Рамизес® Запятых

Инструкция по применению

РАМІЗЕС® ЗАПЯТЫХ

(RAMiZES COM)

Состав

действующие вещества: ramipril, hydrochlorothiazide;

1 таблетка содержит рамиприлу 5 мг и гидрохлоротиазиду 25 мг или рамиприлу 2,5 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 102, кросповидон, гипромелоза, магнию стеарат.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/25 мг: таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы с плоской поверхностью с черточкой и фаской;

таблетки 2,5 мг/12,5 мг: таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью с черточкой или таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы с плоской поверхностью с черточкой и фаской.

Фармакотерапевтична группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ).

Код АТХ С09В А05.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Раміприл. Раміприлат, активный метаболит проликив-рамиприлу, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидази И(также известен как ангиотензинпревращающий фермент, или киназа ІІ). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина И в ангиотензин ІІ, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который есть активным вазодилататором. Уменьшения образования ангиотензину II и притеснение расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерону, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерону. У пациентов негроидной расы(афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией(популяция, для которой, как правило, характерный низкий уровень активности ренину) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем у пациентов, которые являются представителями других рас.

Гідрохлоротіазид. Гідрохлоротіазид - это тиазидний диуретик. Что касается тиазидних диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока что окончательно не выяснен. Они подавляют реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцях. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением сечеутворення(через осмотическое связывание воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазиду заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшения объему внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Фармакодинамика.

Раміприл. Применение рамиприлу приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотоку или скорости клубочковой фильтрации не происходит. У пациентов с артериальной гипертензией назначения рамиприлу приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, которое не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

В большинстве пациентов антигипертензивный эффект наступает приблизительно через 1-2 часы после перорального приема разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема разовой дозы обычно наступает через 3-6 часы. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно хранится в течение 24 часов.

При длительном лечении с применением рамиприлу максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект хранится в течение 2 лет.

Внезапное прекращение приема рамиприлу не вызывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления(феномен рикошета).

Гідрохлоротіазид. Что касается гидрохлоротиазиду, то начало диуретического эффекта наступает приблизительно через 2 часы и длится в течение 6-12 часов, а максимальный эффект наступает через 4 часы. Антигипертензивный эффект наступает через 3-4 дни лечения и может длиться в течение 1 недели по завершению лечения.

Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренину в плазме крови.

Одновременное применение рамиприлу и гидрохлоротиазиду. Применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприлу и гидрохлоротиазиду уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, в результате притеснения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидним диуретиком предоставляет синергичный эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Фармакокинетика.

Раміприл.

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприлу в плазме крови достигается в течение 1 часа. Всасывание представляет минимум 56 %, и на него существенно не влияет наличие еды в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболиту рамиприлату после перорального приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг представляет 45 %.

Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлату, единственного активного метаболиту рамиприлу, достигаются через 2-4 часы после приема рамиприлу. После применения обычных доз рамиприлу 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлату в плазме крови достигается приблизительно через 4 дни лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови представляет приблизительно 73 % для рамиприлу и 56 % для рамиприлату.

Метаболизм. Раміприл почти полностью метаболизуеться к рамиприлату и к дикетопиперазинового эфиру, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидив рамиприлу и рамиприлату.

Выведение. Выведение метаболитив происходит преимущественно через почки. Снижение концентрации рамиприлату в плазме крови является многофазным. Учитывая мощное накопительное связывание из АПФ и медленную диссоциацию из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгированную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприлу после приема повторных доз 5-10 мг рамиприлу 1 раз в сутки представляет 13-17 часы и более длительный при применении низких доз(1,25-2,5 мг). Разница предопределена тем, что способность фермента к связыванию из рамиприлатом является таким, которое насыщает. После перорального приема разовой дозы рамиприлу ни рамиприл, ни его метаболит не оказывались в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Пациенты с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлату снижена, а почечный клиренс рамиприлату пропорционален к клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлату в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печенки(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с нарушением функции печенки превращения рамиприлу в рамиприлат происходит медленнее через снижение активности печеночных эстераз. У таких пациентов наблюдается увеличение уровней рамиприлу в плазме крови. Однако максимальные концентрации рамиприлату в плазме крови этих пациентов не отличались от таких у лиц с нормальной функцией печенки.

Гідрохлоротіазид.

Всасывание. После перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазиду. Максимальные концентрации гидрохлоротиазиду в плазме крови достигаются в течение 1,5-5 часов.

Распределение. Для гидрохлоротиазиду связывания с белками плазмы крови представляет около 40 %.

Метаболизм. Гідрохлоротіазид метаболизуеться в печенке в очень незначительных количествах.

Выведение. Гідрохлоротіазид выводится почками практически полностью(> 95 %) в неизмененном виде; 50-70 % разовой дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения представляет 5-6 часы.

Пациенты с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазиду снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазиду пропорционален к клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазиду в плазме крови, которая снижается медленнее, чем у лиц со здоровыми почками.

Пациенты с нарушением функции печенки(см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов с циррозом печенки фармакокинетика гидрохлоротиазиду не испытывала существенных изменений.

Не проводили ни одного исследования фармакокинетики гидрохлоротиазиду у пациентов с сердечной недостаточностью.

Раміприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприлу и гидрохлоротиазиду не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратом, который содержит отдельные действующие вещества.

Клинические характеристики

Показание

Лечение эссенциальной гипертензии у больных, которым рекомендованная комбинированная терапия(рамиприл и гидрохлоротиазид).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к рамиприлу или к другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, других тиазидних диуретиков, сульфонамида или к любому из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека(наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ).

Пациенты с артериальной гипотонией или гемодинамически нестабильными состояниями.

Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, которые приводят к контакту крови с негативно заряженными поверхностями, поскольку такое приложение может привести к анафилактоидних реакциям тяжелой степени. Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью(например полиакрилонитрилових) и аферез липопротеидов низкой плотности с использованием декстрана сульфата(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина ˂ 30 мл/хв) у пациентов, которым не проводится гемодиализ, анурия.

Клинически значимые нарушения электролитного баланса, ход которых может ухудшаться во время лечения препаратом(см. раздел "Особенности применения").

Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.

Рефрактерная гипонатриемия.

Симптомна гиперурикемия(подагра).

Тяжелое нарушение функции печенки, печеночная энцефалопатия.

Беременные или женщины, которые планируют забеременеть(см. "Применение в период беременности или кормления груддю").

