Резолста®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

РЕЗОЛСТА®

(REZOLSTA®)

Состав

действующие вещества: darunavir, cobicistat;

1 таблетка содержит дарунавиру етанолату в количестве, что отвечает 800 мг дарунавиру, и кобицистату 150 мг;

вспомогательные вещества: гипромелоза 2910 15 mPa.s; кремнию диоксид коллоидный; целлюлоза микрокристаллическая силикатирована; кросповидон; магнию стеарат; спирт поливиниловий частично гидролизованный; титану диоксид(Е 171); макрогол 3350; тальк; железа оксид красен(Е 172); железа оксид черный(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые овальные таблетки с надписью "TG" с одной стороны и "800" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для лечения Вич-инфекций в комбинациях. Код АТХJ05A R14.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Резолста® - это комбинация фиксированных доз антиретровирусного лекарственного средства дарунавиру и фармакокинетичного усилителя кобицистату.

Антиретровирусная активность Резолсти® обусловлена дарунавиром. Активность кобицистату как фармакокинетичного усилителя дарунавиру была продемонстрирована в ходе фармакокинетичних исследований, во время которых концентрация дарунавиру в дозе 800 мг, усиленного кобицистатом в дозе 150 мг, была сравнимой с концентрацией дарунавиру, усиленного 100 мг ритонавиру. Дарунавір как компонент таблетки Резолста® есть биоэквивалентным дарунавиру 800 мг, который применяется из 150 мг кобицистату отдельно.

Механизм действия. Дарунавір является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВІЛ- 1(КD 4,5 х 10-12 М). Препарат избирательно подавляет расщепление полипротеинив Gag - Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Кобіцистат является необратимым ингибитором ферментов системы цитохрома Р450 CYP3A. Притеснение кобицистатом CYP3A- опосредствованного метаболизма усиливает системное влияние субстратов CYP3A, таких как дарунавир, которые имеют ограниченную биодоступность и сокращенный период полувыведения через CYP3A- зависимый метаболизм.

Противовирусная активность in vitro.

Дарунавір обнаруживает активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВІЛ- 1 и лабораторных штаммов ВІЛ- 2 в остро инфицированных линиях Т-клітин, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средним значением ЕС50 в пределах 1,2-8,5 нМ(0,7-5,0 нг/мг). Дарунавір обнаруживает антивирусную активность in vitro против широкого спектра первичных изолятов ВІЛ- 1 группы М(A, B, C, D, E, F, G) и группы Об из ЕС50 в пределах от < 0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50 % диапазону клеточных токсичных концентраций(от 87 мкМ к > 100 мкМ).

Кобіцистат не имеет противовирусной активности против ВІЛ- 1 и не противодействует противовирусной активности дарунавиру.

Резистентность.

In vitro селекция резистентных к дарунавиру вирусам из дикого типа ВІЛ- 1 была длительной(> 3 годов). Отобранные вирусы были не способны к росту в присутствии дарунавиру в концентрациях больше 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и обнаруживали сниженную чувствительность к дарунавиру(диапазон: изменение в 23-50 разы), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Идентификация фактора, который определяет снижение чувствительности к дарунавиру у этих вирусов, исследуется.

Дарунавір определяет профиль резистентности Резолсти®. Кобіцистат не является выборочным к любым мутациям резистентности ВИЧ из-за отсутствия противовирусной активности.

Низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВІЛ- 1 наблюдалась у нелеченых пациентов, которым впервые применяли Резолсту® или дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз на сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, и у пациентов с опытом антиретровирусной терапии(АРТ) при отсутствии мутаций, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs), которым применяли Резолсту® или дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз на сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность.

Среди случаев вирусологических неудач в исследовании применения комбинации дарунавиру и кобицистату не наблюдалось перекрестной резистентности с другими ингибиторами протеазы ВИЧ.

Фармакокинетика.

В ходе исследования биодоступности было установлено, что концентрации дарунавиру в плазме в равновесном состоянии и после приема еды у здоровых добровольцев после применения Резолсти® были подобными таким после применения комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки. Биоэквивалентность Резолсти® и дарунавиру/кобицистату 800 мг/150 мг отдельно была установлена при приеме натощак и после еды здоровыми добровольцами.

Абсорбция.

