Инструкция по применению

РАМАЗІД Н

Состав

действующие вещества: рамиприл, гидрохлоротиазид;

1 таблетка содержит рамиприлу 5 мг и гидрохлоротиазиду 12,5 мг;

вспомогательные вещества: натрию гидрокарбонат, кальцию сульфата дигидрат, крахмал прежелатинизований, натрию стеарилфумарат, пигмент PB24823 Reddish Brown : крахмал прежелатинизований, оксид железа черный(Е172), оксид железа красен(Е172), оксид железа желт(Е172).

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: плоские, капсулоподибни таблетки без оболочки, розового или почти розового цвета, с насечкой с одной стороны на боковых стенках, с маркировкой "R2".

Фармакотерапевтична группа.

Комбинированные препараты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента(АПФ).

Код АТХ C09B A05.

Фармакологические свойства

Механизм действия

Рамазід Н имеет антигипертензивное и мочегонное свойство. Раміприл и гидрохлоротиазид применяют отдельно или вместе для антигипертензивной терапии. Антигипертензивные эффекты обоих соединений являются взаимопополнительными.

Эффекты из снижения артериального давления, которые имеют обе компоненты препарата при совместимом приложении, сильнее, чем у каждого компонента при монотерапии. У больных, которых лечили рамиприлом и тиазидним диуретиком, изменений уровня калия в сыворотке не было(см. раздел "Особенности применения").

Фармакодинамика.

Раміприл. Применение рамиприлу вызывает выраженное снижение периферического сопротивления артерий.

Прием рамиприлу больным с артериальной гипертензией снижает артериальное давление в положении пациента, лежа и стоя без увеличения частоты сердечных сокращений.

В большинстве больных появление антигипертензивного эффекта после одной дозы проявляется через 1‒2 часы после приема внутренне. Максимальный эффект одноразовой дозы, как правило, достигается через 3‒6 часы после приема внутренне. Антигипертензивный эффект одноразовой дозы обычно длится до 24 часов.

Внезапная отмена рамиприлу не вызывает быстрого и чрезмерного обратного повышения артериального давления.

Гідрохлоротіазид. Выведение воды и солей начинается приблизительно через 2 часы после приема, достигает своего максимума через 3‒6 часы и длится от 6 до 12 часов.

Для развития антигипертензивного эффекта нужно несколько дней, а для достижения оптимального терапевтического эффекта необходимо 2‒4 недели.

Фармакокинетика.

Раміприл

Всасывание. После приема внутренне рамиприл быстро всасывается. За измерениями полученной в моче радиоактивности, всасывания рамиприлу представляет не менее 56 %. Прием рамиприлу одновременно с едой не влияет существенно на всасывание.

Распределение. В результате активации/метаболизации предшественника лекарственного средства биодоступность принятого внутренне рамиприлу представляет приблизительно 20 %.

Биодоступность рамиприлату после приема внутренне 2,5 мг и 5 мг рамиприлу представляет приблизительно 45 % сравнительно с его доступностью после внутривенного введения тех же доз.

Максимальные плазменные концентрации рамиприлу достигаются в пределах 1 часа после перорального приема.

Максимальные плазменные концентрации рамиприлату достигаются через 2‒4 часы после перорального приема рамиприлу.

Связь рамиприлу и рамиприлату с белками представляет соответственно приблизительно 73 % и приблизительно 56 %.

Метаболизм. Раміприл поддается интенсивному первичному метаболизму в печенке, которая вызывает образование единственного активного метаболиту, - рамиприлату(гидролиз, который происходит, главным образом, в печенке). Кроме этой метаболизации в рамиприлат рамиприл глюкуронизуеться и превращается в дикетопиперазин рамиприлу(сложный эфир). Раміприлат тоже глюкуронизуеться и превращается в дикетопиперазин рамиприлату(кислота).

При введении высоких доз рамиприлу(10 мг) снижения печеночной функции задерживает метаболизацию рамиприлу в рамиприлат, вызывая повышение плазменных уровней рамиприлу.

Выведение. После перорального приема 10 мг меченого радиоактивным изотопом рамиприлу приблизительно 40 % общей радиоактивности выводится с каловыми массами и приблизительно 60 % - с мочой.

Период полувыведения рамиприлу - приблизительно 1 час.

Приблизительно 80‒90 % метаболитив, что оказываются в моче и желчи, есть метаболитами рамиприлу и рамиприлату. Глюкуронід рамиприлу и дикетопиперазин рамиприлу представляют около 10‒20 % общего количества метаболитив, тогда как на неметаболизований рамиприл приходится около 2 %.

Плазменные концентрации рамиприлату снижаются в несколько фаз. Период полувыведения в фазе начального распределения и выведения равняется приблизительно 3 часы. За этой фазой следует промежуточная фаза(период полувыведения около 15 часов) и конечная фаза с очень низкими плазменными концентрациями рамиприлату и периодом полувыведения, которое представляет около 4‒5 дней.

Невзирая на длительную конечную фазу, одна суточная доза рамиприлу, что равняется 2,5 мг и выше, обеспечивает равновесные плазменные концентрации рамиприлату приблизительно через 4 дни. Эффективный период полувыведения равняется 13‒17 часам в условиях применения многократных доз.

