Разатард

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Разатард

(razatard)

Состав

действующее вещество: разагилин;

1 таблетка содержит разагилину тартрату 1,438 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая(РН 200), целлюлоза микрокристаллическая(РН 101), крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизований(кукурузный), тальк, натрию стеарилфумарат.

Лікарcька форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, со скошенными краями.

Фармакотерапевтична группа. Протипаркінсонічні препараты. Допамінергічні средства. Разагілін.

Код ATХ N04B D02.

Фармакологiчнi свойства.

Фармакодинамiка.

Разагілін является мощным и необоротным селективным ингибитором моноаминоксидази В(МАО-В), что может повлечь повышение внеклеточного уровня дофамина в мозге. На моделях допаминергичной проворной дисфункции показан повышенный уровень допамина и дополнительно повышена допаминергична активность, которая, вероятно, способствует терапевтическим эффектам разагилину.

1-аминоиндан являет собой активный основной метаболит и не является ингибитором МАО-В.

Фармакокинетика.

Всасывание

Разагілін быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови(Сmax) достигается приблизительно через 0,5 часы. Абсолютная биодоступность препарата после однократного приема разагилину представляет 36%.

Еда не влияет на время достижения(Тmax) максимальной концентрации в плазме крови, однако при употреблении жирной еды Сmax и АUC снижаются на 60% и 20% соответственно. Принимая во внимание отсутствие существенного влияния на АUC, разагилин можно принимать независимо от приема еды.

Распределение

Средний объем распределения после однократного внутривенного введения разагилину представляет 243 л. Связывание с белками плазмы крови после перорального приема однократной дозы 14C-міченого разагилину колеблется от 60 к 70%.

Метаболизм

До выведения из организма разагилин почти полностью подлежит биотрансформации в печенке. Метаболизм разагилину осуществляется двумя главными путями: N- деалкилирования та/або гидроксилирования с образованием таких метаболитив : 1-аминоиндану, 3-гидрокси- N- пропаргил-1-аминоиндану и 3-гидрокси-1-аминоиндану. Исследование in vitro показали, что оба пути метаболизма разагилину зависят от системы цитохрома P450 и главным изоферментом в метаболизме разагилину есть CYP1A2. В основном выведение разагилину осуществляется в виде глюкуронидних конъюгатив и его метаболитив.

Выведение

После перорального приема 14C-міченого разагилину его выведение осуществляется преимущественно с мочой(62,6%) и меньшей мерой - с калом(21,8%), полный период выведения 84,4% дозы представляет 38 дни. Меньше 1% препарату выводится с мочой в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Разагіліну свойственная линейная фармакокинетика при приеме в дозе 0,5-2 мг. Период полувыведения представляет 0,6-2 часы.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с легкой печеночной недостаточностью наблюдалось повышение значений Сmax и АUC на 80% и 38% соответственно. У пациентов со средней печеночной недостаточностью наблюдалось повышение значений Сmax и АUC на 568% и 83% соответственно.

Пациенты с почечной недостаточностью

Параметры фармакокинетики разагилину практически не изменяются у больных с легкой(клиренс креатинина - 50-80 мл/хв) и средней степенью(клиренс креатинина - 30-49 мл/хв) почечной недостаточности.

Клинические характеристики

Показание

Монотерапия(без применения леводопи) при идиопатическом паркинсонизме или как адъювантная терапия(с применением леводопи) с колебаниями конечной дозы.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому другому компоненту препарата.

Сопутствующая терапия другими ингибиторами МАО(в том числе лекарственными средствами и растительными собраниями, например такими, которые содержат зверобоя продырявленный) или петидином(перерыв между отменой разагилину и началом терапии этими препаратами должна представлять не менее 14 дней).

Тяжелая печеночная недостаточность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Известные взаимодействия между неселективными ингибиторами МАО и другими лекарственными средствами.

Противопоказано применять разагилин одновременно с другими ингибиторами МАО(в том числе с лекарственными средствами и растительными собраниями, которые содержат зверобоя продырявленный), поскольку существует риск неселективного ингибування МАО, которое может привести к развитию гипертензивного криза(см. раздел "Противопоказания").

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций в случае одновременного применения петидину и ингибиторов МАО, в том числе других селективных ингибиторов МАО-В. Одновременное применение разагилину и петидину противопоказано(см. раздел "Противопоказания").

Сообщалось о взаимодействии ингибиторов МАО и симпатомиметиков при их одновременном приложении. Тому, поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, не рекомендуется его одновременное приложение с симпатомиметиками, такими как сосудосуживающие препараты для перорального или назального приложения или с противопростудными препаратами, которые содержат эфедрин или псевдоэфедрин(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о взаимодействии декстрометорфану и неселективных ингибиторов МАО при их одновременном приложении. Тому, поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, не рекомендуется его одновременное приложение из декстрометорфаном(см. раздел "Особенности применения").

Следует избегать одновременного применения разагилину из флуоксетином и флувоксамином(см. раздел "Особенности применения").

Сообщалось о развитии серьезных побочных реакций при одновременном применении разагилину из СІЗЗС, ІЗЗСН, трицикличними/тетрацикличними антидепрессантами и ингибиторами МАО. Тому, поскольку разагилин является активным ингибитором МАО, следует с осторожностью применять разагилин с антидепрессантами.

Леводопа при одновременном приложении из разагилином у пациентов с болезнью Паркинсона не обнаруживала клинически значимого влияния на клиренс разагилину.