Период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Одновременное приложение с препаратами, которые содержат алискирен, пациентам с диабетом, или пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв).

Одновременное приложение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еда. Одновременный прием еды не имеет значительного влияния на абсорбцию рамиприлу.

Противопоказанные комбинации.

Методы экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с негативно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока(например мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеина низкой плотности с использованием декстрана сульфата - через повышенный риск развития тяжелых анафилактоидних реакций(см. раздел "Противопоказания"). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное приложение с препаратами, которые содержат алискирен, противопоказано для применения пациентам с диабетом или пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина <60 мл/хв) и не рекомендуется для применения всем другим пациентам.

Одновременное приложение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано для применения пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано для применения всем другим пациентам.

Комбинации, которые требуют особенной осторожности.

Соли калия, гепарин, калийзберигаючи диуретики и другие активные вещества, которые увеличивают уровень калия в плазме крови(включая антагонисты ангиотензина ІІ, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, потому необходимо тщательным образом контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства(например диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление(например нитраты, трициклични антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможное увеличение риска возникновения артериальной гипотензии(см. раздел "Способ применения и дозы" относительно диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики таи другие действующие вещества(например эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприлу. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут повлечь изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций(см. раздел "Особенности применения").

Соле лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидних диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития и повышаться уже повышенный риск возникновения токсичности лития, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и литий.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гідрохлоротіазид может ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательным образом контролировать уровень глюкозы в крови. Метформин следует применять с осторожностью, учитывая риск лактатацидозу за счет возможной предопределенной гидрохлоротиазидом функциональной почечной недостаточности.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамізес® Запятых. Больше того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПЗП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном приложении из гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.

Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства(при длительном приложении) и другие калийуретични препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калию в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии.

Препараты наперстянки, действующие вещества, которые способны увеличивать длительность интервала QT, антиаритмичные средства. При наличии нарушений электролитного баланса(например гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмични эффекты могут усиливаться, а антиаритмичные эффекты - ослабляться.

Лекарственные средства, эффекты которых влияют на изменения уровня калия в сыворотке крови.

Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и Экг-обследования, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, эффекты которых влияют на изменения уровня калия в сыворотке крови(например, гликозиды наперстянки и антиаритмичные лекарственные средства), и следующих препаратов, которые вызывают полиморфную тахикардию пируетного типа(желудочковой тахикардии) (в том числе некоторые антиаритмичные средства), поскольку гипокалиемия является фактором, который содействует развитию пируетной тахикардии, :

- антиаритмичные средства класса Іа(хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные средства класса III(амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые нейролептики(например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие лекарственные средства(например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазиду и метилдопи.

Холестирамин или другие ионообменные смолы, которые применяют внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазиду. Сульфонамідні диуретики следует принимать минимум за 1 час до или через 4-6 часы после употребления этих препаратов.

Курареподобные мышечные релаксанты. Возможное усиление и увеличение длительности действия мышечных релаксантов.

Соли кальция и препараты, которые увеличивают уровень кальция в плазме крови. При одновременном приложении из гидрохлоротиазидом можно ожидать увеличения концентраций кальция в плазме крови, потому необходимо тщательным образом контролировать уровень кальция в плазме.

Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии в результате усиления эффекта гидрохлоротиазиду.

Контрастные вещества, которые содержат йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазиду, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно в разе, когда вводить значительные дозы контрастного вещества, которое содержит йод.

Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазиду происходит в дистальных канальцях нефрона, в связи с чем экскреция пенициллина снижается.

Хинин. Гідрохлоротіазид уменьшает экскрецию хинину.

Вілдагліптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.

Ингибиторы mTOR(например темсиролимус). Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR(мишень рапамицина у млекопитающих).

Гепарин. Возможное повышение сывороточных концентраций калия.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсичное действие на центральную нервную систему.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и расти риск осложнений в виде подагры.

Алкоголь. Раміприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом усиливать эффект алкоголя.

Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.

Соль. Возможное ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли в диете.

Блокаторы Беты и диаксозид. Одновременное применение тиазидних диуретиков, в том числе гидрохлоротиазиду, с блокаторами беты может повышать риск гипергликемии. Тіазидні диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемичний эффект диаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов амантадину.

Пресорні амины(например, адреналин). Возможное ослабление эффекта пресорних аминов, но не в той мере, которая исключила бы их приложение.

Антиподагрические средства(пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозуричних средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Вероятное появление необходимости в увеличении дозы пробенециду или сульфинпиразону. При одновременном применении тиазидив возможное повышение частоты реакций гиперчувствительности до аллопуринола.

Антихолінергічні средства(например, атропин, бипериден). Через ослабление моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа растет.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов.

Через влияние на обмен кальция тиазиди могут влиять на результаты оценки функции паращитовидних желез(см. раздел "Особенности применения").

Специфическая гипосенсибилизация. В результате ингибування АПФ растет вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и относительно других аллергенов.

Препарат содержит лактозу, потому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Особенности применения

Особенные группы пациентов

Беременность. Лечения ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжения лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II являются абсолютно необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом(см. разделы "Противопоказания" и "Применения в период беременности или кормления груддю").

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) с помощью лекарственных средств, которые содержат алискирен.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем комбинированного применения препарата Рамізес® Запятых и алискиреном не рекомендуется, поскольку при этом существует повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и возникновения изменений в функции почек.

Пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек(СКФ ˂ 60 мл/хв) комбинированное применение препарата Рамізес® Запятых и алискирену противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты, в которых существует высокий риск возникновения артериальной гипотензии.

Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в результате притеснения АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая нуждается медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, у пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной сердечной недостаточностью;

- с гемодинамически значимой обструкцией путей прилива или оттока крови из левого желудочка(например стеноз аортального или митрального клапана);

- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии другой функционирующей почки;

- с выраженным или латентным недостатком жидкости или электролитов(включая тех пациентов, которые получают диуретики);

- с циррозом печенки та/або асцитом;

- которым проводят большие хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут повлечь артериальную гипотензию.

У пациентов с нарушениями функции печенки ответ на лечение препаратом Рамізес® Запятых может быть или усиленным, или уменьшенным. Кроме того, у пациентов с тяжелым циррозом печенки, который сопровождается отеками та/або асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышенной; поэтому во время лечения этих больных необходимо проявлять особенную осторожность.