Выведение рамиприлату почками снижено у больных с нарушением почечной функции, почечный клиренс рамиприлату находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к увеличению плазменных концентраций рамиприлату, которые снижаются медленнее, чем у субъектов с нормальной почечной функцией(см. раздел "Особенности применения").

Гідрохлоротіазид

Всасывание. Приблизительно 70 % гидрохлоротиазиду всасывается при применении внутренне; биодоступность гидрохлоротиазиду после приема внутренне представляет около 70 %.

Распределение. Почти 40% гидрохлоротиазиду вступает в связь с белками плазмы.

Метаболизм. Гідрохлоротіазид поддается незначительному печеночному метаболизму; активности, которая индуктирует или ингибуе изоензими СYР450, не выявлено.

Выведение. Гідрохлоротіазид выводится, в основном, почками(больше 95 %) в неизмененном состоянии. После перорального применения одной дозы 50‒70 % гидрохлоротиазиду выводится в пределах 24 часов.

Период полувыведения представляет 5‒6 часы. При почечной недостаточности выведение снижается, а период полувыведения продлевается. Почечный клиренс гидрохлоротиазиду тесно связан с клиренсом креатинина.

Особенные группы пациентов

Педиатрия

Данных нет.

Гериатрия

Кинетика рамиприлу и рамиприлату у летних пациентов похожа с кинетикой у молодых пациентов.

Пол

Данных нет.

Раса

Средняя реакция на монотерапию ингибитором АПФ у чернокожих больных с артериальной гипертензией(обычно больные с низким уровнем ренину) слабее, чем у нечернокожих больных.

Сердечно-сосудистая недостаточность

Клиренс гидрохлоротиазиду может быть сниженным у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Женщины, которые кормят груддю

Гідрохлоротіазид проникает в грудное молоко в небольших количествах.

Раміприл проникает в грудное молоко(см. раздел "Особенности применения").

Печеночная недостаточность

Существенных изменений в фармакокинетике гидрохлоротиазиду при циррозе печенки не отмечено.

У больных с нарушением печеночной функции плазменные уровни рамиприлу увеличиваются в 3‒6 разы, но максимальные концентрации рамиприлату у таких больных не отличаются от максимальных концентраций, которые наблюдались у больных с нормальной функцией печенки.

Метаболизм в печенке не играет большую роль в выведении гидрохлоротиазиду.

Гідрохлоротіазид нельзя назначать при печеночной запятой и прекоматозному состоянии. Его следует применять с осторожностью больным с прогрессирующим заболеванием печенки(см. раздел "Особенности применения").

Почечная недостаточность

Выведение рамиприлу, рамиприлату и его метаболитив почками снижено у больных с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлату находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к увеличению плазменных концентраций рамиприлату, которые снижаются медленнее, чем у больных с нормальной функцией почек.

После многократных доз 5 мг рамиприлу у больных с клиренсом креатинина < 40 мл/хв/1,73м3 увеличивается максимальная концентрация в плазме крови и площадь под кривой "концентрация‒время" рамиприлу и рамиприлату сравнительно с нормальными субъектами.

Клиренс гидрохлоротиазиду при почечной недостаточности снижается.

Гідрохлоротіазид должен быть в достаточной концентрации в точке прикладывания его действия в почечных канальцях для того, чтобы обеспечить терапевтический эффект. Гідрохлоротіазид попадает на место своего действия почти исключительно в ходе секреции в канальцеву жидкость с помощью сотранспортера органической кислоты. При умеренной степени почечной недостаточности для достижения достаточных концентраций препарата на месте его действия нужны высшие дозы в связи со снижением канальцевой секреции при почечной недостаточности. Однако гидрохлоротиазид оказывается неэффективным, если клиренс креатинина уменьшается ниже 30‒50 мл/мин.

Генетический полиморфизм

Данных нет.

Клинические характеристики

Показание

Лечение эссенциальной артериальной гипертензии у больных, которым рекомендованная комбинированная терапия рамиприлом и гидрохлоротиазидом.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к рамиприлу или к другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, других тиазидних диуретиков, сульфонамида или к любому из вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека(наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ). Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния.

Применение методов экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с негативно заряженными поверхностями(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной функционирующей почки.

Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв) у пациентов, которым не проводится гемодиализ. Анурия.

Клинически значимые нарушения электролитного баланса, ход которых может ухудшаться во время лечения препаратом(см. раздел "Особенности применения"). Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия. Рефрактерная гипонатриемия.

Симптомна гиперурикемия(подагра).

Тяжелое нарушение функции печенки, печеночная энцефалопатия.

Противопоказано беременным и женщинам, которые планируют забеременеть(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Одновременное приложение с препаратами, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина
< 60 мл/хв).

Одновременное приложение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Еда. Одновременное употребление еды не имеет значительного влияния на абсорбцию рамиприлу.

Противопоказанные комбинации.