Дарунавір. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавиру 600 мг при пероральном приложении представляет около 37 %. После перорального применения Резолсти® дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавиру в плазме в присутствии кобицистату достигается через 3-4,5 часы, кобицистату - через 2-5 часы после приема.

При применении с едой относительная биодоступность дарунавиру увеличивается в 1,7 раза в сравнении с приемом без еды. Поэтому таблетки Резолста® следует принимать во время употребления еды. Характер еды не влияет на концентрацию дарунавиру в плазме.

Распределение.

Дарунавір. Около 95 % дарунавиру связывается с белками плазмы, в первую очередь из альфа-1-кислим гликопротеином.

После внутривенного введения объем распределения дарунавиру представлял 88,1 ± 59,01(среднее значение ± стандартное отклонение(СВ)) и увеличивался до 131 ± 49,91(среднее значение ± СВ) в присутствии 100 мг ритонавиру дважды на сутки.

Кобіцистат. Около 97-98 % кобицистату связывается с белками плазмы, среднее значение отношения концентрации в плазме к концентрации в крови представляет 2.

Метаболизм.

Дарунавір. В экспериментах in vitro на микросомах печенки человека было показано, что дарунавир поддается преимущественно окиснювальному метаболизму. Дарунавір интенсивно метаболизуеться в печенке системой цитохрома CYP почти исключительно ферментом CYP3А4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали 14С-дарунавір, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одноразового приложения 400 мг дарунавиру и 100 мг ритонавиру приходилась неизмененного дарунавиру. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окиснени метаболити дарунавиру; активность всех метаболитив относительно дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 разы меньшей от активности самого дарунавиру.

Кобіцистат. Кобіцистат поддается окиснювальному метаболизму, опосредствованному преимущественно CYP3А4 и незначительно CYP2D6, и не поддается глюкуронидации. После перорального применения 14С-кобіцистату было установлено, что 99 % радиоактивности в плазме приходится неизмененного кобицистату. В моче и калении было выявлено незначительное количество неактивных метаболитив.

Выведение.

Дарунавір. После одноразового приложения 400 мг 14С-дарунавіру и 100 мг ритонавиру около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности определялось в калении и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавиру приходилось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в калении и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавиру представлял около 15 часов при его приложении в комбинации из ритонавиром. Клиренс дарунавиру после внутривенного введения 150 мг представлял 32,8 л/г(без ритонавиру) и 5,91 л/г в присутствии низкой дозы ритонавиру.

Кобіцистат. После перорального применения 14С-кобіцистату 86 % и 8,2 % дозы определялись в калении и моче соответственно. Средний конечный период полувыведения кобицистату после применения таблетки Резолста® представляет приблизительно 3-4 часы.

Особенные категории пациентов.

Деть.

Фармакокинетика Резолсти® у детей не исследовалась.

Пациенты пожилого возраста.

Дарунавір. Для данной категории пациентов доступные ограниченные даны. Популяционный фармакокинетичний анализ продемонстрировал отсутствие значительных расхождений фармакокинетичних параметров дарунавиру у ВИЧ-инфицированных пациентов возрастом 18-75 годы(с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако лишь ограниченное количество данных были доступны относительно пациентов возрастом свыше 65 лет.

Кобіцистат. Фармакокинетика кобицистату у пациентов пожилого возраста(от 65 лет) исследована не полностью.

Пол.

Дарунавір. Популяционный фармакокинетичний анализ выявил несколько высшие(16,8 %) концентрации дарунавиру у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Такое расхождение не является клинически значимым.

Кобіцистат. Клинически важных расхождений в фармакокинетике кобицистату у мужчин и женщин выявлено не было.

Пациенты с нарушением функции почек.

Применение Резолсти® пациентам с нарушениями функций почек не исследовалось.

Дарунавір. Результаты исследований с применением 14С-дарунавіру в комбинации из ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы екскретувалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавиру не изучали, но популяционный фармакокинетичний анализ продемонстрировал отсутствие значительных отличий фармакокинетики дарунавиру у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек(клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/хв, n =3D 20).

Кобіцистат. Исследования фармакокинетики кобицистату проводили при участии пациентов с нарушениями функций почек тяжелой степени(клиренс креатинина ниже 30 мл/хв) без Вич-инфекции. Значительных отличий фармакокинетики кобицистату у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек выявлено не было.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Применение Резолсти® пациентам с нарушениями функций печенки не исследовалось.

