Вприв

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ВПРИВ

(VPRIV)

Состав

действующее вещество: velaglucerase alfa;

1 флакон содержит 400 ОД велаглюцерази альфа;

вспомогательные вещества: сахароза; натрию цитрат, дигидрат; лимонная кислота, моногидрат; полисорбат 20.

Врачебная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или беловатый порошок.

После разведения - прозрачный или слегка опалесцентний бесцветный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Препараты для лечения заболеваний пищеварительного тракта и нарушений обмена веществ. Ферменты.

Код АТХ A16A B10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Болезнь Гоше являет собой аутосомное рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена глюкоцереброзидази, следствием чего есть недостаточность лизосомального фермента бета-глюкоцереброзидази. У пациентов с болезнью Гоше глюкоцереброзид прогрессивно накапливается в макрофагах, приводя к клеточному перенасыщению, росту пенистых клеток или клеток Гоше.

Заболевание принадлежит к группе лизосомальных болезней накопления, клинические проявления которого предопределены распределением клеток Гоше в органах и тканях и включают развитие органомегалии, деформаций и аномалий костей скелету, костных кризисов, а иногда к выраженной анемии и тромбоцитопении.

Велаглюцераза альфа - форма фермента, полученная на линии клеток человека с помощью технологии активации генов. Молекулярная масса мономера представляет около 63 кДа. Велаглюцераза - гликопротеин, который включает 497 аминокислоты и содержит 5 N- связанных гликозилеваних участков, четыре из которых заполнены гликозаминогликанами с высоким содержанием маннозы. Манозні остатки дают возможность ферменту специфически связываться с манозними рецепторами на клеточной поверхности, которая приводит к клеточной интернализации фермента, нацеленного на внутриклеточные лизосомы, и дальнейшего катаболизма накопленного глюкоцереброзиду.

Прием велаглюцерази альфа замещает бета-глюкоцереброзидазу, функцией которой является катаболизм глюкоцереброзиду с образованием глюкозы и церамида в лизосомах, уменьшает количество накопленного глюкоцереброзиду и улучшает патофизиологическое проявление болезни Гоше типа И: увеличивается концентрацию гемоглобина и общее число тромбоцитов, уменьшает объем печенки и селезенки.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследование лечения больных, которые раньше не применяли препарат

Исследование 025 - открыто 9-месячное исследование при участии 12 взрослых
( ≥ 18 годы) пациентов, которые раньше не применяли заместительную терапию(то есть не находились на ней хотя бы за 12 месяцы до начала исследования) энзима. Впрів был изначально назначен 3 пациентам в дозировании в растущем порядке(15, 30, 60 ОТ/кг), лечение других 9 начали с 60 ОТ/кг.

От начала лечения наблюдали клинически значимое увеличение концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов уже после 3 месяцев, уменьшение объемов печенки и селезенки состоялось после 6 ты 9 месяцы соответственно.

10 пациенты, которые закончили исследование 025, участвовали в открытом расширенном исследовании(025EXT), 8 из которых его завершили. Потом как минимум 12 месяцы продолжение лечения Впрівом, всем пациентам была уменьшена доза с 60 до 30 ОТ/кг после достижения хотя бы 2 из 4 терапевтических целей "Года 1" заместительной терапии энзима болезни Гоше И типа.

Пациенты получали дозы, которые варьировались от 30 до 60 ОТ/кг(средняя доза 35 ОТ/кг) 1 раз на две недели в течение 84 месяцев(7 годы). Стойкая клиническая активность была продемонстрирована в течение лечения в виде улучшения концентрации гемоглобина, общего числа тромбоцитов и уменьшения объему печенки и селезенки.

Улучшения среднего Z- показателя поясничного отдела хребта и плотности костного материала шейки бедра наблюдали уже на 24(0,4; 95 % CI 0,1, 0,7) и 33 месяцы(0,4; 95 % CI 0,2, 0,6) соответственно. После 7 лет лечения средний уровень улучшения Z- показателей относительно начальных данных был 0,7(95 % CI 0,4, 1,0) для поясничного отдела и 0,5(95 % CI 0,2, 0,7) для шейки бедра. Ни одного из пациентов не классифицировали по более жесткой системе ВОЗ за параметром плотности костей относительно начальных данных.