Методы экстракорпоральной терапии, в результате чего происходит контакт крови с негативно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока(например мембран из полиакрилонитрила) и аферез липопротеина низкой плотности с применением декстрана сульфата - учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактоидних реакций(см. раздел "Противопоказания"). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное приложение с препаратами, которые содержат алискирен, противопоказано для применения пациентам с диабетом и пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции почек(клиренс креатинина < 60 мл/хв) и не рекомендовано для применения всем другим пациентам.

Одновременное приложение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано для применения пациентам с диабетической нефропатией и не рекомендовано для применения всем другим пациентам.

Комбинации, которые нуждаются особенной осторожности.

Соли калия, гепарин, калийзберигаючи диуретики и другие активные вещества, которые увеличивают уровень калия в плазме крови(включая антагонисты ангиотензина ІІ, триметоприм, такролимус, циклоспорин). Может возникнуть гиперкалиемия, потому нужно тщательным образом контролировать уровень калия в плазме крови.

Антигипертензивные лекарственные средства(например диуретики) и другие действующие вещества, которые могут снижать артериальное давление(например нитраты, трициклични антидепрессанты, анестетики, алкоголь, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Увеличение риска возникновения артериальной гипотензии(см. раздел "Способ применения и дозы" относительно диуретиков).

Вазопрессорные симпатомиметики и другие действующие вещества(например эпинефрин), которые могут уменьшить антигипертензивный эффект рамиприлу. Рекомендуется регулярно контролировать артериальное давление.

Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут повлечь изменения картины крови. Повышенная вероятность возникновения гематологических реакций(см. раздел "Особенности применения").

Соле лития. Поскольку ингибиторы АПФ способны уменьшить экскрецию лития, это может привести к увеличению токсичности лития. Необходимо регулярно контролировать уровень лития в плазме крови. При одновременном применении тиазидних диуретиков повышается риск возникновения токсичности лития и увеличивается уже повышенный риск возникновения токсичности лития, вызванный применением ингибиторов АПФ. Поэтому не рекомендуется одновременно применять комбинацию рамиприл/гидрохлоротиазид и литий.

Противодиабетические средства, включая инсулин. Могут возникнуть гипогликемические реакции. Гідрохлоротіазид способен ослаблять действие противодиабетических препаратов. Поэтому в начале одновременного применения этих препаратов необходимо особенно тщательным образом контролировать уровни глюкозы в крови. Метформин следует применять с осторожностью, учитывая риск лактатного ацидоза за счет возможной предопределенной гидрохлоротиазидом функциональной почечной недостаточности.

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) и ацетилсалициловая кислота. Ожидается снижение антигипертензивного эффекта препарата Рамазід Н. К тому же, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПЗП может сопровождаться повышенным риском нарушения функции почек и увеличением уровня калия в крови.

Пероральные антикоагулянты. При одновременном приложении из гидрохлоротиазидом антикоагулянтный эффект может ослабляться.

Кортикостероиды, адренокортикотропный гормон(АКТГ), амфотерицин В, карбеноксолон, употребление большого количества локрици, слабительные средства(при длительном приложении) и другие калийуретични препараты или действующие вещества, которые уменьшают количество калию в плазме крови. Повышенный риск возникновения гипокалиемии.

Препараты наперстянки, действующие вещества, которые способны увеличивать длительность интервала QT, антиаритмичные средства. При наличии нарушений электролитного баланса(например гипокалиемии, гипомагниемии) проаритмични эффекты могут усиливаться, а антиаритмичные эффекты − ослабляться.

Лекарственные средства, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови

Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови и Экг-обследования, если гидрохлоротиазид принимают одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови(например, гликозиды наперстянки и антиаритмичные лекарственные средства), и ниженазванными препаратами, которые вызывают полиморфную тахикардию пируетного типа(желудочковую тахикардию) (в том числе некоторые антиаритмичные средства), поскольку гипокалиемия является фактором, который содействует развитию пируетной тахикардии, :

- антиаритмичные средства класса Іа(например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмичные средства класса ІІІ(например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- некоторые нейролептики(например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);

- другие лекарственные средства(например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Метилдопа. Сообщалось об отдельных случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазиду и метилдопи.

Холестирамин или другие ионообменные смолы, которые применяют внутренне. Нарушение абсорбции гидрохлоротиазиду. Сульфонамідні диуретики следует принимать по меньшей мере за 1 час до или через 4‒6 часы после применения этих препаратов.

Курареподобные мышечные релаксанты. Возможное усиление и увеличение длительности действия мышечных релаксантов.

Соли кальция и препараты, которые увеличивают уровень кальция в плазме крови. При одновременном приложении из гидрохлоротиазидом можно ожидать увеличения концентраций кальция в плазме крови, потому необходимо тщательным образом контролировать уровень кальция в плазме крови.

Карбамазепин. Существует риск возникновения гипонатриемии в результате усиления эффекта гидрохлоротиазиду.

Контрастные вещества, которые содержат йод. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, в том числе гидрохлоротиазиду, существует повышенный риск развития острой почечной недостаточности, особенно когда вводятся значительные дозы контрастного вещества, которое содержит йод.

Пенициллин. Экскреция гидрохлоротиазиду происходит в дистальных канальцях нефрона, из-за чего экскреция пенициллина снижается.