Перед началом лечения, как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или недостатка электролитов(однако у пациентов с сердечной недостаточностью такие корректирующие мероприятия следует тщательным образом взвесить с точки зрения риска перегрузки объемом).

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Пациенты, в которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой гипотензии. В начальной фазе лечения пациент нуждается тщательного медицинского надзора.

Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако если рамиприл + гидрохлоротиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательным образом контролировать уровень калия в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел "Способ применения и дозы".

Пациенты с заболеваниями печенки. У пациентов с заболеваниями печенки нарушения электролитного баланса, которые возникают в результате лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. При возникновении печеночной энцефалопатии лечения следует немедленно упразднить.

При печеночных расстройствах и у пациентов, которые страдают прогрессирующими заболеваниями печенки, тиазиди следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а также минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной запятой. Гипотиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания").

Контроль функции почек. Функцию почек необходимо контролировать к и во время проведения лечения и соответствующим образом корректировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы") нуждаются особенно тщательного контроля. Существует риск ухудшения почечной функции, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с заболеванием почек тиазиди могут спровоцировать внезапное появление уремии. У пациентов с нарушением функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогресс почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества остаточного азота, то следует тщательным образом взвесить решение относительно продолжения лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком(см. раздел "Противопоказания").

Нарушение электролитного баланса. Как и у всех пациентов, которые получают лечение диуретиками, необходимо регулярно, через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тіазиди, в том числе гидрохлоротиазид, могут повлечь нарушение водно-электролитного баланса(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремичний алкалоз).

Хотя при применении тиазидних диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприлу может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии является наивысшим у пациентов с циррозом печенки, пациентов с увеличенным диурезом, пациентов, которые получают недостаточное количество электролитов, а также у пациентов, которые одновременно получают лечение кортикостероидами и АКТГ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В течение первой недели лечения следует определить начальные уровни калия в плазме крови. При выявлении сниженных уровней калия необходимо провести коррекцию.

Может возникнуть дилюцийна гипонатриемия. Низкие уровни натрия сначала могут быть бессимптомными, потому очень важным является регулярное определение его количества. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печенки такие анализы следует проводить значительно чаще.

Было продемонстрировано, что тиазиди увеличивают выведение магния с мочой, которая может привести к гипомагнезиемии.

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе риска возникновения гиперкалиемии принадлежат пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста(от 70 лет), пациенты, которые не лечились или с недостаточно контролируемым сахарным диабетом или те, кто принимает соли калия, калийзберигаючи диуретики, а также другие активные вещества, которые повышают содержимое калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение вышеуказанных препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с заболеваниями печенки нарушения электролитного баланса, которые возникают в результате лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае печеночной энцефалопатии лечения следует немедленно упразднить.

Гіперкальціємія. Гідрохлоротіазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, которые проводят с целью исследование функции паращитовидних желез.

Ангионевротический отек. У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, отмечался ангионевротический отек(см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении ангионевротического отека лечения препаратом Рамізес® Запятых следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находиться под медицинским надзором в течение по крайней мере 12-24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

У пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, такие как Рамізес® Запятых, отмечались случаи ангионевротического отека кишечнику(см. раздел "Побочные реакции"). Эти пациенты жаловались на боль в животе(с тошнотой/блюет или без них).

Анафилактические реакции во время гипосенсибилизациии. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Рамізес® Запятых.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза отмечались редко. Также сообщалось о подавлении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводить в начале лечения и за пациентами с нарушением функции почек, пациентами с сопутствующим коллагенозом(например системная красная волчанка или склеродермия) и за теми, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут вызывать изменения картины крови(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Этнические отличия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и при применении других ингибиторов АПФ, гипотензивное действие рамиприлу может быть менее выражено у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Это может быть предопределено тем, что у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренину.

Спортсмены. Гідрохлоротіазид может дать позитивный результат при проведении допингового теста.

Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может повлечь нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может понадобиться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестну.

Терапия тиазидними диуретиками может сопровождаться повышениям уровней холестерина и триглицеридов. У некоторых больных применение тиазидних диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого нападения подагры.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Как правило, этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Острая миопия и вторичная острая закритокутова глаукома. Гідрохлоротіазид является препаратом сульфонамида. Сульфаниламиды и производные сульфонамида могут повлечь реакции идиосинкразии, которые приводят к временной миопии и острой закритокутовой глаукоме. Симптомы включают у себя острое начало, снижение остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в срок от нескольких часов до несколько недель, после начала приема препарата.

Нелеченая острая глаукома может привести к стойкой потере зрения. Первичное мероприятие лечения этого состояния есть прекращение приема препарата как можно быстрее. Скорая медицинская или хирургическая помощь может понадобиться в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы риска развития острой закритокутовой глаукомы могут включать аллергию в сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Другие. У пациентов, независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системного красного вовчака.

Синкопе. Если у пациента возникнет состояние синкопе, ему следует прекратить лечение и обратиться к врачу.

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов :

- препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

- лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования для оценки функции паращитовидних желез;

- препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Препарат Рамізес® Запятых противопоказан для применения беременным или женщинам, которые планируют беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, его приложение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевание и летальное следствие плода и новорожденное, если их назначать беременным женщинам.

Необходимый суровый надзор за детьми с наличием in utero ингибиторов АПФ в анамнезе для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Если развивается олигурия, следует тщательным образом наблюдать за артериальным давлением и почечной перфузией. Может понадобиться обменная трансфузия или диализ как средство для уменьшения артериальной гипотензии и(или) возобновления нарушенной почечной функции. Однако имеется небольшой опыт из проведения этих процедур не сопровождался существенным клиническим результатом. Остается неизвестным, или можно с помощью гемодиализа удалить из организма рамиприл и рамиприлат.

Поскольку применение препарата Рамізес® Запятых в период беременности может предоставить вреда плода, который находится в стадии развития, или даже вызывать его летальное следствие, следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста, чтобы они немедленно сообщили врачу о наступлении беременности.

Данные исследований. Применение ингибиторов АПФ во время II и III триместров беременности связано с поражением плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа новорожденного, анурию, оборотную или необоротную почечную недостаточность и летальное следствие. Также зарегистрирован и олигогидрамнион, который, вероятно, развился в результате ухудшения почечной функции плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактур конечностей плода, черепно-лицевых деформаций и гипоплазии легких. Были также зарегистрированы преждевременные роды и открытый артериальный пролив, хотя неизвестно, или предопределены эти явления приемом ингибитора АПФ.