Исследование 032 - 12-місячне, рандомизированное, двойное, слепое исследование с параллельной группой исследования эффективности в 25 пациентов в возрасте от 2 лет, которые раньше не применяли заместительную терапию(то есть не практиковали ее как минимум за 30 месяцы до начала исследования) энзима. Пациенты также должны были иметь связаны с болезнью Гоше анемию и тромбоцитопению или органомегалию. Пациенты рандомизировано получали Впрів в дозе 45 ОТ/кг(N=3D13) или 60 ОТ/кг(N=3D12) 1 раз на две недели.

Введение велаглюцерази альфа в дозе 60 ОТ/кг внутривенно 1 раз в две недели продемонстрировало клинически значимое увеличение средней концентрации гемоглобина(+2,4 г/дл), общего количества тромбоцитов(+50,9 x 109/л) сравнительно с начальными данными, объем печенки уменьшился с 1,46 до 1,22 раза сравнительно с нормальным(в среднем на 17 %), объем селезенки уменьшился с 14,0 до 5,75 раза(в среднем на 50 %). При введении 45 ОТ/кг наблюдали значимые увеличения концентрации гемоглобина(+2,4 г/дл), общего числа тромбоцитов(+40,9 x 109/л) сравнительно с начальными значениями, объем печенки уменьшился с 1,40 до 1,24 раза сравнительно с нормальным(в среднем на 6 %), объем селезенки уменьшился с 14,5 до 9,50 раза(в среднем на 40 %).

Исследование 039 - 9-місячне, рандомизированное, двойное, слепое исследование отсутствия меньшей эффективности, с применением активного препарата сравнения - имиглюцерази с параллельной группой исследования эффективности, в котором участвовали 34 пациенты в возрасте от 2 лет, которые раньше не применяли заместительную терапию(то есть не практиковали ее, как минимум, за 12 месяцы до начала исследования) энзима. Пациенты также должны были иметь связаны с болезнью Гоше анемию и тромбоцитопению или органомегалию. Пациенты получали 60 ОТ/кг(N=3D17) препарата Впрів или 60 ОТ/кг(N=3D17) имиглюцерази 1 раз на две недели.

Средний абсолютный показатель увеличения сравнительно с начальным значением для концентрации гемоглобина был 1,624 г/дл(± 0,223 SE) в течение 9 месяцев лечения препаратом Впрів. Доказано, что данное повышение концентрации гемоглобина было клинически и статистически не хуже эффекта имиглюцерази (средний показатель изменения сравнительно с исходной точкой за 9 месяцы [Впрів - имиглюцераза]: 0,135 г/дл. Статистически значимые отличия между препаратом Впрів и имиглюцеразой относительно изменения общего числа тромбоцитов, объема печенки и селезенки в течение 9 месяцев лечения отсутствуют, а также времени первой реакции гемоглобина (определяется как увеличение на 1 г/дл от исходной точки).

Исследование при участии пациентов, которые изменили лечение имиглюцеразой на лечение препаратом Впрів

Исследование 034 - 12-місячне, открытое исследование безопасности при участии 40 пациентов в возрасте от 2 лет, которые получали имиглюцеразу в дозах от 15 до 60 ОТ/кг в течение как минимум 30 месяцы без перерывов. Доза должна была быть стабильной хотя бы последние 6 месяцы к началу исследования. Впрів вводился в такой же дозе и режиме, как и имиглюцераза. Изменения концентрации гемоглобина и общего количества тромбоцитов рассчитывались как изменения сравнительно с начальными данными, которые определялись в конце лечения имиглюцеразой. Пациентам, которые получали меньше чем 15 ОТ/кг имиглюцерази, назначали 15 ОТ/кг препарата Впрів.

У пациентов, которые изменили лечение имиглюцеразой на лечение препаратом Впрів, показатели концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов хранились на терапевтическом уровне в течение 12 месяцев лечения.

Исследование 058 - открыто клиническое исследование безопасности при участии 211 пациента, включая 205 пациентов, которые раньше применяли имиглюцеразу, и 6 пациентов, которые раньше не получали лечения. Возраст 57 пациенты был от 65 лет(56 из которых предварительно принимали имиглюцеразу). Пациентам, которые раньше принимали имиглюцеразу, назначали инфузии препарата Впрів 1 раз на две недели такой же силы действия, как и имиглюцераза, от 15 до 60 ОТ/кг.

Пациенты, которые предварительно применяли имиглюцеразу, получили в среднем 8 инфузии Впріву в среднем в течение 15,1 недель. Профиль безопасности у этих пациентов был подобным тому, который наблюдали в течение клинических исследований. Лишь в 1 из 163 пациентов наблюдали образование антител к велаглюцерази альфа в течение исследования.

