Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Ралаго

(Ralago)

Состав

действующее вещество: разагилин;

1 таблетка содержит разагилину 1 мг в виде разагилину гемитартрату;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный прежелатинизований, кремнию диоксид коллоидный безводен, тальк, кислота стеариновая.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые, со скошенными краями таблетки от белого к почти белому цвету с возможными имеющимися более темными вкраплениями.

Фармакотерапевтична группа. Протипаркінсонічні препараты. Ингибиторы моноаминоксидази типа В. Код АТХ N04В D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Разагілін является мощным и необоротным селективным ингибитором моноаминоксидази В(МАО-В), что может повлечь повышение внеклеточного уровня дофамина в мозге. На моделях допаминергичной проворной дисфункции показан повышенный уровень допамина и дополнительно повышена допаминергична активность, которая, вероятно, способствует терапевтическим эффектам разагилину.

1-аминоиндан являет собой активный основной метаболит и не является ингибитором МАО-В.

Фармакокинетика.

Всасывание. Разагілін быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается приблизительно через 0,5 часы. Абсолютная биодоступность препарата после однократного приема представляет 36 %. Еда не влияет на время достижения(Тmax) максимальной концентрации в плазме крови, однако при употреблении жирной еды Сmax и площадь под кривой "концентрация-время"(АUC) снижаются на 60 % и 20 % соответственно. Разагілін можно принимать независимо от приема еды.

Распределение. Средний объем распределения после однократного внутривенного введения разагилину представляет 243 л. Связывание с белками плазмы крови после перорального приема однократной дозы 14C-міченого разагилину колеблется от 60 до 70 %.

Метаболизм. Разагілін почти полностью подлежит биотрансформации в печенке. Метаболизм осуществляется 2 главными путями: путем N- деалкилирования та/або гидроксилирования с образованием метаболитив : 1-аминоиндану, 3-гидрокси- N- пропаргил-1-аминоиндану и 3-гидрокси-1-аминоиндану. Исследование in vitro показали, что оба пути метаболизма разагилину осуществляются за участием изоферменту CYP1A2 системы цитохрома P450. Также было установлено, что конъюгация разагилину и его метаболитив с получением глюкуронидив является одним из основных путей выведения.

Выведение. После перорального приема 14C-міченого разагилину его выведение осуществляется преимущественно с мочой(62,6 %) и меньшей мерой - с калом(21,8 %), полный период выведения 84,4 % дозы представляет 38 дни. Менее 1 % препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность. Разагіліну свойственная линейная фармакокинетика при приеме в дозе 0,5-2 мг. Период полувыведения представляет 0,6-2 часы.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью наблюдалось повышение значений Сmax и АUC на 80 % и 38 % соответственно. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось повышение значений Сmax и АUC на 568 % и 83 % соответственно.

Пациенты с почечной недостаточностью. Параметры фармакокинетики разагилину практически не изменяются у больных с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности.

Клинические характеристики

Показание

Монотерапия(без применения леводопи) при идиопатическом паркинсонизме или адъювантная терапия(с применением леводопи) с колебаниями конечной дозы.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

Сопутствующая терапия другими ингибиторами МАО(в том числе лекарственными средствами и растительными собраниями, например такими, которые содержат зверобоя продырявленный) или петидином(перерыв между отменой разагилину и началом терапии этими препаратами должна представлять не менее 14 дней).

Тяжелая печеночная недостаточность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Известные взаимодействия между неселективными ингибиторами МАО и другими лекарственными средствами.

Не следует одновременно применять разагилин с другими ингибиторами МАО(в том числе с лекарственными средствами и растительными собраниями, которые содержат зверобоя продырявленный), потому что существует риск неселективного ингибування, которое может привести к развитию гипертензивного криза.

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций в случае одновременного применения петидину и ингибиторов МАО, в том числе других селективных ингибиторов МАО-В. Одновременное применение разагилину и петидину противопоказано.