Дарунавір. Дарунавір метаболизуеться и выводится преимущественно печенкой. В исследованиях разных доз при одновременном применении дарунавиру из ритонавиром(600/100 мг) дважды на сутки было установлено, что общие концентрации дарунавиру в плазме у пациентов с легкой(Чайлд-П'ю, класс А, n =3D 8) и умеренной(Чайлд-П'ю, класс В, n =3D 8) печеночной недостаточностью были похожими с такими у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавиру была около 55 % (класс А) и 100 % (класс В) соответственно. Клиническая важность повышения неизвестна, однако применять комбинацию дарунавир/ритонавир следует с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавиру не исследовалось.

Кобіцистат. Кобіцистат метаболизуеться и выводится преимущественно печенкой. Исследования фармакокинетики кобицистату проводили при участии пациентов без Вич-инфекции с умеренными нарушениями функций печенки(Чайлд-П'ю, класс В). Клинически важных отличий фармакокинетики кобицистату у пациентов с нормальной функцией печенки и пациентов с умеренными нарушениями функций печенки выявлено не было. Корректировка дозы препарата Резолста® пациентам с печеночной недостаточностью от легкого к умеренной степени не нужно. Влияние тяжелой печеночной недостаточности(Чайлд-П'ю, класс С) на фармакокинетику кобицистату не исследовалось.

Пациенты с ко-інфекцією гепатита В та/або С

В ходе клинических исследований получено недостаточно фармакокинетичних данных для оценки влияния инфекции вируса гепатита В та/або С на фармакокинетику дарунавиру и кобицистату.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Резолста® в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения взрослых пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека
( ВІЛ- 1).

При решении вопроса о начале применения препарата Резолста® следует руководствоваться результатами генотипного тестирования.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующим или вспомогательным веществам, которые входят в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность(Чайлд-П'ю, класс С).

Одновременное приложение с любым из лекарственных средств, нижеприведенных, через возможность потери терапевтического эффекта :

▪ карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин(противосудорожные);

▪ рифампицин(антимикобактериальний лекарственное средство);

▪ лекарственные средства, которые содержат экстракт зверобоя обычного(Hypericum perforatum).

Одновременное применение препарата с нижеозначенными субстанциями, что связано с развитием серьезных та/або угрожающих для жизни побочных эффектов :

- альфузозин(антагонист альфа 1-адренорецепторив);

- амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин(антиаритмичные/ антиангинальни лекарственные средства);

- астемизол, терфенадин(антигистаминные препараты);

- колхицин при применении пациентам с почечной та/або печеночной недостаточностью(средство против подагры);

- рифампицин(антимикобактериальний лекарственное средство);

- препараты, которые содержат алкалоиды рожков(дигидроэрготамин, ергометрин, ерготамин и метилергоновин);

- цисаприд(препараты, которые увеличивают моторику пищеварительного тракта);

- пимозид, кветиапин, сертиндол(антипсихотики/нейролептики);

- триазолу, мидазолам, что принимаются перорально(седативные/снотворные); предостережение относительно парентерального применения мидазоламу см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий";

- силденафил, что применяется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил(ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа);

- симвастатин и ловастатин(ингибиторы HMG - CoA редуктази);

- тикагрелор(протитромботичний препараты).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследований взаимодействий лекарственных средств с применением Резолсти® не проводилось. Поскольку Резолста® содержит дарунавир и кобицистат, взаимодействия, выявленные при применении дарунавиру(в комбинации с низкой дозой ритонавиру) и кобицистату, ожидаются и при применении препарата Резолста®. Исследование взаимодействий с применением дарунавиру/ритонавиру и кобицистату проводились только при участии взрослых.

Лекарственные средства, на которые влияет дарунавир/кобицистат

Дарунавір является ингибитором CYP3A, слабым ингибитором CYP2D6 и ингибитором Р-глікопротеїну(Р-гп). Кобіцистат является обратным ингибитором CYP3A и слабым ингибитором CYP2D6. Кобіцистат подавляет белки-транспортеры Р-глікопротеїн, BCRP, MATE1, OATP1B1 и OATP1B3. Одновременное применение кобицистату и лекарственных средств, которые являются субстратами этих транспортеров, может привести к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств. Кобіцистат не подавляет CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 или CYP2C19. Не ожидается, что кобицистат будет индуктировать CYP1A2, CYP3A4, CYP2С9, CYP2C19, UGT1A1 или Р-гп(MDR1). Одновременное применение дарунавиру/кобицистату и лекарственных средств, что метаболизуються преимущественно при участии CYP3A, может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, что, в свою очередь, может увеличить или продлить их терапевтический эффект и побочные реакции.