Средний показатель концентрации гемоглобина и общего числа тромбоцитов у пациентов, которые раньше принимали имиглюцеразу, поддерживался в течение исследования и оставался в пределах исходных интервалов.

Расширенное исследование 044

Все 95 пациенты(73 взрослых и 22 детей), которые участвовали в исследованиях 032, 034 и 039, продолжили открытое расширенное исследование. 57 пациенты раньше не получали лечения. Все пациенты получали заместительную терапию энзима хотя бы 2 годы и находились под надзором в среднем в течение 4,5 лет(минимум 2,3 годы, максимум в 5,8 году).

В этом исследовании концентрация гемоглобина, общее число тромбоцитов, объем печенки и селезенки определялись после 24 месяцев лечения. Результаты представлены в таблице.

В этом исследовании минеральная плотность костей была определена путем двухэнергетической рентгеновской абсорбции поясничного отдела хребта и шейки бедра. В 31 пациента, которые раньше не принимали применяли Впрів, среднее Z- значения минеральной плотности костей поясничного отдела изначально складывало - 1,820(95 % CI: - 2,21, - 1,43) и выросло до 0,62(95 % CI: 0,39, 0,84) в течение 24 месяцев лечения. Аналогичные результаты наблюдали у пациентов, которые принимали 9 месяцы имиглюцеразу, а впоследствии Впрів в течение 15 месяцев. У пациентов, которые изменили долговременное лечение имиглюцеразой на Впрів, значение минеральной плотности костей поясничного отдела удерживалось в течение 25 месяцев. Значимых изменений показателя минеральной плотности костей шейки бедра не наблюдалось.

В 9 детей увеличения среднего Z- показателя наблюдалось в течение 60 месяцев лечения среди пациентов, которые раньше не получали лечения, которое говорит о линейном увеличении пользы лечения. Аналогичные эффекты лечения наблюдали в течение 48 месяцев у детей, которые раньше получали имиглюцеразу в течение 9 месяцев, а впоследствии перешли на Впрів. Деть, которые изменили долговременное лечение имиглюцеразой на Впрів, в исследовании 034 имели высший Z- показатель на начальном уровне, который и оставался стабильным на протяжении всего времени.

Эти влияния лечения на показатель гемоглобина, общее число тромбоцитов, объем органов, минеральную плотность костей и высоту оставались на определенном уровне до конца исследования.

Деть

Применение детям от 4 до 17 лет подтверждалось результатом контролируемых исследований при участии взрослых и детей [20 с 94(21 %)]. Профили безопасности и эффективности были подобными у детей и взрослых. Результаты исследования позволяют назначать препарат детям в возрасте от 2 лет. Ожидается, что профиль эффективности и безопасности будет подобным аналогичным показателям характерными для возраста 2 годов, хотя данных относительно применения детям менее 4 лет нет. Влияние на рост было отмечено именно в ходе исследования 044.

Европейское агентство лекарственных средств отказалось от обязательств предоставить результаты исследований Впріву среди педиатрической популяции, больной болезнью Гоше типа ІІ, и виклала обязательство предоставить результаты исследований Впріву среди детей, больных болезнью Гоше И ІІІ ли, типа согласно решению Плана исследования у детей.

Фармакокинетика.

Разницы в показателях фармакокинетики у больных болезнью Гоше разного пола не отмечалось. Случаев появления антител к велаглюцерази не наблюдалось. Таким образом, невозможно оценить влияние антител на фармакологический профиль велаглюцерази альфа.

Абсорбция

При внутривенном 60-минутном введении концентрация велаглюцерази альфа в плазме крови растет в течение первых 20 минуты, максимальная концентрация в плазме крови(Cmax) достигается в течение 40-60 минут. После окончания введения велаглюцерази альфа в дозах 15, 30, 45 и 60 ОТ/кг концентрация фермента быстро снижается по монофазной или двухфазной кривой, период полувыведения t1/2 колеблется между 5 и 12 минутами.

Распределение

Параметры фармакокинетики велаглюцерази альфа имеют линейный или близкий к линейному профиль, Cmax и площадь под кривой "концентрация-время"(AUC) увеличиваются с увеличением дозирования от 15 до 60 ОТ/кг. Равновесное состояние объема распределения представляет 10 % от массы тела. Высокий клиренс велаглюцерази альфа(6,7-7,6 мл/хв/кг) хранится и сопровождается быстрым увлечением фермента макрофагами при участии манозних рецепторов.