Кормление груддю. Препарат Рамізес® Запятых противопоказан в период кормления груддю. Количество рамиприлу и гидрохлоротиазиду, которая проникает в грудное молоко, является таким, что при применении терапевтических доз рамиприлу и гидрохлоротиазиду ребенок, который находится на грудном выкармливании, может поддаться их влиянию. Поскольку нет достаточных данных относительно применения рамиприлу в период кормления груддю, желательно отдавать преимущество другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации является безопаснее, особенно при грудном кормлении новорожденных или недоношенных младенцев. Гідрохлоротіазид проникает в грудное молоко. Применение гидрохлоротиазиду матерям, которые кормят груддю, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением продуцирования молока. Могут возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может приводить к тяжелым нежелательным эффектам у детей, которые находятся на грудном кормлении, следует принять решение о прекращении или грудного кормления, или лечения, в зависимости от важности этой терапии для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Некоторые побочные эффекты(например симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции, которая является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение(например, при управлении автотранспортным средством или работе с механизмами). Это особенно касается начала лечения или перехода на применение других препаратов.

В течение нескольких часов после приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы нежелательно руководить транспортным средством или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Для перорального приложения.

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать к, под время и после еды, поскольку употребление еды не влияет на биодоступность препарата(см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетки следует глотать целыми, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.

Взрослые. Дозу следует корректировать индивидуально, в зависимости от степени тяжести артериальной гипертензии и наличия других сопутствующих факторов риска. Применение фиксированной комбинации рамиприлу и гидрохлоротиазиду, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.

Начинать лечение с самой низкой возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать к достижению целевого показателя артериального давления. Максимальная допустимая доза представляет 10 мг рамиприлу и 50 мг гидрохлоротиазиду на сутки.

Особенные группы пациентов.

Пациенты, которые получают диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, которые получают диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его приложение.

Пациенты с нарушением функции почек. В связи с наличием гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина ˂ 30 мл/хв) (см. раздел "Противопоказания"). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны низшие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/хв следует лечить только с применением самой низкой дозы фиксированной комбинации рамиприлу/гидрохлоротиазиду после монотерапии рамиприлом. Максимальная допустимая суточная доза представляет 5 мг рамиприлу и 25 мг гидрохлоротиазиду.

Пациенты с нарушением функции печенки. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печенки лечения препаратом следует начинать исключительно под пристальным медицинским надзором. Максимальная суточная доза в таких случаях представляет 2,5 мг рамиприлу и 12,5 мг гидрохлоротиазиду. Препарат противопоказан при тяжелом нарушении функции печенки(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть более низкая, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно в связи с высшей вероятностью возникновения побочных реакций.

Деть.

Препарат не рекомендуется применять детям(в возрасте до 18 лет), поскольку недостаточно данных относительно его эффективности и безопасности для таких пациентов.

Передозировка

Симптомами передозировки ингибиторов АПФ является стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация(с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, нарушения сознания, в том числе запятая, эпилептические нападения, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость.

Передозировка гидрохлоротиазиду может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому(например у пациентов из гиперплазию предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружения, спазмов мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалоза, повышения уровня азота мочевины в крови(в основном почечная недостаточность).

Необходимо внимательно наблюдать по состоянию пациента.

Лечение симптоматическое и пидтримуюче. К лечебным мероприятиям принадлежат первичная детоксикация(промывание желудка, введения адсорбентов), а также мероприятия, направленные на возобновление стабильной гемодинамики, в том числе возобновление объема потерянной жидкости и солей, введения агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина ІІ(ангиотензинамид). Раміприлат, активный метаболит рамиприлу, плохо выводится путем гемодиализа. Выведение из организма тиазидних мочегонных средств с помощью диализа незначительное.

Если все же предусматривается проведение диализа или гемофильтрации, следует учитывать опасность развития анафилактоидних реакций при применении высокопроточных мембран(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата Рамізес® Запятых содержит данные о побочных эффектах, которые возникают в результате артериальной гипотензии та/або уменьшения ОЦК в результате увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может повлечь постоянный кашель, в то время как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жирел и мочевой кислоты. Оба вещества предоставляют необоротное действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидни реакции, нарушения функции печенки или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто(≥ 1/10); часто(от ≥ 1/100 к <1/10); нечасто(от ≥ 1/1000 к <1/100); редко(от ≥ 1/10000 к <1/1000); очень редко(<1/10000); неизвестно(не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их проявлений.

Срок пригодности. 2 годы.

Не применять препарат после окончания срока пригодности, отмеченного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте

Упаковка. По 10 таблетки в блистере. По 3 блистеры в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

ПАТ "Фармак".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

РАМИЗЕС ЗАПЯТЫХ

(RAMiZES COM)

Состав

действующие вещества: ramipril, hydrochlorothiazide;

1 таблетка содержит рамиприла 5 мг и гидрохлоротиазида 25 мг или рамиприла 2,5 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 102, кросповидон, гипромелоза, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 5 мг/25 мг: таблетки белого или свиты белого цвета, круглой формы с плоской поверхностью с риской и фаской;

таблетки 2,5 мг/12,5 мг: таблетки белого или свиты белого цвета, круглой формы с двояковыпуклой поверхностью с риской или таблетки белого или свиты белого цвета, круглой формы с плоской поверхностью с риской и фаской.

Фармакотерапевтичеcкая группа. Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ).

Код АТХ С09В А05.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарств-рамиприла, является ингибитором фермента дипептидилкарбоксипептидазы И(также известный как ангиотензинпревращающий фермент, или киназа ІІ). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина И в ангиотензин ІІ, активное сосудосуживающее вещество, и расщепление брадикинина, который является активным вазодилататором. Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение расщепления брадикинина приводят к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает уменьшение секреции альдостерона. В пациентов негроидной расы(афро-карибского происхождения) с артериальной гипертензией(популяция, для которой, как правило, характерен низкий уровень активности ренина) реакция на монотерапию ингибиторами АПФ в среднем была менее выраженной, чем в пациентов, которые являются представителями вторых рас.

Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид - это тиазидный диуретик. Что касается тиазидных диуретиков, то механизм их антигипертензивного действия пока что окончательно не выяснен. Они угнетают реабсорбцию ионов натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается увеличением мочеобразования(вследствие осмотического связывания воды). Выведение калия и магния также увеличивается, тогда как выведение мочевой кислоты уменьшается. Возможные механизмы гипотензивного действия гидрохлоротиазида заключаются в изменении натриевого баланса, уменьшении объема внеклеточной жидкости и плазмы, изменении сопротивления почечных сосудов или снижении реакций на норадреналин и ангиотензин II.

Фармакодинамика.

Рамиприл. Применение рамиприла приводит к значительному снижению периферического артериального сопротивления. Как правило, значительных изменений почечного плазмотока или скорости клубочковой фильтрации не происходит. В пациентов с артериальной гипертензией назначение рамиприла приводит к снижению артериального давления как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением частоты сердечных сокращений.

В большинства пациентов антигипертензивный эффект наступает приблизительно через 1-2 часа после перорального приема разовой дозы препарата. Максимальный эффект после перорального приема разовой дозы обычно наступает через 3-6 часов. Антигипертензивный эффект после приема разовой дозы обычно сохраняется в течение 24 часов.

При длительном лечении с применением рамиприла максимальный антигипертензивный эффект развивается через 3-4 недели. Доказано, что при длительной терапии антигипертензивный эффект сохраняется в течение 2 течение.

Внезапное прекращение приема рамиприла не оказывает быстрого и чрезмерного повышения артериального давления(феномен рикошета).

Гидрохлоротиазид. Что касается гидрохлоротиазида, то начало диуретического эффекта наступает приблизительно через 2 часа и длится в течение 6-12 часов, а максимальный эффект наступает через 4 часа.

Антигипертензивный эффект наступает через 3-4 дня лечения и может длится в течение 1 недели после завершения лечения.

Антигипертензивный эффект сопровождается незначительным увеличением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.

Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида. Применение этой комбинации приводит к более значительному снижению артериального давления, чем применение каждого из действующих веществ отдельно. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида уменьшает потерю калия, которая сопровождает диуретический эффект, вероятно, вследствие угнетения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Комбинирование ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком оказывает синергичный эффект, а также уменьшает риск возникновения гипокалиемии, вызванной применением самого диуретика.

Фармакокинетика.

Рамиприл.

Всасывание. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация рамиприла в плазме крови достигается в течение 1 часа. Всасывание составляет минимум 56 %, и на него существенно не влияет наличие пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг составляет 45 %.

Максимальные концентрации в плазме крови рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигаются через 2-4 часа после приема рамиприла. После применения обычных доз рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается приблизительно через 4 дня лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 73 % для рамиприла и 56 % для рамиприлата.

Метаболизм. Рамиприл практически полностью метаболизируется к рамиприлата и к дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Выведение. Выведение метаболитов происходит преимущественно через почки. Снижение концентрации рамиприлата в плазме крови является многофазным. Ввиду мощного накопительного связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат имеет пролонгованную терминальную фазу выведения при очень низких концентрациях в плазме крови. Эффективный период полувыведения рамиприла после приема повторных доз 5-10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13-17 часов и более длительный при применении низких доз(1,25-2,5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщающей. После перорального приема разовой дозы рамиприла ни рамиприл, ни эго метаболит не обнаруживались в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Пациенты с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). В пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция рамиприлата снижена, а почечный клиренс рамиприлата пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации рамиприлата в плазме крови, которая снижается медленнее, чем в лиц с нормальной функцией почек.

Пациенты с нарушением функции печени(см. раздел "Способ применения и дозы"). В пациентов с нарушением функции печени превращение рамиприла в рамиприлат происходит медленнее из-за снижения активности печеночных эстераз. В таких пациентов наблюдается увеличение уровней рамиприла в плазме крови. Однако максимальные концентрации рамиприлата в плазме крови этих пациентов не отличались вот таких в лиц с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид.

Всасывание. После перорального приема из желудочно-кишечного тракта всасывается 70 % гидрохлоротиазида. Максимальные концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются в течение 1,5-5 часов.

Распределение. Для гидрохлоротиазида связывание с белками плазмы крови составляет около 40 %.

Метаболизм. Гидрохлоротиазид метаболизируется в печени в очень незначительных количествах.

Выведение. Гидрохлоротиазид выводится почками практически полностью(> 95 %) в неизмененном виде; 50-70 % разовой дозы выводится в течение 24 часов. Период полувыведения составляет 5-6 часов.

Пациенты с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы"). В пациентов с нарушением функции почек почечная экскреция гидрохлоротиазида снижена, а почечный клиренс гидрохлоротиазида пропорционален клиренсу креатинина. Это приводит к повышению концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови, которая снижается медленнее, чем в лиц со здоровыми почками.

Пациенты с нарушением функции печени(см. раздел "Способ применения и дозы"). В пациентов с циррозом печени фармакокинетика гидрохлоротиазида не претерпевает существенных изменений.

Не проводили ни одного исследования фармакокинетики гидрохлоротиазида в пациентов с сердечной недостаточностью.

Рамиприл и гидрохлоротиазид. Одновременное применение рамиприла и гидрохлоротиазида не влияло на их биодоступность. Комбинированный препарат может считаться биоэквивалентным препаратом, который содержит отдельные действующие вещества.

Клинические характеристики

Показания

Лечение эссенциальной гипертензии в больных, которым рекомендованная комбинированная терапия(рамиприл и гидрохлоротиазид).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рамиприлу или к вторым ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, вторым тиазидным диуретикам, сульфонамидам или к дорогому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека(наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ).

Пациенты с артериальной гипотонией или гемодинамически нестабильными состояниями.

Необходимо избегать одновременного применения ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, которые приводят к контакта крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку такое применение может привести к анафилактоидным реакциям тяжелой степени. Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью(например полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Двухсторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина ˂ 30 мл/мин) в пациентов, которым не проводится гемодиализ, анурия.

Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения препаратом(см. раздел "Особенности применения").

Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.

Рефрактерная гипонатриемия.

Симптомная гиперурикемия(подагра).

Тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия.

Беременные или женщины, планирующие забеременеть(см. "Применение в период беременности или кормления грудью").

Период кормления грудью(см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, пациентам с диабетом, или пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/мин).

Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II в пациентов с диабетической нефропатией.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эда. Одновременный прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию рамиприла.

Противопоказанные комбинации.

Методы экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока(например мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата - из-за повышенного черточка развития тяжелых анафилактоидных реакций(см. раздел "Противопоказания"). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании второго типа диализной мембраны или применение второго класса антигипертензивных средств.

Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано для применения пациентам с диабетом или пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина ˂ 60 мл/мин) и не рекомендуется для применения всем вторым пациентам.

Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано для применения пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано для применения всем вторым пациентам.

Комбинации, требующие особой осторожности.

Сол калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, увеличивающие уровень калия в плазме крови(включая антагонисты ангиотензина ІІ, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства(например диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление(например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Возможно увеличение черточка возникновения артериальной гипотензии(см. раздел "Способ применения и дозы" относительно диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества(например эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприла. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут вызвать изменения картины крови. Повышена вероятность возникновения гематологических реакций(см. раздел "Особенности применения").

Сол лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидных диуретиков может повышаться риск возникновения токсичности лития и повышаться уже повышенный риск возникновения токсичности лития, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и литый.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гидрохлоротиазид может ослабят действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательно контролировать уровень глюкозы в крови. Метформин следует применять с осторожностью, учитывая риск лактатацидоза за счет возможной обусловленной гидрохлоротиазидом функциональной почечной недостаточности.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПВП) и ацетилсалициловая кислота.: Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамизес Запятых. Более того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабятся.

Кортикостероиды, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества лакрицы, слабительные средства(при длительном применении) и другие калийуретические препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калия в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии.

Препараты наперстянки, действующие вещества, способные увеличивать длительность интервала QT, антиаритмические средства. При наличии нарушений электролитного баланса(например гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмические эффекты могут усиливаться, а антиаритмические эффекты − ослабятся.

Лекарственные средства, эффекты которых влияют на изменения уровня калия в сыворотке крови.

Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ- обследования, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, эффекты которых влияют на изменения уровня калия в сыворотке крови(например, гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и следующих препаратов, вызывающих полиморфную тахикардию пируэтного типа(желудочковой тахикардии) (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, способствующим развитию пируэтной тахикардии:

- антиаритмические средства класса Iа(хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические средства класса III(амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые нейролептики(например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие лекарственные средства(например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Холестирамин или другие ионообменные смолы, которые применяют внутрь. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазида. Сульфонамидные диуретики следует принимать минимум за 1 время до или через 4-6 часов после употребления этих препаратов.

Курареподобные мышечные релаксанты. Возможно усиление и увеличение длительности действия мышечных релаксантов.

Сол кальция и препараты, которые увеличивают уровень кальция в плазме крови. При одновременном применении с гидрохлоротиазидом можно ожидать увеличения концентраций кальция в плазме крови, поэтому необходимо тщательно контролировать уровень кальция в плазме.

Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии вследствие усиления эффекта гидрохлоротиазида.

Контрастные вещества, содержащие йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно в случае, когда вводятся значительные дозы контрастного вещества, содержащего йод.

Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазида происходит в дистальных канальцах нефрона, в связи с чем экскреция пенициллина снижается.

Хинин. Гидрохлоротиазид уменьшает экскрецию хинина.

Вилдаглиптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека в пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.

Ингибиторы mTOR(например темсиролимус). Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека в пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR(мишень рапамицина в млекопитающих).

Гепарин. Возможно повышение сывороточных концентраций калия.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на центральную нервную систему.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений вроде подагры.

Алкоголь. Рамиприл может приводит к повышенной вазодилатации и таким образом усиливать эффект алкоголя.

Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.

Соль. Возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления сол в диете.

Бета- блокаторы и диаксозид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с блокаторами беты может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.

Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут увеличивать риск побочных эффектов амантадина.

Прессорные амины(например, адреналин). Возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в тот мере, которая исключила бы их применения.

Антиподагричные средства(пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Вероятно появление необходимости в увеличении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Антихолинергические средства(например, атропин, бипериден). Из-за ослабления моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа растет.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов.

Из-за влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез(см. раздел "Особенности применения").

Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и в отношении вторых аллергенов.

Препарат содержит лактозу, поэтому эго не следует назначат пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Особенности применения

Особые группы пациентов

Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение вторым препаратом(см. разделы "Противопоказания" и "Применение в период беременности или кормления грудью").

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) с помощью лекарственных средств, содержащих алискирен.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем комбинированного применения препарата Рамизес Запятых и алискиреном не рекомендуется, так как при этом существует повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и возникновения изменений в функции почек.

Пациентам с сахарным диабетом или нарушением функции почек(СКФ ˂ 60 мл/мин) комбинированное применении препарата Рамизес Запятых и алискирена противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты, в которых существует высокий риск возникновения артериальной гипотензии.

Пациенты с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. В пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы существует риск внезапного значительного снижения артериального давления и ухудшения функции почек вследствие угнетения АПФ. Это особенно касается случаев, когда ингибитор АПФ или сопутствующий диуретик назначается впервые или впервые повышают дозу. Повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, требующее медицинского наблюдения, в том числе постоянного контроля артериального давления, можно ожидать, например, в пациентов:

- с тяжелой артериальной гипертензией;

- с декомпенсированной сердечной недостаточностью;

- с гемодинамически значимой обструкцией путей приток или оттока крови из левого желудочка(например со стенозом аортального или митрального клапана);

- с односторонним стенозом почечной артерии при наличии другой функционирующей почки;

- с выраженной или латентной нехваткой жидкости или электролитов(включая тех пациентов, которые получают диуретики);

- с циррозом печени и/или асцитом;

- которым проводят обширные хирургические вмешательства или во время анестезии с применением препаратов, которые могут вызвать артериальную гипотензию.

В пациентов с нарушениями функции печени ответ на лечение препаратом Рамизес Запятых может быть или усиленным, или уменьшенным. Кроме того, в пациентов с тяжелым циррозом печени, который сопровождается отеками и/или асцитом, активность ренин-ангиотензиновой системы может быть существенно повышенной; поэтому во время лечения этих больных необходимо проявят особую осторожность.

Перед началом лечения, как правило, рекомендуется провести коррекцию дегидратации, гиповолемии или нехватки электролитов(однако в пациентов с сердечной недостаточностью такие корригирующие меры следует тщательно взвесить с точки зрения черточка перенагрузки объемом).

Хирургическое вмешательство. Если это возможно, то лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, следует прекратить за 1 день до проведения хирургического вмешательства.

Пациенты, в которых существует риск возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии. В начальной фазе лечения пациент нуждается в тщательном медицинском наблюдении.

Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприл + гидрохлоротиазид не является препаратом выбора при лечении первичного гиперальдостеронизма. Однако если рамиприл + гидрохлоротиазид применять пациенту с первичным гиперальдостеронизмом, необходимо тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста. См. раздел "Способ применения и дозы".

Пациенты с заболеваниями печени. В пациентов с заболеваниями печени нарушения электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, такими как гидрохлоротиазид, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. При возникновении печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.

При печеночных расстройствах и в пациентов, которые страдают на прогрессирующие заболевания печени, тиазиды следует применять с осторожностью, поскольку эти препараты могут вызывать внутрипеченочный холестаз, а также минимальные изменения водно-солевого баланса способны спровоцировать развитие печеночной комы. Гипотиазид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(см. раздел "Противопоказания").

Контроль функции почек. Функцию почек необходимо контролировать к и во время проведения лечения и соответствующим образом корригировать дозу, особенно в первые недели лечения. Пациенты с нарушением функции почек(см. раздел "Способ применения и дозы") нуждаются в особо тщательном контроле. Существует риск ухудшения почечной функции, особенно в пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после пересадки почки.

Пациенты с нарушением функции почек. В пациентов с заболеванием почек тиазиды могут спровоцировать внезапное появление уремии. В пациентов с нарушением функции почек могут возникать кумулятивные эффекты действующих веществ. Если прогрессирование почечной дисфункции становится очевидным, на что указывает увеличение количества окончательного азота, то следует тщательно взвесить решение относительно продолжения лечения. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения диуретиком(см. раздел "Противопоказания").

Нарушения электролитного баланса. Как и во всех пациентов, получающих лечение диуретиками, необходимо регулярно, через соответствующие промежутки времени измерять уровень электролитов в плазме крови. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушения водно- электролитного баланса(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз).

Хотя при применении тиазидных диуретиков может развиваться гипокалиемия, одновременное применение рамиприла может уменьшить гипокалиемию, вызванную диуретиком. Риск возникновения гипокалиемии является наиболее высоким в пациентов с циррозом печени, пациентов с увеличенным диурезом, пациентов, получающих недостаточное количество электролитов, а также в пациентов, которые одновременно получают лечение кортикостероидами и АКТГ(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). В течение первой недели лечения следует определить начальные уровни калия в плазме крови. При выявлении сниженных уровней калия необходимо провести коррекцию.

Может возникнуть диллюционная гипонатриемия. Низкие уровни натрия сначала могут быть бессимптомными, поэтому очень важным является регулярное определение эго количества. В пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени такие анализы следует проводит значительно чаще.

Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния с мочей, что может привести к гипомагнезиемии.

Гиперкалиемия. В некоторых пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось возникновение гиперкалиемии. К группе черточка возникновения гиперкалиемии относятся пациенты с почечной недостаточностью, лица пожилого возраста(старше 70 течение), пациенты с нелеченным или недостаточно контролированным сахарным диабетом или то, кто принимает сол калия, калийсберегающие диуретики, а также другие активные вещества, повышающие содержание калия в плазме крови, или пациенты с такими состояниями как дегидратация, острая сердечная декомпенсация или метаболический ацидоз. Если показано одновременное применение вышеуказанных препаратов, рекомендуется регулярно контролировать уровень калия в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Печеночная энцефалопатия. В пациентов с заболеваниями печени нарушение электролитного баланса, возникающие вследствие лечения диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, могут привести к развитию печеночной энцефалопатии. В случае печеночной энцефалопатии лечение следует немедленно отменить.

Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках, что может привести к возникновению гиперкальциемии. Это может искажать результаты тестов, которые проводят с целью исследования функции паращитовидных желез.

Ангионевротический отек. В пациентов, которые получали ингибиторы АПФ, такие как рамиприл, отмечался ангионевротический отек(см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении ангионевротического отека лечение препаратом Рамизес Запятых следует немедленно прекратить и начать неотложную терапию. Пациент должен находится под медицинским наблюдением в течение по крайней мере 12-24 часов и может быть выписан только после полного исчезновения симптомов.

В пациентов, получавших ингибиторы АПФ, такие как Рамизес Запятых, отмечались случаи ангионевротического отека кишечника(см. раздел "Побочные реакции"). Эти пациенты жаловались на боль в животе(с тошнотой/рвотой или без них).

Анафилактические реакции во время гипосенсибилизации. При применении ингибиторов АПФ вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и другие аллергены увеличивается. Перед проведением гипосенсибилизации следует временно прекратить прием препарата Рамизес Запятых.

Нейтропения/агранулоцитоз. Случаи нейтропении/агранулоцитоза отмечались редко. Также сообщалось об угнетении функции костного мозга. С целью выявления возможной лейкопении рекомендуется контролировать количество лейкоцитов в крови. Более частый контроль желательно проводит в начале лечения и за пациентами с нарушенной функцией почек, пациентами с сопутствующим коллагенозом(например системная красная волчанка или склеродермия) и за темы, кто одновременно принимает другие лекарственные средства, которые могут вызвать изменения картины крови(см. разделы "Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Этнические отличия. Ингибиторы АПФ значительно чаще вызывают ангионевротический отек в пациентов негроидной расы, чем в представителей вторых рас. Как и при применении вторых ингибиторов АПФ, гипотензивное действие рамиприла может быть менее выражено в пациентов негроидной расы, нежели в представителей вторых рас. Это может быть обусловлено тем, что в чернокожих пациентов с артериальной гипертензией чаще наблюдается артериальная гипертензия с низкой активностью ренина.

Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении допинг-теста.

Метаболические и эндокринные эффекты. Лечение тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе. В некоторых случаях пациентам с сахарным диабетом может понадобиться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. При лечении тиазидами латентная форма сахарного диабета может перерасти в манифестную.

Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровней холестерина и триглицеридов. В некоторых больных применение тиазидных диуретиков может спровоцировать развитие гиперурикемии или острого приступа подагры.

Кашель. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Как правило, этот кашель является непродуктивным, длительным и исчезает после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля следует помнить о возможности возникновения кашля, вызванного ингибиторами АПФ.

Острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома. Гидрохлоротиазид является препаратом сульфонамида. Сульфаниламиды и производные сульфонамида могут вызвать реакции идиосинкразии, приводящие к временной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают в себя острое начало, снижения остроты зрения или глазной боли и обычно возникают в срок вот нескольких часов к нескольких недель, после начала приема препарата.