Хинин. Гідрохлоротіазид уменьшает экскрецию хинину.

Вілдагліптин. Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.

Ингибиторы mTOR(например темсиролимус). Наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR(мишень рапамицину у млекопитающих).

Гепарин. Возможное повышение сывороточных концентраций калия.

Салицилаты. При применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсичное влияние на центральную нервную систему.

Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина может усиливаться гиперурикемия и расти риск осложнений наподобие подагры.

Алкоголь. Раміприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом потенцировать эффект алкоголя.

Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты. Могут усиливать ортостатическую артериальную гипотензию.

Соль. Возможное ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении потребления соли пациентом.

β-блокатори и диаксозид. Одновременное применение тиазидних диуретиков, в том числе гидрохлоротиазиду, из β-блокаторами повышает риск гипергликемии. Тіазидні диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемичний эффект диаксозиду.

Амантадин. Тіазиди, в том числе гидрохлоротиазид, увеличивают риск побочных эффектов, вызванных амантадином.

Пресорні амины(например, адреналин). Возможное ослабление эффекта пресорних аминов, но не настолько, чтобы исключить их приложение.

Антиподагрические средства(пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может возникнуть потребность в коррекции дозы урикозуричних средств, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Вероятное появление необходимости в увеличенные дозы пробенециду или сульфинпиразону. При одновременном применении тиазидив возможное повышение частоты реакций гиперчувствительности до аллопуринола.

Антихолінергічні средства(например, атропин, бипериден). Через ослабление моторики желудочно-кишечного тракта и уменьшения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа растет.

Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов

Через влияние на обмен кальция тиазиди могут влиять на результаты оценки функции паращитовидних желез(см. раздел "Особенности применения").

Специфическая гипосенсибилизация. В результате ингибування АПФ растет вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидних реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и относительно других аллергенов.

Особенности применения

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек был зарегистрирован у больных, которые лечились ингибиторами АПФ, в т. ч. рамиприлом. Ангионевротический отек с привлечением гортани может привести к летальному следствию. При развитии стеноза гортани или ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка или голосовой щели следует немедленно прекратить прием препарата Рамазід Н, оказать больному соответствующую медицинскую помощь, обеспечить суровый надзор до тех пор, пока не исчезнет отек. В случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, состояние обычно улучшается без лечения, однако для снятия симптомов могут быть полезные антигистаминные средства. При распространении отека на язык, голосовую щель или глотку возможная обструкция дыхательных путей. В таких случаях необходимо безотлагательно начать соответствующее лечение, в том числе ввести подкожно 0,3‒0,5 мл 1: 1000 раствору эпинефрина.

Ангионевротический отек, в т. ч. отек гортани, может наступить, главным образом, после приема первой дозы Рамазіду Н. Следует загодя предупреждать об этом больных и призывать их немедленно сообщать врачу о подозрительных симптомах, которые указывают на ангионевротический отек, такие как отек лица, конечностей, глаз, губ, языка, затруднения при глотании или дыхании. Пациентам необходимо немедленно прекратить прием Рамазіду Н и проконсультироваться у врача.

Інтестинальний ангионевротический отек был зарегистрирован у больных, которых лечили ингибиторами АПФ. Такие больные жаловались на боль в животе(с тошнотой и блюет или без них); в некоторых случаях также наблюдался отек лица. Симптомы интестинального ангионевротического отека исчезали потом отмены ингибитора АПФ(см. раздел "Побочные реакции").

У больных негроидной расы ангионевротический отек, связанный с терапией ингибитором АПФ, встречается чаще, чем у больных европеоидной расы.

Больные с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связан с терапией ингибитором АПФ, имеют повышенный риск развития ангионевротического отека во время приема ингибитора АПФ(см. раздел "Противопоказания").

Кашель

Зарегистрированы случаи сухого, стойкого кашелю, который, как правило, исчезает только потом отмены Рамазіду Н. Он, вероятно, связанный с приемом рамиприлу - ингибитору АПФ, который входит в состав препарата Рамазід Н. Это нужно учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.

Сердечно-сосудистая система

Стеноз аорты

Существует теоретическое предположение, что больные с аортальным стенозом имеют повышенный риск снижения коронарной перфузии во время лечения вазодилататорами.

Артериальная гипотензия

Как правило, после приема первой или второй дозы рамиприлу или после увеличения дозы наблюдаются симптомы артериальной гипотензии. Ее развитие наиболее вероятно у больных, циркулирующий объем крови которых снижен в результате диуретической терапии, ограниченного поступления соли с едой, диализа, диареи или блюет. Чрезмерное снижение артериального давления у больных с ишемической болезнью сердца или сосудисто-мозговым заболеванием может вызывать инфаркт миокарда или расстройство сосудисто-мозгового кровообращения(см. раздел "Побочные реакции"). В связи с возможным снижением артериального давления у таких больных лечения препаратом Рамазід Н можно начинать только под суровым медицинским надзором. Такие больные подлежат суровому надзору в первые недели лечения и при увеличении дозы Рамазіду Н. У больных с тяжелой застойной сердечной недостаточностью(в том числе такой, которая сопровождается почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может вызывать чрезмерную артериальную гипотензию и сопровождаться олигурией и(или) прогрессирующей азотемией, а в одиночных случаях - острой почечной недостаточностью и приводить к летальному следствию.