Экскреция

Клиренс велаглюцерази альфа у детей(N=3D7, в возрасте от 4 до 17 лет) не отличается от соответствующих показателей у взрослых(N=3D15, в возрасте от 19 до 62 лет).

Клинические характеристики

Показание

Препарат Впрів показанный для длительной заместительной терапии энзима пациентов с болезнью Гоше I типа.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование взаимодействия препарата Впрів с другими лекарственными средствами не проводили.

Особенности применения

Гіперчутливість.

Сообщалось о случаях реакций гиперчувствительности в ходе клинических исследований, но они характерны для любого лекарственного средства, когда предусматривается внутривенное введение протеина. Поэтому необходимо обеспечить надлежащую медицинскую поддержку в случае назначения велаглюцерази альфа. При возникновении тяжелой аллергической реакции, необходимо применить средства экстренной медицинской помощи.

Лечения больных, в которых наблюдались на реакции гиперчувствительности при другой заместительной терапии энзима, следует проводить с осторожностью.

Инфузионные реакции.

Побочные реакции, повязани с инфузионным введением, были самыми распространенными в ходе клинических исследований. Большинство из них имели умеренный характер. У пациентов, которые применяют лечение впервые, большинство инфузионных реакций возникало в первые 6 месяцы лечения.

Лечение инфузионных реакций зависит от тяжести реакции. Кроме замедления скорости инфузии; следует рассмотреть возможность применения антигистаминных, жаропонижающих та/або кортикостероидных лекарственных средств, рекомендуется также временное прекращение введения препарата с дальнейшим возобновлением лечения с увеличенным временем введения инфузии.

Предыдущее применение антигистаминных та/або кортикостероидных лекарственных средств может предупредить дальнейшие случаи, которые требуют симптоматического лечения. Предыдущая премедикация перед введением велаглюцерази альфа в ходе клинических исследований не проводилась.

Иммуногенность.

Антитела могут играть значительную роль в выброшенные реакций, связанных с применением велаглюцерази альфа. Для дальнейшего определения зависимости в случае возникновения тяжелых инфузионных реакций и в случае уменьшения действию лекарственного средства, или ее отсутствия, следует определить присутствие антител и сообщить о результатах компанию. В ходе клинических исследований в одного из 94(1 %) больных наблюдали появление антител класса IgG к велаглюцерази альфа, при анализе in vitro определенно, что они нейтрализуют. У данного пациента инфузионных реакций выявлено не было. Антител класса IgE к велаглюцерази альфа не было выявлено.

Натрий.

Данное лекарственное средство содержит 12,15 мг натрия на флакон. Следует быть осторожным при применении пациентам, которые соблюдают диету с контролируемым содержимым натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста

У женщин репродуктивного возраста, которые страдают на болезнь Гоше, возможное обострение течения болезни во время беременности и в послеродовый период. Необходимо учитывать отношение риска/пользы в каждом случае беременности.

Беременность

Даны относительно применения велаглюцерази альфа беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Экспериментальные исследования на животных не выявили прямого или опосредствованного неблагоприятного влияния велаглюцерази альфа беременность, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Следует быть осторожным при назначении лекарственного средства беременным женщинам.

Грудное выкармливание

Данные исследований при участии женщин, которые кормят груддю, отсутствующие. Неизвестно, или проникает велаглюцераза альфа в грудное молоко, потому следует быть осторожным при назначении лекарственного средства женщинам, которые кормят.

Влияние на репродуктивную функцию

Исследования на животных не выявили нарушения репродуктивной функции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Впрів не проявляет или проявляет несущественное влияние на способность руководить транспортными средствами или работать с другой техникой.

Способ применения и дозы

Каждый флакон с препаратом Впрів предназначенный только для одноразового использования и содержит 400 ОД велаглюцерази альфа. Препарат Впрів предназначенный для внутривенной инфузионной терапии.

Дозы

Рекомендованная доза представляет 60 ОТ/кг 1 раз на две недели.

Возможная индивидуальная корректировка дозы на основе достижения и поддержки терапевтических целей. Пациенты, которые теперь принимают имиглюцеразу якензимну заместительную терапию болезни Гоше I типа, могут начинать применять Впрів, храня дозу и частоту приема. Дозы, более высокие 60 ОТ/кг, не исследовались.

Пациентам, которые изменили лечение имиглюцеразой на лечение препаратом Впрів, назначается эквивалентная доза и частота введения велаглюцерази альфа.

Способ введения

Длительность инфузии - 60 минуты. Впрів нуждается разведения и растворения перед введением. Препарат следует вводить только сквозь фильтр с диаметром пор 0,22 мкм.