Сообщалось о взаимодействии ингибиторов МАО и симпатомиметиков при их одновременном приложении. Поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, не рекомендуется его одновременное приложение с симпатомиметиками, такими как сосудосуживающие препараты для перорального приема или для назального приложения, или с противопростудными препаратами, которые содержат эфедрин или псевдоэфедрин.

Сообщалось о взаимодействии декстрометорфану и неселективных ингибиторов МАО при их одновременном приложении. Тому, поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, не рекомендуется его одновременное приложение из декстрометорфаном.

Следует избегать одновременного применения разагилину из флуоксетином и флувоксамином.

Перерыв между отменой флуоксетину и началом терапии разагилином должен представлять не менее 5 недель. Перерыв между отменой разагилину и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должна представлять не менее 14 дней.

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций при одновременном применении разагилину из СІЗЗС, СІЗЗН, трицикличними/тетрацикличними антидепрессантами и ингибиторами МАО. Тому, поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, следует с осторожностью применять разагилин с антидепрессантами.

Леводопа при одновременном приложении из разагилином у пациентов с болезнью Паркинсона не обнаруживала клинически значимого влияния на клиренс разагилину.

In vitro при исследованиях метаболизма было отмечено, что изофермент CYP1А2 цитохрома Р450 является главным ферментом, ответственным за метаболизм разагилину. Одновременное применение разагилину и ципрофлоксацину(ингибиторы изоферменту CYP1А2) повышают AUC разагилину на 83 %. Одновременное применение разагилину и теофиллину(изофермент CYP1А2) не влияют на фармакокинетику разагилину. Следовательно, ингибиторы изоферменту могут изменить уровень разагилину в плазме крови, потому их следует применять с осторожностью.

Существует риск того, что в связи с индукцией изоферменту CYP1A2 у курильщиков может уменьшиться концентрация разагилину в плазме.

In vitro исследования показали, что разагилин в концентрации 1 мкг/мл(что эквивалентно концентрации, которая превышает в 160 раз среднюю Cmax(5,9-8,5 нг/мл) после многократного введения 1 мг разагилину пациентам с болезнью Паркинсона) не ингибуе изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP4A цитохрома Р450. Это может свидетельствовать о том, что разагилин в терапевтических концентрациях не может влиять на метаболизм этих изоферментов и обнаруживать клинически значимые эффекты.

При одновременном пероральном применении разагилину и ентакапону увеличивается клиренс разагилину на 28 %.

5 клинические исследования при участии добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона и результаты контроля артериального давления после еды(464 пациенты применяли 0,5-1 мг/время разагилину или плацебо как дополнительную терапию до леводопи в течение 6 месяцев без ограничения приема тирамина) показали, что отсутствует любое взаимодействие разагилину и тирамину, потому разагилин можно применять на фоне диеты без ограничения приема тирамина.

Особенности применения

Следует избегать сопутствующего применения разагилину и флуоксетину или флувоксамину(см. раздел "Взаємодiя из iншими лiкарськими средствами и другие виды взаимодействий"). Перерыв между отменой флуоксетину и началом терапии разагилином должен представлять не менее 5 недель. Перерыв между отменой разагилину и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должна представлять не менее 14 дней.

Расстройства привычек и поездов(РЗП) могут возникать у пациентов, которые принимают агонисты допамина та/або проходят допаминергичну терапию. Сообщения о подобных случаях РЗП были получены при применении разагилину в постмаркетинговый период. Состояние пациентов следует постоянно проверять относительно наличия расстройств привычек и поездов. Пациентов и медицинский персонал необходимо проинформировать об изменениях в поведении, которые свидетельствуют о расстройстве привычек и поездов, которые наблюдались у пациентов во время приема разагилину, включая навязчивые состояния, навязчивые мысли, патологический поезд к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное поведение, а также патологические поезда в расходование денег или приобретение вещей.

Разагілін может усиливать действие леводопи, из-за чего возможное усиление побочных реакций в результате приема леводопи, а также обострения существующей дискинезии. Уменьшить интенсивность этих побочных реакций можно путем уменьшения дозы леводопи.