При развитии артериальной гипотензии больного необходимо положить лицом вверх, а при необходимости провести внутривенную инфузию 0,9 % хлористого натрия. Соответствующая реакция в виде преходящей гипотензии у больных с артериальной гипертензией не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата, который обычно не вызывает проблем после того, как артериальное давление повысится в результате увеличения объема циркулирующей крови. Однако может возникнуть необходимость в назначении малых доз Рамазіду Н. Для больных, которые получают лечение после острого инфаркта миокарда, следует рассмотреть необходимость отмены Рамазіду Н(см. раздел "Побочные реакции").

Всех больных следует предупреждать, что усиленное потовыделение и дегидрация могут привести к чрезмерному снижению артериального давления через уменьшение объему циркулирующей крови(ОЦК). Другие причины снижения ОЦК, например блюет и пронос, тоже могут повлечь снижение артериального давления.

Гематология

Нейтропения и агранулоцитоз

Ингибиторы АПФ могут вызывать нейтропению и подавлять костный мозг. Было зарегистрировано несколько случаев агранулоцитоза, нейтропении и лейкопении, в которых нельзя исключить причинную связь из рамиприлом(см. раздел "Побочные реакции"). Опыт относительно применения препарата свидетельствует об одиночных случаях их возникновения. Следует уделить внимание периодическому контролю белых клеток крови, особенно у больных с колагенним заболеванием сосудов та/або заболеваниями почек(см. раздел "Особенности применения").

Больные должны немедленно сообщать своему врачу о появлении в них любых признаков инфекционного заболевания(например, воспаление горла, повышения температуры тела), поскольку такие признаки инфекционного заболевания могут быть признаками нейтропении(см. раздел "Побочные реакции").

Печенка и желчевыводящие пути

Во время лечения ингибиторами АПФ у больных с уже имеющимися изменениями печенки(а также без них) развивался гепатит [гепатоцеллюлярный та/або холестатический], повышалась активность ферментов печенки та/або уровней билирубина в сыворотке крови(см. раздел "Побочные реакции"). В большинстве случаев изменения были оборотными при отмене препарата.

В одиночных случаях прием ингибиторов АПФ, в том числе рамиприлу, был связан с синдромом, который начинался с холестатической желтухи и переходил в фульминантний некроз печенки и иногда приводил к летальному следствию. Патомеханізм этого синдрома непонятный. Больные должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующую медицинскую помощь в случае развития в них желтухи или выраженного повышения уровня печеночных ферментов.

Необходимо посоветовать больным обратиться к своему врачу при развитии в них симптомов, которые указывают на вероятную связь с нарушением печеночной функции. Сюда принадлежат "симптомы типа вирусных", что возникают в первые недели или месяцы лечения(такие как повышение температуры тела, недомогания, мышечная боль, высыпание или аденопатия, которые также могут быть индикаторами реакций повышенной чувствительности), и боль в животе, тошнота или блюет, потеря аппетита, желтуха, зуд или другие неисследованные симптомы, которые возникают в ходе лечения(см. раздел "Побочные реакции").

Если у больного, который принимает Рамазід Н, возникнут любые симптомы, в частности в первые недели или месяцы лечения, рекомендуется провести полный анализ функции печенки и другие необходимые обследования. В соответствующих случаях может нуждаться отмена Рамазіду Н.

Применение тиазидив больным с нарушением функции печенки или с прогрессирующим заболеванием печенки нуждается осторожности, поскольку минимальные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому. Контролируемые клинические исследования при участии больных с циррозом та/або с дисфункцией печенки отсутствуют. С особенной осторожностью следует применять Рамазід Н больным с уже имеющимися нарушениями печенки. У таких больных еще к назначению препарата следует провести анализы исходного состояния печенки и сурово контролировать соответствующую реакцию и метаболические эффекты.

Иммунная система

Анафілактоїдні реакции на ингибиторы АПФ

Анафілактоїдні реакции были зарегистрированы у больных, которые находились на диализе с применением высокопроточных мембран [например, полиакрилонитрил(ГОСПОДИН)] и одновременно получали ингибитор АПФ. В случае появления таких симптомов, как тошнота, спазм в животе, ощущение печиння, ангионевротический отек, одышка и тяжелая форма артериальной гипотензии следует немедленно прекратить диализ. Антигистаминные препараты не снимают эти симптомы. Для таких больных следует рассмотреть применение другого типа диализуючих мембран или антигипертензивных средств другого класса.

В одиночных случаях у больных, которые получали ингибитор АПФ во время аферезу липопротеина низкой плотности, который проводился с помощью сульфата декстрана, развивались угрожающие для жизни анафилактоидни реакции. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого дежурного аферезу.