Поэтому препарат Резолста® не следует применять с лекарственными средствами, метаболизм которых определяется CYP3A и повышение концентраций которых в плазме может вызывать серьезные та/або угрожающие для жизни побочные эффекты(узкий терапевтический диапазон).

Лекарственные средства, которые влияют на дарунавир/кобицистат

Дарунавір и кобицистат метаболизуються изоферментами CYP3A. Одновременное приложение с индукторами CYP3A(например из ефавиренцом, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом, рифампицином, рифапентином, рифабутином, растительными препаратами, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perforatum)) может привести к повышенному клиренсу дарунавиру и кобицистату и субтерапевтических концентраций дарунавиру и кобицистату в плазме(см. раздел "Противопоказания" и таблицу, нижеприведенную).

Одновременное применение Резолсти® и других лекарственных средств, которые подавляют CYP3А(например системного азола, в частности кетоконазолу и клотримазолу), может снизить клиренс дарунавиру и кобицистату, что приведет к увеличению их концентраций в плазме. Данные взаимодействия описаны в таблице ниже.

Резолсту® не следует применять одновременно с схемами лечения, которые содержат ритонавир или кобицистат, а также в комбинации с отдельными компонентами Резолсти® (дарунавиром или кобицистатом). Резолсту® не следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют фармакокинетичного усилителя, поскольку рекомендации относительно дозирования для таких комбинаций не установлены.

Таблица взаимодействий

Взаимодействие Резолсти® с другими антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными препаратами отмечено в таблице 1 и опирается на взаимодействия, выявленные для дарунавиру/ритонавиру и кобицистату.

Профиль взаимодействий дарунавиру зависит от фармакокинетичного усилителя(кобицистат или ритонавир), который применяется одновременно, потому дарунавир может иметь разные противопоказания и рекомендации относительно применения с другими лекарственными средствами. Если рекомендации для Резолсти® отличаются от рекомендаций для дарунавиру, усиленного ритонавиром, это отмечено в таблице 1. См. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Презиста® для дальнейшей информации.

Таблица 1.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия при применении антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать такого риска. Во время лечения препаратом Резолста® пациентам следует продолжать придерживаться соответствующих мер безопасности для предотвращения передачи вируса.

Рекомендовано проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Дарунавір связывается преимущественно из альфа-1-кислим гликопротеином. Это связывание с белком зависит от концентрации и является индикатором насыщенности связи. Поэтому замещение лекарственными средствами, которые имеют высшую способность к связыванию из альфа-1-кислим гликопротеином, не может быть исключено.

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение

Резолсту® нельзя применять пациентам с опытом АРТ, что имеют одну или больше мутации резистентности к дарунавиру(DRV - RAMs) или количество РНК ВІЛ- 1 ≥ 100000 копии/мл, или CD4+< 100 клетки/106/л(см. раздел "Способ применения и дозы").

Комбинации с оптимизированным фоновым режимом, другие чем ≥ 2 НІЗТ, у этой категории пациентов не изучались. Доступные ограниченные даны относительно пациентов с другими генетическими группами ВІЛ- 1, чем группа В(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста.

Информация относительно применения Резолсти® пациентам в возрасте от 65 лет достаточно ограничена, потому следует с осторожностью подходить к лечению таких пациентов, поскольку у них чаще имеющаяся дисфункция печенки и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию(см. раздел "Способ применения и дозы").

Тяжелые реакции со стороны кожи.

Во время клинических исследований дарунавиру/ритонавиру(N =3D 3063) в 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые реакции со стороны кожи, которые сопровождались лихорадкой та/або повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS синдром и синдром Стівенса-Джонсона наблюдались редко(< 0,1 %), в течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза и острого генерализуемого экзантематозного пустулезу. Если развиваются тяжелые реакции со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение Резолсти®. Эти реакции могут включать, но не ограничиваются такими симптомами как: тяжелые высыпания или высыпания, которые сопровождаются лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, пузырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом та/або эозинофилией.

