьшения серьезности. Также включены нежелательные реакции, отмеченные после регистрации препарата, с категорией частоты - неизвестно(частоту нельзя рассчитать по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: неизвестно - анафилактоидна/анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия, приливы крови к лицу; часто - артериальная гипотензия, цианоз, аритмия, тахикардия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - свистящее дыхание, диспноэ; часто - гипоксия, ускоренное дыхание, бронхоспазм, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: очень часто - боль в животе, тошнота, расстройство желудка, диарея, блюет; часто - отек языка.

Со стороны кожи и подкожной ткани : очень часто - крапивница, сыпь, зуд; часто - эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения : очень часто - лихорадка, боль в груди, отек в городе проведения инфузии; часто - отек лица, периферический отек.

Травма, отравление и осложнение при проведении процедур : очень часто - инфузионные реакции.

Описание некоторых побочных реакций

Серьезные нежелательные реакции во время исследований были отмечены в целом в 5 пациентов, которые получали препарат в дозе 0,5 мг/кг еженедельно или через неделю. На фоне одной или нескольких инфузий в 4 больных развилась гипоксия, которая нуждалась введения кислорода 3-м пациентам с тяжелыми обструктивными заболеваниями дыхательных путей(2 пациентам раньше проводилась трахеотомия). Наиболее тяжелая инфузионная реакция, которая проявилась кратковременными судорогами, наблюдалась в 1 пациента на фоне обострения фебрильного респираторного заболевания и сопровождалась гипоксией во время инфузии. У четвертого больного с менее тяжелым течением основного заболевания неблагоприятная реакция спонтанно миновала после прекращения введения препарата. Впоследствии при использовании более медленной скорости вливания и проведения премедикации(назначение низких доз кортикостероидов, антигистаминных препаратов, ингаляций бета-агонистов) эти явления повторно не развивались. У пятого больного из раньше выявленной кардиопатией во время исследования были зарегистрированы преждевременные желудочковые комплексы и тромбоэмболия легочной артерии.

Данные пост-маркетинговых исследований содержат информацию об анафилактоидни/анафилактические реакции(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с полной делециею/значительным реаранжуванням генотипа имеют высший риск появления побочных реакций, связанный с инфузионным введением(см. раздел "Особенности применения").

Иммуногенность

Во время 4-х клинических исследований(TKT008, TKT018, TKT024 и TKT024EXT) в 53 из 107 пациентов(50%) на определенном этапе выявили антитела к IgG идурсульфази. Общий показатель появления нейтрализующих антител представлял 24%(26 из 107 пациентов).

В ретроспективном анализе иммуногенности по данным исследований TKT024/024EXT у 51%(32 с 63) пациентов, которые получали идурсульфазу в дозе 0,5 мг/кг на неделю, выявлено по крайней мере 1 образец крови, которые дали позитивный результат на антитела к идурсульфази, и у 37%(23 с 63) пациентов выявлен позитивный результат на антитела под время по меньшей мере 3 последовательных визитов: 21%(13 с 63) имели позитивный результат на нейтрализующие антитела по крайней мере один раз, а 13%(8 с 63) имели позитивный результат на нейтрализующие антитела по крайней мере во время 3 визитов.

Во время клинического исследования HGT - ELA - 038 оценивали иммуногенность у детей в возрасте от 16 месяцев до 7,5 года. Во время 53-недельного исследования 67,9% пациентов(19 с 28) имели по крайней мере один образец крови с позитивным результатом теста на антитела к идурсульфази и 57,1% пациентов(16 с 28) дали позитивный результат на антитела по крайней мере во время трех последовательных визитов. 54% пациентов имели позитивный результат на нейтрализующие антитела минимум один раз, и в половины пациентов выявлена позитивная реакция на нейтрализующие антитела по крайней мере во время трех последовательных визитов.

У всех пациентов с полной делециею/значительным реаранжуванням генотипа появились антитела, и большинство из этих пациентов(7 с 8) также имели позитивный результат на нейтрализующие антитела по крайней мере 3 разы подряд. У всех пациентов с генотипами фреймшіфт-мутації/мутации сайта сплайсинга появились антитела, а 4 из 6 пациентов также имели позитивный результат на нейтрализующие антитела минимум во время 3 последовательных визитов. Пациенты с негативными результатами теста на антитела принадлежали исключительно к группе с генотипом міссенс-мутації(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Опыт применения препарата детям

Побочные реакции, выявленные в педиатрической популяции и у взрослых, были в целом аналогичными.

Срок пригодности. 3 годы.

Не применять после окончания срока пригодность.

Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована на протяжении 8 часов при температуре 25 °С.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре 2 - 8 °C.

Не замораживать.

С точки зрения микробиологической безопасности разведенный препарат подлежит немедленному приложению. Если препарат не был применен немедленно, сроки и условия хранения готового к применению лекарственного средства являются ответственностью пациента и не могут превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

3 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий в 5 мл флаконе(стекло типа I) с пробкой(бутилкаучук, покрытый фторкаучуком), цельным уплотнителем и синим колпачком с отрывной накладкой.

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Шайєр Фармасьютикалз Айленд Лтд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Блок 2 и 3 Майзен Плаза, ул. Лоуер Беггот 50-58, Дублин 2, Д02 І754, Ирландия

Заявитель

Шайєр Фармасьютикалз Айленд Лтд.

Местонахождение заявителя

Блок 2 и 3 Майзен Плаза, ул. Лоуер Беггот 50-58, Дублин 2, Д02 І754, Ирландия