Получены отдельные сообщения о больных с длительными угрожающими для жизни анафилактоидними реакциями, которые возникали во время специфической гипосенсибилизации ядом гименоптер(например, пчел, ос). У некоторых больных этих реакций удавалось избежать, если ингибиторы АПФ были временно отменены на срок длительностью не менее 24 часа, но при неумышленном повторном введении реакции возобновлялись.

Повышенная чувствительность к тиазидних диуретикам

Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду возможны независимо от наличия в анамнезе аллергии или бронхиальной астмы.

Случаи обострения или активации системного красного вовчака были зарегистрированы у больных, которые лечились гидрохлоротиазидом.

Метаболизм

Тіазиди, в т.о. гидрохлоротиазид, могут вызывать нарушение водно-электролитного баланса(гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремичний алкалоз).

Возможное развитие гиперурикемии или острого нападения подагры у некоторых больных при применении тиазидних диуретиков.

Тіазидні диуретики могут снижать уровень связанного с протеином йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы.

Было продемонстрировано, что тиазиди увеличивают выведение магния, который может привести к гипомагниемии.

Тіазидні диуретики могут снизить выведение кальция с мочой. Тіазиди могут вызывать временное и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Выражена гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде чем проводить анализы функции паращитовидной железы, следует отменить тиазиди.

Диуретическая терапия тиазидами может сопровождаться повышением уровня холестерина, триглицеридов и глюкозы.

Может нуждаться корректировка дозы инсулина и пероральных гипогликемических средств. Во время проведения терапии тиазидними диуретиками латентный сахарный диабет может приобрести открытую форму.

Назначение ингибиторов АПФ больным, которые страдают на диабет, может усилить эффект инсулина и пероральных гипогликемических средств со снижением уровня глюкозы в крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

В ходе клинических исследований повышенные концентрации калия в сыворотке(больше 5,7 мекв/л) наблюдались приблизительно в 1 % больных артериальной гипертензией, которых лечили ингибитором АПФ, - рамиприлом. Чаще всего это были изолированные показатели, которые нормализовались, невзирая на продолжение лечения. К факторам риска развития гиперкалиемии принадлежат почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для лечения гипокалиемии или других лекарственных препаратов, связанных с повышением содержимого калия в сыворотке(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Больные не должны применять солезаминники, что содержат калий, без предыдущей консультации врача.

Хирургия и анестезия

Рамазід Н может блокировать образование ангиотензина II, который возникает в ответ на компенсаторное высвобождение ренину у больных при хирургическом вмешательстве или анестезии, проведенных с применением препаратов, которые вызывают артериальную гипотензию. Если развивается артериальная гипотензия, ее можно корректировать с помощью растворов, которые увеличивают ОЦК.

Тіазиди могут усилить соответствующую реакцию на тубокурарин.

Следует предупреждать больных о необходимости поинформировать своего врача о том, что они принимают ингибитор АПФ, если больным будут проводить хирургическую операцию или анестезию.

Почки

В результате притеснения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных больных наблюдали изменения почечной функции. У больных, почечная функция которых зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например у больных с двусторонним стенозом почечной артерии, односторонним стенозом почечной артерии единственной почки или с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, лечение средствами, которые подавляют эту систему, сопровождалось развитием олигурии, прогрессирующей азотемии, в одиночных случаях ‒ острой почечной недостаточностью та/або летальным следствием. У чувствительных больных одновременное применение диуретического препарата может повысить риск.

Применение Рамазіду Н предусматривает соответствующую оценку состояния почечной функции больного.

Препарат Рамазід Н следует с осторожностью применять больным с почечной недостаточностью, поскольку им могут нуждаться сниженные дозы или увеличения интервала между приемом препарата(см. раздел "Способ применения и дозы"). В ходе лечения следует осуществлять тщательный контроль почечной функции так же точно, как при почечной недостаточности.

Тіазиди могут быть непригодные для больных с нарушением почечной функции, они неэффективны при показателях креатинина ≤ 30 мл/хв(умеренная или тяжелая форма почечной недостаточности).

Гідрохлоротіазид может содействовать развитию азотемии или усиливать ее. Кумулятивные эффекты препарата возможны у больных с нарушением почечной функции. Если азотемия и олигурия, что усиливаются, развиваются во время лечения тяжелого прогрессирующего заболевания почек, мочегонную терапию необходимо прекратить.

Гериатрия

В результате уменьшения сердечно-сосудистых резервов у больных пожилого возраста(> 65 годы) возможна повышенная чувствительность.

Контроль и лабораторные анализы

Гематология

Необходимо периодически контролировать количество белых клеток крови, чтобы выявить возможную лейкопению, обусловленную ингибитором АПФ(рамиприлом), который входит в состав Рамазіду Н. Чаще контроль рекомендуется проводить больным в начальной фазе лечения и больным с нарушением почечной функции, больным с сопутствующим колагенним заболеванием(например красная волчанка, склеродермия) и больным, которые проходят лечение другими лекарственными средствами, способными вызывать изменения в картине крови.

Метаболизм

Необходимый соответствующий контроль электролитов и сахара крови.