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпание более частое наблюдались при режимах применения дарунавир/ритонавир + ралтегравир в сравнении с применением дарунавиру/ритонавиру без ралтегравиру или ралтегравиру без дарунавиру/ритонавиру.

Аллергия на сульфонамид.

Дарунавір содержит сульфонамидну группу. Резолсту® следует с осторожностью применять пациентам с известной аллергией на сульфонамид.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях медикаментозного гепатита(острого гепатита, цитолитического гепатита) во время применения дарунавиру/ритонавиру. В течение программы клинических исследований(N =3D 3063) гепатит был зафиксирован в 0,5 % пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию дарунавиром/ритонавиром. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печенки, в т.о. с хроническими гепатитами В и С, имеют повышенный риск реакций со стороны печенки, включая тяжелые и побочные реакции со стороны печенки с потенциальным летальным следствием. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С необходимо обратиться за соответствующей информацией к инструкции из медицинского применения этих лекарственных средств.

Перед началом лечения Резолстою® следует провести соответствующие лабораторные исследования и контролировать состояние пациентов во время терапии. Следует контролировать уровни аспартатаминотрансферази и аланинаминотрансферази у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов с уровнями трансаминаз, которые были повышены до начала лечения, особенно во время первых месяцев терапии Резолстою®.

При появлении новых или ухудшении существующих нарушений функции печенки(включительно с клинически значимым повышением уровня печеночных ферментов та/або симптомов, таких как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болючисть печенки, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют Резолсту®, следует решить вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Пациенты с заболеваниями печенки.

Безопасность и эффективность Резолсти®, дарунавиру или кобицистату не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печенки, потому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавиру в плазме крови Резолсту® следует с осторожностью применять пациентам со средней и умеренной печеночной недостаточностью.

Пациенты с заболеваниями почек.

Кобіцистат снижает клиренс креатинина путем притеснения его тубулярной секреции. Это следует учитывать при назначении Резолсти® пациентам, значение клиренса креатинина которых используется для корректировки доз других лекарственных средств. Для более детальной информации см. инструкцию для медицинского применения кобицистату.

Не следует начинать лечения Резолстою® пациентов, в которых клиренс креатинина менее 70 мл/хв и которые одновременно применяют один или больше лекарственные средства, которые требуют коррекции доз в зависимости от клиренса креатинина(например емтрицитабин, ламивудин, тенофовиру дизопроксилу фумарат или адефовиру дипивоксил).

Нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавіру и кобицистату свойственная высокая степень связывания с белками плазмы, потому не ожидается, что гемодиализ или перитонеальный диализ является эффективным для выведения этих препаратов из организма. На сегодня недостаточно данных для определения, или ассоциируется одновременное применение тенофовиру дизопроксилу фумарата и кобицистату с повышенным риском побочных реакций со стороны почек сравнительно с режимами лечения, которые включают лишь тенофовиру дизопроксилу фумарат без кобицистату.

Пациенты, больные гемофилией.

Даны об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали дополнительно фактор VIII. Больше чем в половине описанных случаев лечения ингибиторами протеазы длилось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было выдвинуто предположение о причине связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечений у больных гемофилией, однако механизм этой связи установлен не был. Больных гемофилией следует поинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия.

У пациентов, которые получали антиретровирусную терапию, в т.о. ингибиторы протеазы, сообщалось о случаях впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или ухудшения хода уже существующего диабета. В некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и иногда сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов наблюдались сопутствующие заболевания, некоторые из которых нуждались лечения препаратами, которые содействуют развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани(липодистрофию). На это время нет информации относительно отдаленных последствий этого явления, а его механизм во многом неизвестен. Выдвинута гипотеза о связи между висцеральним липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофиею и нуклеозидними ингибиторами обратной транскриптази. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также длительная терапия антиретровирусными препаратами и сопутствующие метаболические нарушения. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, которые получают антиретровирусные средства, следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Рекомендуется измерять содержимое сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушение липидного метаболизма следует лечить соответствующими препаратами.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза является многофакторной(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела), случаи остеонекроза чаще отмечались у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ та/або длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости консультации врача при появлении боли в суставах, скованности суставов или затруднения движений.