Сообщалось о случаях гипотензии, которая наблюдалась в период одновременного приема разагилину и леводопи. Пациенты с болезнью Паркинсона являются особенно уязвимыми относительно такой побочной реакции, как гипотензия, из-за существующих проблем с поступью.

Не рекомендованное сопутствующее применение разагилину и декстрометорфану или симпатомиметиков, например таких, которые входят в состав назальных или пероральных сосудосуживающих препаратов или противопростудных препаратов, которые содержат эфедрин или псевдоэфедрин(см. раздел "Взаємодiя из iншими лiкарськими средствами и другие виды взаимодействий").

Во время клинических исследований сообщалось о случаях развития меланомы, возникновение которой может быть связано с применением разагилину. Полученные данные дают возможность допустить, что болезнь Паркинсона и применения определенных лекарственных средств могут обусловливать высокий риск возникновения рака кожи(не только меланомы). При появлении любого нарушения со стороны кожи необходимо обратиться за консультацией к дерматологу.

Следует с осторожностью начинать терапию разагилином пациентам с легкой степенью поражения печенки. Следует избегать применения разагилину пациентам с умеренной степенью тяжести поражения печенки. В случае прогресса печеночного поражения от легкого к умеренной степени лечения разагилином следует прекратить.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет клинических данных относительно применения разагилину беременным. Исследования на животных не показали прямого и непрямого вредного влияния на беременность, развитие плода, роды или послеродовой период. Следует с осторожностью назначать препарат беременным. Существуют данные, что разагилин ингибуе секрецию пролактину и, как следствие, - подавляет лактацию. Неизвестно, или проникает разагилин в грудное молоко. Следует с осторожностью назначать разагилин в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нет данных относительно влияния препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Пациентам следует быть осторожными при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами до тех пор, пока они не будут уверены, что Ралаго не имеет вредного влияния.

Способ применения и дозы.

Режим дозирования

Разагілін назначают перорально в дозе 1 мг 1 раз в день из или без леводопи.

Препарат можно применять независимо от приема еды.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Пациенты с нарушением функции печенки.

Следует избегать применения разагилину пациентам с умеренной степенью печеночной недостаточности и с осторожностью начинать терапию пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности. В случае прогресса печеночной недостаточности от легкого к умеренной степени тяжести лечения разагилином следует прекратить.

Пациенты с нарушением функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не нужна.

Деть.

Через недостаточность данных относительно применения препарата детям не рекомендуют применять Ралаго данной категории пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки Ралаго при применении доз от 3 мг до 100 мг: дисфория, гипомания, гипертензивный криз и серотониновий синдром.

Передозировка может быть связана со значительным ингибуванням МАО-А и МАО-В.

Проводили исследования при участии здоровых добровольцев, которые получали 20 мг 1 раз в сутки, и 10-дневное исследование при участии здоровых добровольцев, которые получали 10 мг 1 раз в сутки. Сообщалось о побочных реакциях легкой или умеренной степени тяжести и побочных реакциях, которые не принадлежали к тем, которые могут возникнуть в результате лечения разагилином.

Во время развернутого исследования пациентов, которые получали постоянную терапию леводопой и разагилином в дозе 10 мг/сутки, сообщалось о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы(включая артериальную гипертензию и постуральную гипотензию), которые проходили потом отмены лечения.

Эти симптомы похожи с теми, которые наблюдались при передозировке неселективными ингибиторами МАО.

Специфические методы лечения неизвестны. В случае передозировки следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, терапия симптоматическая и пидтримуюча.

Побочные реакции

Монотерапия

Для оценки частоты побочных реакций использованы такую классификацию: очень часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 к < 1/10, нечасто ³ 1/1000 к < 1/100, редко ³ 1/10000 к < 1/1000, очень редко < 1/10000.

Инфекции и инвазия

Часто: грипп.

Доброкачественные, злокачественные и незъясовани новообразования(включая кисты и полипы)

Часто: карцинома кожи.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Часто: лейкопения.

Со стороны иммунной системы

Часто: аллергия.