Почечная функция

Применение Рамазіду Н должно сопровождаться соответствующим анализом почечной функции. В ходе лечения необходимо проводить такой же жесткий контроль почечной функции, как и при почечной недостаточности.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Препарат противопоказано применять беременным и женщинам, которые планируют забеременеть. Если беременность установлена во время терапии, лечение препаратом следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом.

Известно, что лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина ІІ в ІІ и ІІІ триместрах беременности вызывает фетотоксичну действие(снижение функции почек, олигогидрамнион, задержка осификации костей черепа) и может провоцировать проявления неонатальной токсичности(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

В случае длительного применения гидрохлоротиазиду в ІІІ триместре беременности может возникнуть фетоплацентарная ишемия, а также существует риск задержки развития роста. Кроме того, в новорожденных, которые испытали влияние препарата незадолго до рождения, наблюдались одиночные случаи гипогликемии и тромбоцитопении. Гідрохлоротіазид может уменьшать плазматический объем и маточно-плацентарное кровообращение.

Кормление груддю. Препарат противопоказано применять в период кормления груддю. Желательно предоставлять преимущество другим лекарственным средствам, применение которых во время лактации является безопаснее, особенно при грудном кормлении новорожденных или недоношенных младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Рамазід Н может снизить внимание та/або скорость реакции у больных, особенно в начале лечения. Поэтому следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами. Следует предупреждать больных о необходимости сообщать врачу, если у них возникает состояние беззаботности, особенно в первые дни лечения препаратом Рамазід Н. Если у больного наступит синкопе, ему следует прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Способ применения и дозы

Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.

Препарат можно принимать к, под время и после еды, поскольку прием еды не влияет на биодоступность препарата. Таблетки следует глотать целыми, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать. В случае необходимости таблетку 5 мг/12,5 мг можно разделить на уровне половинки.

Взрослые. Дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от особенностей пациента и уровней артериального давления. Применение фиксированной комбинации рамиприлу и гидрохлоротиазиду, как правило, рекомендуется лишь после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.

Начинать лечение с самой низкой возможной дозы. В случае необходимости дозу можно постепенно увеличивать к достижению целевого показателя артериального давления. Максимальная суточная доза представляет 10 мг рамиприлу и 25 мг гидрохлоротиазиду на сутки(для достижения необходимого дозирования следует применять комбинацию препаратов в соответствующем дозировании).

Особенные группы пациентов.

Пациенты, которые получают диуретики. Рекомендуется обнаруживать осторожность, поскольку у пациентов, которые получают диуретики, в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует уменьшить дозу диуретика или прекратить его приложение.

Пациенты с нарушением функции почек. Через наличие в составе препарата гидрохлоротиазиду препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Пациентам с нарушением функции почек могут быть показаны низшие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30‒60 мл/хв следует лечить лишь с применением самой низкой дозы фиксированной комбинации рамиприлу/гидрохлоротиазиду после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза представляет 5 мг рамиприлу и 25 мг гидрохлоротиазиду.

Пациенты с нарушением функции печенки. Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печенки лечения препаратом следует начинать исключительно под тщательным медицинским надзором. Максимальная суточная доза в таких случаях представляет 2,5 мг рамиприлу и 12,5 мг гидрохлоротиазиду. Препарат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печенки.

Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень старых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять более постепенно, учитывая высшую вероятность возникновения побочных реакций.

Деть.

Не применять.

Передозировка

Возникновение симптомов передозировки является в первую очередь следствием существенной потери жидкости и электролитов. Симптомами передозировки ингибиторов АПФ является чрезмерная периферическая вазодилатация(с выраженной артериальной гипотензией, шоком), нарушение электролитного баланса(гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремия), нарушения сердечного ритма(брадикардия, тахикардия), почечная недостаточность, слабость, головокружение, спазмы мышц, парестезия, истощение, тошнота, блюет, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины крови(в основном почечная недостаточность), расстройства сознания, в том числе запятая, эпилептические нападения, парез и паралитическая кишечная непроходимость.

Передозировка гидрохлоротиазиду может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому(например с гиперплазией предстательной железы).

Необходимо тщательным образом наблюдать по состоянию пациента.

Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям принадлежат первичная детоксикация(промывание желудка, введения адсорбентов), а также мероприятия, направленные на возобновление стабильной гемодинамики, в том числе возобновление объема потерянной жидкости и солей, введения агонистов альфа-1-адренорецепторів или ангиотензину ІІ(ангиотензинамиду). Раміприлат, активный метаболит рамиприлу, плохо выводится путем гемодиализа.

В случае артериальной гипотензии и шока рекомендуется введение жидкости и электролитов(калию, натрию, магнию). До нормализации состояния пациента необходимый контроль баланса жидкости и электролитов и функции почек.

Побочные реакции

Профиль безопасности препарата рамиприл + гидрохлоротиазид содержит данные о побочных эффектах, которые возникают в результате артериальной гипотензии та/або уменьшения ОЦК в результате увеличения диуреза. Действующее вещество рамиприл может повлечь постоянный кашель, тогда как действующее вещество гидрохлоротиазид может нарушать метаболизм глюкозы, жиров и мочевой кислоты. Оба вещества имеют необоротное действие на уровень калия в плазме крови. К тяжелым побочным реакциям принадлежат ангионевротический отек или анафилактоидни реакции, нарушения функции печенки или почек, панкреатит, тяжелые реакции со стороны кожи и нейтропения/агранулоцитоз.