Нелеченная острая глаукома может привести к стойкой потере зрения. Первичное мероприятие лечения этого состояния является прекращение приема препарата как можно быстрее. Скорая медицинская или хирургическая помощь может потребоваться в случае, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Факторы черточка развития острой закрытоугольной глаукомы могут включат аллергию к сульфонамидам или пенициллину в анамнезе.

Другие. В пациентов, независимо вот наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы, могут возникать реакции повышенной чувствительности. Сообщалось о возможности обострения или активизации системной красной волчанки.

Синкопе. Если в пациента возникнет состояние синкопе, эму следует прекратить лечение и обратиться к врачу.

Препарат может влиять на результаты следующих лабораторных анализов:

- препарат может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови;

- лечение препаратом следует прекратить перед проведением лабораторного обследования для оценки функции паращитовидных желез;

- препарат способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат Рамизес Запятых противопоказан к применению беременным или женщинам, которые планируют беременность. Если во время лечения этим лекарственным средством подтверждается беременность, эго применение необходимо немедленно прекратить и заменить вторым лекарственным средством, разрешенным к применению беременным.

Ингибиторы АПФ могут вызвать заболевание и летальный исход в плода и новорожденного, если их назначат беременным женщинам.

Необходимо строгое наблюдение при детьми с наличием in utero ингибиторов АПФ в анамнезе для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Если развивается олигурия, следует тщательно наблюдать за артериальным давлением и почечной перфузией. Может понадобиться обменная трансфузия или диализ как средство для уменьшения артериальной гипотензии и(или) восстановление нарушенной почечной функции. Однако имеющийся в наличии небольшой опыт по проведению этих процедур не сопровождался существенным клиническим результатом. Остается неизвестным, можно с ли помощью гемодиализа удалить из организма рамиприл и рамиприлат.

Поскольку применение препарата Рамизес Запятых во время беременности может оказать вред плода, который находится в стадии развития, или даже вызвать эго летальный исход, следует посоветовать женщинам репродуктивного возраста, чтобы они немедленно сообщили врачу о наступлении беременности.

Данные исследований. Применение ингибиторов АПФ во время II и III триместров беременности связано с поражением плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию черепа новорожденного, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также зарегистрирован и олигогидрамнион, который, вероятно, развился вследствие ухудшения почечной функции плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактур конечностей плода, черепно- лицевых деформаций и гипоплазии легких. Были также зарегистрированы преждевременные роды и открытый артериальный проливов, хотя неизвестно, обусловлены эти ли явления приемом ингибитора АПФ.

Кормление грудью. Препарат Рамизес Запятых противопоказан в период кормления грудью. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, которое проникает в грудное молоко, является таким, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида ребенок, который находится на грудном вскармливании, может подвергнуться их влиянию. Поскольку нет достаточных данных относительно применения рамиприла во время кормления грудью, желательно отдавать преимущество вторым лекарственным средствам, применение которых во время лактации является более безопасным, особенно при грудном кормлении новорожденных или недоношенных младенцев. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение гидрохлоротиазида матерям, кормящим грудью, сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением продуцирования молока. Могут возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку применение обоих действующих веществ может приводит к тяжелым нежелательным эффектам в детей, которые находятся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении или грудного вскармливания, или лечения в зависимости вот важности этой терапии для матери.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами.

Некоторые побочные эффекты(например симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость эго реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение(например, при управлении автотранспортными средствами или работе с механизмами). Это особенно касается начала лечения или перехода на применение вторых препаратов.

В течение нескольких часов после приема первой дозы или дальнейшего повышения дозы нежелательно управлять транспортным средством или работать со вторыми механизмами.

Способ применения и дозы

Для перорального применения.

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в один и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать к, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность препарата(см. раздел "Фармакокинетика"). Таблетки следует глотать целыми, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.

Взрослые. Дозу следует корректировать индивидуально, в зависимости вот степени тяжести артериальной гипертензии и наличия вторых сопутствующих факторов черточка. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.

Начинать лечение с наиболее низкой возможной дозы. При необходимости дозу можно постепенно увеличивать к достижения целевого показателя артериального давления. Максимальная допустимая доза составляет 10 мг рамиприла и 50 мг гидрохлоротиазида в сутки.

Особые группы пациентов.

Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявят осторожность, поскольку в пациентов, получающих диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить эго применение.

Пациенты с нарушением функции почек. В связи с наличием гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/мин) (см. раздел "Противопоказания"). Пациентам с нарушениями функции почек могут быть показаны более низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин следует лечить только с применением наиболее низкой дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная допустимая суточная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.

Пациенты с нарушением функции печени. В пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лечение препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским наблюдением. Максимальная суточная доза в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан при тяжелом нарушении функции печени(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть нижет, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно в связи с более высокой вероятностью возникновения побочных реакций.

Дети. Препарат не рекомендуется применять детям(в возрасте до 18 течение), поскольку недостаточно данных относительно эго эффективности и безопасности для таких пациентов.

Передозировка

Симптомами передозировки ингибиторов АПФ является стойкий диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация(с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушение сердечного ритма, нарушение сознания, в том числе запятая, эпилептические приступы, мозговые судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость.

Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи в пациентов, склонных к этому(например в пациентов с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, спазмам мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови(в основном почечная недостаточность).

Необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациента.

Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация(промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема потерянной жидкости и солей, введение агонистов альфа-1 адренорецепторов или ангиотензина ІІ(ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путем гемодиализа. Выведение из организма тиазидных мочегонных средств с помощью диализа незначительное.

Если все же предусматривается проведение диализа или гемофильтрации, следует учитывать опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокопроточных мембран(см. раздел "Особенности применения").

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата Рамизес Запятых содержит данные о побочных эффектах, которые возникают вследствие артериальной гипотензии и/или уменьшения ОЦК вследствие увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может вызвать постоянный кашель, в то время как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества оказывают необратимое действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям относятся ангионевротический отек или анафилактоидные реакции, нарушения функции печени или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется следующим образом: очень часто(≥ 1/10); часто(вот ≥ 1/100 к < 1/10); нечасто(вот ≥ 1/1000 к < 1/100); редко(вот ≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редко(< 1/10000); неизвестно(не может быть рассчитана по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их проявлен.

Срок годности. 2 года

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере. По 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ПАО "Фармак".

Местонахождение производителя и эго адресов места осуществления деятельности

Украина, 04080, г. Киев, ул. Фрунзе, 74.