Нарушение обмена веществ и питания

Нечасто: снижение аппетита.

Со стороны психики

Часто: депрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нечасто: цереброваскулярные нарушения.

Со стороны органов зрения

Часто: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и лабиринта

Часто: головокружение.

Со стороны сердечной системы

Часто: стенокардия.

Нечасто: инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: метеоризм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: дерматиты.

Нечасто: везикулобулезний сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Часто: боль в костях и мышцах, боль в шеи, артриты.

Со стороны почек и сечевидильной системы

Часто: поезда к мочеиспусканию.

Общие нарушения

Часто: лихорадка, утомляемость.

Адъювантная терапия

Для оценки частоты побочных реакций использованы такую классификацию: очень часто ³ 1/10, часто ³ 1/100 к < 1/10, нечасто ³ 1/1000 к < 1/100, редко ³ 1/10000 к < 1/1000, очень редко < 1/10000.

Доброкачественные, злокачественные и незъясовани новообразования(включая кисты и полипы)

Нечасто: меланома кожи.

Нарушение обмена веществ и питания

Часто: снижение аппетита.

Со стороны психики

Часто: галлюцинации, патологические сновидения.

Нечасто: спутывание сознания.

Со стороны нервной системы

Очень часто: дискинезия.

Часто: дистония, синдром запястного канала, нарушения мозгового кровообращения.

Нечасто: цереброваскулярные нарушения.

Со стороны сердечной системы

Нечасто: стенокардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: ринит.

Со стороны сосудистой системы

Часто: ортостатическая гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе, запор, тошнота и блюет, сухость в рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Часто: артралгия, боль в шее.

Исследование

Часто: снижение массы тела.

Повреждение и другие осложнения

Часто: случайные падения.

Болезнь Паркинсона связана с возникновением галлюцинаций и спутывания сознания. Во время постмаркетинговых исследований применения разагилину данные симптомы наблюдались у больных паркинсонизмом, которые получали разагилин.

Известно, что серьезные побочные реакции наблюдаются при одновременном применении СІЗЗС, СІЗЗН, трицикличних/тетрацикличних антидепрессантов и ингибиторов МАО. В ходе постмаркетинговых исследований применения разагилину сообщалось о случаях возникновения серотонинового синдрома, который проявляется в виде тревожности, спутыванию сознания, ригидности мышц, озноба и миоклоничних судорог, у пациентов, которые применяли антидепрессанты/СІЗЗН одновременно с разагилином.

Сообщалось об исследованиях, в которых одновременно не применяли флуоксетин или флувоксамин из разагилином, однако применяли антидепрессанты из разагилином: амитриптилин в дозе не менее чем 50 мг на сутки, тразодон - не менее чем 50 мг на сутки, циталопрам - не менее чем 20 мг на сутки, сертралин - не менее чем 100 мг на сутки и пароксетин - не менее чем 30 мг на сутки. Не сообщалось о возникновении серотонинового синдрома во время проведения этих исследований.

В постмаркетинговом периоде применения разагилину сообщалось о случаях повышения артериального давления, включая жидкие случаи гипертензивного криза, связанного с приемом еды, богатой на тирамин, у пациентов, которые применяли разагилин.

Сообщалось о врачебном взаимодействии в случае одновременного применения ингибиторов МАО и симпатомиметиков.

В постмаркетинговом периоде применения разагилину сообщалось о случае повышения артериального давления у пациента, которое принимало разагилин совместимо с глазным вазоконстриктором тетрагидрозолину гидрохлоридом.

Нарушение импульсного управления : у пациентов, которые применяют допамину агонисты и/другие ли допаминергични препараты, возможные патологическая азартность, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание осуществить покупку, переедание, импульсивное употребление еды.

Подобные побочные реакции наблюдались в постмаркетинговый период применения разагилину : навязчивые состояния, навязчивые мысли, импульсивное поведение.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °C в оригинальной упаковке для защиты от действия влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере; по 3 или 9 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/КRKA, d.d., Novo mesto.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.