Частота возникновения побочных эффектов классифицируется таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), неизвестно(не может быть рассчитана по имеющимся данным).

Сердечные расстройства: нечасто - ишемия миокарда, включая стенокардию; тахикардия, аритмия, ощущение усиленного сердцебиения, периферические отеки; неизвестно - инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: нечасто - артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы; неизвестно - тромбоз в результате значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротический ангиит.

Со стороны крови и лимфатической системы : нечасто - уменьшение количеству лейкоцитов и эритроцитов, снижение уровня гемоглобина, гемолитическая анемия, снижение количества тромбоцитов; очень редко - апластична анемия; неизвестно - подавление функции костного мозга, нейтропения, в том числе агранулоцитоз; панцитопения, эозинофилия, гемоконцентрация в случае задержки жидкости.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение; нечасто - вертиго, парестезия, тремор, нарушение равновесия, ощущения печиння, дисгевзия, агевзия; неизвестно - церебральная ишемия, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака; нарушение психомоторных функций, паросмия, судороги, дезориентация.

Со стороны органов зрения : нечасто - нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит; неизвестно - ксантопсия, уменьшение слезовиделения в результате действия гидрохлоротиазиду.

Со стороны органов слуха и лабиринта : нечасто - звон в ушах; неизвестно - нарушение слуха.

Респираторные, торакальни и медиастинальные расстройства: часто - непродуктивный раздражимый кашель, бронхит; нечасто - синусит, одышка, заложенность носа; неизвестно - бронхоспазм, в том числе обострение бронхиальной астмы; аллергический альвеолит; респираторный дистрес, в том числе пневмонит; некардиогенный отек легких в результате действия гидрохлоротиазиду.

Со стороны пищеварительного тракта: нечасто - зажигательные явления в желудочно-кишечном тракте, расстройства пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит в результате действия гидрохлоротиазиду; очень редко - блюет, афтозный стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость в рту, ощущение жажды; неизвестно - панкреатит(в одиночных случаях сообщалось о летальных последствиях при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечнику, сиалоаденит в результате действия гидрохлоротиазиду.

Со стороны почек и мочевыводящих путей : нечасто - нарушение функции почек, включая острую почечную недостаточность; увеличение сечеутворення, повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови; неизвестно - ухудшение хода фоновой протеинурии, интерстициальный нефрит в результате действия гидрохлоротиазиду, гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические нападения у пациентов с асимптомним течением заболевания.

Со стороны кожи и подкожных тканей : нечасто - ангионевротический отек(в исключительных случаях - нарушение проходности дыхательных путей в результате ангионевротического отека, которое может иметь летальное следствие); псориатический дерматит, гипергидроз, высыпание, в частности макулопапулезне; зуд, аллопеция; неизвестно - токсичный эпидермальный некролиз, синдром Стівенса‒Джонсона, мультиформна эритема, пемфигус, обострение хода псориаза, ексфолиативний дерматит, фоточувствительность, онихолизис, пемфигоидна или лихеноидна екзантема или енантема, крапивница, системная красная волчанка в результате действия гидрохлоротиазиду.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : нечасто - миалгия; неизвестно - артралгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, мышечно-скелетная скованность, тетанические судороги в результате действия гидрохлоротиазиду.

Со стороны эндокринной системы: неизвестно - синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Метаболические и алиментарные расстройства: часто - декомпенсация сахарного диабета, уменьшения толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты, обострения подагры, увеличения уровня холестерина та/або триглицеридов в результате действия гидрохлоротиазиду; нечасто - анорексия, снижение аппетита, уменьшения уровня калию в плазме крови в результате действия гидрохлоротиазиду; очень редко - повышение уровня калия в плазме в результате действия рамиприлу; неизвестно - снижение уровня натрия в плазме крови, глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, дегидратация, гипохлоремичний алкалоз, который может индуктировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому в результате действия гидрохлоротиазиду.

Нарушение общего положения : часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в груди, пирексия; неизвестно - истощение.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - анафилактические или анафилактоидни реакции на рамиприл или анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, повышение уровня антинуклеарных антител, анафилактический шок, пурпура.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - холестатический или цитолитический гепатит(в исключительных случаях - с летальным следствием), повышение уровня печеночных ферментов и/или конъюгатив билирубина

калькулезный холецистит в результате действия гидрохлоротиазиду; неизвестно - острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, повреждение печеночных клеток.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - транзиторная эректильная импотенция; неизвестно - снижение либидо, гинекомастия, половые расстройства.

Психические расстройства: нечасто - притеснение и изменения настроения, апатия, тревожность, нервность, нарушение сна, включая сонливость; неизвестно - спутывание сознания, нарушения внимания, беспокойство.

Срок пригодности

2 годы.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере, по 3 блистеры или 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Актавіс ЛТД, Мальта.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

BLB 016, Булебел Індастріал дом, г. Зейтун ZTN3000, Мальта.