Синдром иммунного возобновления.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может проявляться зажигательный ответ организму на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшения симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Как пример можно навести цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або местные микобактериальни инфекции и пневмонию, которая вызвана Pneumocystis jiroveci(раньше известна как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть хода любых воспалительных процессов и провести соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении дарунавиру/низкой дозы ритонавиру наблюдалась реактивация простого герпеса и оперизувального лишая.

Сообщалось также о развитии аутоимунних заболеваний(например болезни Грейвса) в связи с иммунной реактивациею, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Сообщалось об опасных для жизни и летальные случаи взаимодействия лекарственных средств у пациентов, которые одновременно применяли колхицин и мощные ингибиторы CYP3A и Р-глікопротеїну.

Резолсту® не следует применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют фармакокинетичного усиления, поскольку рекомендации относительно дозирования не установлены, а также с лекарственными средствами, которые содержат ритонавир, или схемами лечения, которые содержат ритонавир или кобицистат.

В отличие от ритонавиру, кобицистат не индуктирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или UGT1A1. В случае перехода из ритонавиру на кобицистат следует быть осторожными в течение первых двух недель лечения Резолстою®, особенно если дозы любого лекарственного средства корректировали при применении ритонавиру как фармакокинетичного усилителя.

Деть.

Резолста® не рекомендуется для применения детям.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Полноценных исследований применения дарунавиру или кобицистату беременным женщинам не проводилось. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на беременность, эмбрионное/внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие.

Резолсту® можно назначать беременным женщинам лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от ее приложения для беременной преобладает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или попадают дарунавир и кобицистат в грудное молоко женщины. Исследования на животных показали, что дарунавир попадал в молоко и в высоких дозах(1000 мг/кг/день) приводил к токсичности. Исследования на животных показали, что кобицистат попадал в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития у детей побочных эффектов, ВИЧ-инфицированные женщины во время лечения препаратом Резолста® должны воздерживаться от кормления груддю при любых условиях.

Фертильность

Нет данных относительно влияния дарунавиру или кобицистату на способность к рождению у людей. В исследованиях на животных влияния на способность к рождению не наблюдалось. На основе этих данных влияния на способность к рождению у человека не ожидается.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Резолста® не имеет или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем или работать с техникой. Следует принимать во внимание возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, при оценке способности пациента руководить автомобилем и работать со сложной техникой.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, квалифицированный в терапии Вич-инфекции. Пациентов следует предупредить, что после начала терапии препаратом Резолста® нельзя изменять дозу или прекращать лечение без консультации с врачом.

Взрослые пациенты, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение.

Рекомендованная доза Резолсти® - 1 таблетка на сутки во время употребления еды.

Взрослые пациенты, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение.

Пациентам с опытом АРТ, в которых отсутствующие мутации резистентности к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови < 100 000 копии/мл и CD4+ ≥ 100 клетки/106/л (см. раздел "Показания"), рекомендованная доза Резолсти® - 1 таблетка на сутки во время употребления еды.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Всем другим пациентам или при отсутствии возможности проведения генотипного тестирования следует применять другие антиретровирусные лекарственные средства(см. инструкции для медицинского применения других лекарственных средств относительно рекомендаций из дозирования).

Рекомендации относительно пропущенной дозы.

Если пропущен прием Резолсти® в пределах 12 часов от обычного приложения, необходимо принять прописанную дозу Резолсти® с едой как можно быстрее. Если прошло больше 12 часов от обычного времени приема, пропущенную дозу не следует принимать, необходимо продолжать обычную программу дозирования.

Пациенты пожилого возраста.

Относительно этой группы пациентов доступная ограниченная информация, потому Резолсту® следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печенки.

Фармакокінетичних данных относительно применения Резолсти® пациентам с печеночной недостаточностью нет.

Дарунавір и кобицистат метаболизуються в печенке. Данные отдельных исследований с применением дарунавиру/ритонавиру и кобицистату допускают, что нет необходимости уменьшать дозу для пациентов со средней(Чайлд-П'ю, класс А) или умеренной(Чайлд-П'ю, класс В) печеночной недостаточностью, однако Резолсту® следует с осторожностью применять таким пациентам.