Процедура выполняется в асептических условиях.

Способ разведения :

1. Определите количество флаконов, которые необходимо развести, в соответствии с массой тела пациента и с учетом рекомендованной дозы.

2. Необходимое количество флаконов достают из холодильника. В каждый флакон переносят 4,3 мл стерильной воды для инъекций.

3. После разведения осторожно перемешивают содержимое флакона, не стряхивая. Экстрагированный объем каждого флакона будет составлять 4 мл(100 ОТ/мл).

4. Для дальнейшего разведения проводят визуальный контроль раствора в флаконах.

Раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцентним и бесцветным; не использовать в случае изменения цвету или появления посторонних частей.

5. Набирают рассчитанный объем препарата из соответствующего количества флаконов, разводят общий объем в 100 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) для инфузии. Осторожно перемешивают, не стряхивают. Следует ввести инфузию в течение 24 часов после разведения.

Лечение препарата Впрів нужно осуществлять под надзором врача, который имеет досвиддогляду за пациентами с болезнью Гоше. Применение препарата в домашних условиях под надзором медицинского работника может быть приемлемым только для больных, которые получили хотя бы три инфузии и перенесли их без осложнений.

Нарушение функции почек или печенки

Больные с нарушенной функцией почек или печенки не нуждаются корректировки дозы.

Пациенты пожилого возраста(≥ 65 годы)

Пациенты пожилого возраста могут применять такую же дозу(от 15 до 60 ОТ/кг), как и другие взрослые пациенты.

Деть

Препарат применяют в педиатрической практике.

Передозировка

О случаях передозировки велаглюцеразой альфа не сообщалось.

Побочные реакции

Даны о нежелательных реакциях включают информацию 5 клинические исследования с применением лекарственного средства 94 больным болезнью Гоше типа И, которым назначали велаглюцеразу альфа в дозировании от 15 до 60 ОТ/кг 1 раз на две недели. 54 пациенты впервые применяли заместительную терапию энзима, другие 40 применяли раньше имиглюцеразу. Возраст пациентов колебался от 4 до 71 года состоянием на начало терапии, среди них было 46 мужчины и 48 женщины.

Самыми распространенными побочными реакциями в ходе клинических исследований были реакции гиперчувствительности, а именно инфузионные реакции. Среди частых симптомов были: головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, тошнота, утомляемость/астения, лихорадка/повышения температуры тела.

Инфузионная реакция была единственной из реакций, что привела к прекращению терапии. Нежелательные реакции, перечисленные ниже, представлены за системами органов и частотой к таким критериям: очень часто(³1/10) и часто(³1/100 - <1/10). В каждой группе за частотой побочные реакции указанные в порядке уменьшения серьезности.

Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердечной системы: часто - тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: часто - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, покраснение.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе/боль в верхних отделах живота, тошнота.

Со стороны кожи и подкожной ткани : часто - сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей : очень часто - боль в костях, суставах, боль в спине.

Общие нарушения и реакции в месте введения : очень часто - инфузионные реакции, астения/усталость, лихорадка/повышенная температура тела.

Лабораторные исследования: часто - увеличенный активирован частичное тромбопластиновий время, позитивная реакция на нейтрализующие антитела.

Опыт применения препарата детям.

Побочные реакции, выявленные у детей в возрасте от 4 до 17 лет и взрослых, были в целом аналогичными.

Опыт применения препарата пациентам пожилого возраста(≥ 65 годы)

Побочные реакции, выявленные у пациентов пожилого возраста и взрослых, были в целом аналогичными.

Срок пригодности. 3 годы.

Химическая и физическая стабильность в процессе использования была продемонстрирована исследованиями стабильности в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС в защищенном от света месте.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в холодильнике(при температуре 2 - 8 °C) для защиты от действия света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не замораживать.

С точки зрения микробиологии разведенный препарат подлежит немедленному приложению. Если препарат не был применен немедленно, сроки и условия хранения приготовленного препарата к его приложению являются ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часов при температуре от 2 до 8 ºС.

Упаковка

Флакон объемом 20 мл(стекло типа I) с пробкой(бутилкаучук с фторированным покрытием), алюминиевым предохранителем и съемным колпачком. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель/заявитель. Шайєр Фармасьюкалз Айленд Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности/местонахождения заявителя.

Блок 2 и 3 Майзен Плаза, ул. Лоуер Беггот 50-58, Дублин 2, Д02 1754, Ирландия.