Нет фармакокинетичних данных относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению концентрации дарунавиру та/або кобицистату и ухудшение его профиля безопасности. Резолсту® противопоказано применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(Чайлд-П'ю, класс С) (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек.

Кобіцистат снижает клиренс креатинина путем притеснения тубулярной секреции креатинина. Не следует начинать лечения Резолстою® пациентам, в которых клиренс креатинина менее 70 мл/хв и которые одновременно применяют один или больше лекарственные средства, которые требуют коррекции доз в зависимости от клиренса креатинина(например емтрицитабин, ламивудин, тенофовиру дизопроксилу фумарат или адефовиру дипивоксил).

Поскольку почечный клиренс кобицистату и дарунавиру очень ограничен, особенных предостережений относительно дозирования Резолсти® пациентам с нарушениями функций почек нет. Применение дарунавиру, кобицистату или их комбинации пациентам на диализе не исследовалось, потому нет рекомендаций относительно дозирования этой категории пациентов.

Относительно дополнительной информации относительно кобицистату см. инструкцию для медицинского применения этого лекарственного средства.

Способ применения.

Резолсту® необходимо принимать не позже чем через 30 минуты после приема еды. Таблетки следует глотать целыми для обеспечения приема всей дозы дарунавиру и кобицистату.

Деть.

Безопасность и эффективность применения Резолсти® детям не установлены. Данных нет.

Передозировка

Сведения относительно острой передозировки при применении препарата Резолста® или дарунавиру из кобицистатом ограничены. Здоровые добровольцы принимали одноразово до 3200 мг дарунавиру в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток в комбинации из ритонавиром, при этом неблагоприятные симптоматические эффекты не наблюдались.

Специфический антидот при передозировке Резолстою® неизвестен. При передозировке следует проводить общую пидтримуючу терапию с мониторингом основных физиологичных показателей. Для выведения препарата, который не успел всосаться, показанные промывания желудка и очистительная клизма. Может быть назначен активированный уголь для выведения неабсорбированной активной субстанции. Дарунавір и кобицистат в значительных количествах связываются с белками плазмы и потому не выводятся с помощью диализа.

Побочные реакции

Профиль безопасности Резолсти® опирается на доступные данные клинических исследований применения дарунавиру, усиленного кобицистатом или ритонавиром, кобицистату и данных постмаркетингового наблюдения применения дарунавиру/ритонавиру. Во многих случаях нельзя четко определить, связана побочная реакция с дарунавиром, ритонавиром, кобицистатом, большим количеством лекарственных средств, которые применяются при лечении ВИЧ, или являются следствием процесса болезни.

Поскольку Резолста® содержит дарунавир и кобицистат, можно ожидать любую побочную реакцию, ассоциируемую хотя бы с одним компонентом.

В течение фазы ІІІ клинического исследования с применением дарунавиру/кобицистату(N =3D 313 пациентов с опытом и без опыта лечения), в 66,5 % наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Средняя длительность лечения для пациентов представляла 58,4 недели. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось, были диарея(28 %), тошнота(23 %), высыпание(16 %). Тяжелые побочные реакции включали сахарный диабет, гиперчувствительность(к лекарственному средству), зажигательный синдром иммунной реактивации, высыпание и блюет. Каждая из этих серьезных побочных реакций возникала лишь у одного пациента(0,3 %), кроме высыпания, которое возникло у двух(0,6 %) пациентов.

В течение программы клинических исследований(N =3D 2613 пациентов с опытом АРТ, которые начали терапию дарунавиром 600 мг/ритонавиром 100 мг дважды на сутки) в 51,3 % пациентов наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Общая средняя длительность лечения для пациентов представляла 95,3 недели. Самыми частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях, были диарея, тошнота, высыпание, головная боль и блюет. Самыми частыми тяжелыми реакциями является острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, зажигательный синдром иммунного возобновления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия.

В 96-недельном исследовании было установлено, что профиль безопасности комбинации дарунавир/ ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки у нелеченых добровольцев был подобным профилю безопасности комбинации в дозе 600 мг/100 мг 2 разы на сутки у пациентов с опытом АРТ, кроме частоты развития тошноты умеренной интенсивности, которая чаще наблюдалась у нелеченых пациентов. Дополнительных данных относительно профиля безопасности комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки у нелеченых добровольцев в 192-недельном исследовании выявлено не было(средняя длительность лечения представляла 162,5 недели).

Нежелательные реакции сгруппированы за системами органов и за частотой. В пределах каждого класса частоты нежелательные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто( ≥ 1/1000,< 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000) и неизвестно(частоту нельзя определить из доступных данных).

Таблица 2.

Побочные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов при применении дарунавиру/кобицистату

* ‒ Данные побочные реакции не наблюдались во время клинических исследований дарунавиру/кобицистату, однако о них сообщалось в исследованиях дарунавиру/ритонавиру; эти побочные реакции могут наблюдаться также при применении дарунавиру/кобицистату.

Отдельные побочные реакции

Высыпание

Во время клинических исследований применения дарунавиру/ритонавиру и дарунавиру/кобицистату высыпания, которые наблюдались, были от легкого к умеренной степени тяжести, чаще всего возникали во время первых четырех недель лечения и исчезали при прекращении лечения. В случае тяжелых реакций со стороны кожи см. раздел "Особенности применения". В исследовании применения дарунавиру в дозе 800 мг в комбинации из кобицистатом 150 мг один раз на сутки и другими антиретровирусными средствами 2,2 % пациенты прекратили лечение через высыпание.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия ВИЧ-инфицированных пациентов может сопровождаться перераспределением жира в организме(липодистрофия), который проявляется потерей периферийного и лицевого подкожного жира, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жиру, гипертрофией молочных желез и скоплением жира на задней поверхности шеи(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны метаболизма

Комбинированная антиретровирусная терапия может быть связана с нарушениями со стороны метаболизма, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеролемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения креатинфосфокинази, миалгии, миозитах и редко - рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации из НІЗТ.

Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей болезнью ВИЧ или длительной комбинированной антиретровирусной терапией. Частота этих случаев неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунного возобновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начальной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные или оппортунистичные инфекции(см. раздел "Особенности применения"). Сообщалось также о развитии автоиммунных заболеваний(такие как болезнь Грейвса), однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Сообщалось о случаях увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы(см. раздел "Особенности применения").

Снижение клиренса креатинина

Кобіцистат снижает клиренс креатинина путем притеснения тубулярной секреции креатинина. В целом увеличение сывороточного креатинина через ингибиторний влияние кобицистату не превышает 0,4 мг/дл.

Влияние кобицистату на клиренс креатинина изучали в исследовании И фазы у пациентов без нарушений функций почек(скорость клубочковой фильтрации(ШКФ) ≥ 80 мл/хв, n =3D 12) и с нарушениями функций почек от легкого к умеренной степени(ШКФ 50-79 мл/хв, n =3D 18). Изменение скорости клубочковой фильтрации, которую рассчитывали за методом Кокрофта-Голта(ШКФКГ), от исходного уровня наблюдалась в течение 7 дней после начала лечения кобицистатом в дозе 150 мг среди пациентов без нарушений функций почек(- 9,9 ± 13,1 мл/хв) и с нарушениями функций почек от легкого к умеренной степени(- 11,9 ± 7,0 мл/хв). Такие снижения ШКФКГ возвращались до исходного уровня после прекращения применения кобицистату и не влияли на ШКФ, которую измеряли за клиренсом иогексолу.

Во время исследования ІІІ фазы снижения ШКФКГ наблюдалось на 2 недели и оставалось таким до 48 недели. Среднее отклонение от исходного уровня представляло ‒9,6 мл/хв на 2-й неделе и ‒9,6 мл/хв на 48-й неделе.

Касательно более детальной информации см. инструкцию для медицинского применения кобицистату.

Деть

Безопасность и эффективность применения Резолсти® детям не установлены(см. раздел "Особенности применения").

Другие категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

Существуют ограниченные данные относительно применения Резолсти® пациентам с ко-інфекцією вируса гепатита В или С. Среди 1968 пациентов, которые получали лечение дарунавиром из ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки, 236 пациенты были сопутствующий инфицированы гепатитом В и С. У пациентов с хроническими гепатитами более часто повышались уровни трансаминаз печенки, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности

2 годы.

Срок пригодности после раскрытия флакона - 6 недели.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 30 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой из полипропилена для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Ответственный за выпуск серии.

Янссен-Сілаг С.п.А./Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.