При исследованиях in vitro метаболизма было отмечено, что цитохром Р450 1А2(CYP1А2) является главным ферментом, ответственным за метаболизм разагилину. Одновременное применение разагилину и ципрофлоксацину(ингибитор CYP1А2) повышает площадь под кривой концентрация-время(AUC) разагилину на 83%. Одновременное применение разагилину и теофиллину(субстрат CYP1А2) не влияет на фармакокинетику того или другого лекарственного вещества. Следовательно, мощные ингибиторы CYP1А2 могут изменить уровень разагилину в плазме крови, потому их следует применять с осторожностью.

Существует риск того, что в связи с индукцией метаболизуючего фермента CYP1A2 у курильщиков может уменьшиться концентрация разагилину в плазме.

In vitro исследования показали, что разагилин в концентрации 1 мкг/мл(что эквивалентно концентрации, которая превышает в 160 раз среднюю Cmax(5,9-8,5 нг/мл) после многократного введения 1 мг разагилину пациентам с болезнью Паркинсона) не ингибуе изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP4A цитохрома Р450. Это может свидетельствовать о том, что разагилин в терапевтических концентрациях не может влиять на метаболизм этих ферментов и обнаруживать клинически значимые эффекты.

При одновременном пероральном применении разагилину и ентакапону увеличивается клиренс разагилину на 28%.

Взаимодействие между тирамином/разагилином

Отсутствует любое взаимодействие разагилину и тирамину, потому разагилин можно применять на фоне диеты без ограничения приема тирамина.

Особенности применения

Следует избегать сопутствующего применения разагилину и флуоксетину или флувоксамину(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Перерыв между отменой флуоксетину и началом терапии разагилином должен представлять не менее пять недель. Перерыв между отменой разагилину и началом терапии флуоксетином или флувоксамином должна представлять не менее 14 дней.

Расстройства привычек и поездов(РЗП) могут возникать у пациентов, которые принимают агонисты допамина та/або проходят допаминергичну терапию. Сообщения о подобных случаях РЗП были получены в постмаркетинговый период применения разагилину. Состояние пациентов следует постоянно проверять относительно наличия расстройств привычек и поездов. Пациентов и медицинский персонал необходимо проинформировать об изменениях в поведении, которые свидетельствуют о расстройстве привычек и поездов, которые наблюдались у пациентов во время приема разагилину, включая навязчивые состояния, навязчивые мысли, патологический поезд к азартным играм, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное поведение, а также патологические поезда в расходование денег или приобретение вещей.

Разагілін может усиливать действие леводопи, из-за чего возможное усиление побочных эффектов леводопи, а также обострение существующей дискинезии. Уменьшить интенсивность этих побочных реакций можно путем уменьшения дозы леводопи.

Сообщалось о случаях гипотензии, которая наблюдалась в случае одновременного приема разагилину и леводопи. Пациенты с болезнью Паркинсона являются особенно уязвимыми при развитии гипотензии из-за существующих проблем с поступью.

Не рекомендованное сопутствующее применение разагилину и декстрометорфану или симпатомиметиков, например таких, которые входят в состав назальных или пероральных сосудосуживающих препаратов или противопростудных препаратов, которые содержат эфедрин или псевдоэфедрин(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Во время программы клинических исследований сообщалось о случаях развития меланомы, возникновение которой может быть связано с применением разагилину. Полученные данные дают возможность допустить, что именно болезнь Паркинсона, а не применение определенных лекарственных средств, может обусловливать высокий риск возникновения рака кожи(не только меланомы). При появлении любого нарушения со стороны кожи необходимо обратиться за консультацией к дерматологу.

Следует с осторожностью начинать терапию разагилином пациентов с легкой степени поражения печенки. Следует избегать применения разагилину пациентам со средней степенью тяжести поражения печенки. В случае прогресса печеночного поражения от легкого к средней степени лечения разагилином следует прекратить(см. раздел "Фармакокинетика").

Разагілін может вызывать сонливость в дневное время, а иногда, особенно, при одновременном приложении с другими дофаминергичними средствами - засинання во время выполнения повседневной деятельности. В связи с этим пациентов нужно проинформировать о необходимости проявлять осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами во время лечения разагилином. Пациентам с сонливостью та/або эпизодами внезапного нападения сонливости следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с другой техникой(см. раздел "Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Нет клинических данных относительно применения разагилину беременным. Исследования на животных не показали прямого или непрямого вредного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды или послеродовой период.

Доклинические исследования, в частности традиционные исследования фармакологической безопасности, токсичности при многократном приложении и репродуктивной токсичности, не выявили никакой особенной опасности для человека.

Разагілін не продемонстрировал генотоксичного потенциала in vivo и в нескольких системах in vitro, что используют бактерии или гепатоциты. На фоне активации метаболитив разагилин вызывал увеличение хромосомных абераций в концентрациях с избыточной цитотоксичнистю, которая не достигается в клинических условиях применения препарата.

Разагілін не продемонстрировал онкогенных свойств у животных при системном влиянии, однако наблюдались повышенные показатели комбинированной аденомы бронха/альвеолярной аденомы та/або карциномы.

Следует с осторожностью назначать препарат беременным женщинам.

Существуют данные, что разагилин ингибуе секрецию пролактину и, как следствие, подавляет лактацию. Неизвестно, или проникает разагилин в грудное молоко. Следует с осторожностью назначать разагилин в период кормления груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Разагілін может влиять на способность руководить автотранспортом или работать с машинным оборудованием.

Пациентам следует быть осторожными при работе со сложными механизмами, в том числе при управлении автотранспортом, до тех пор, пока они не будут обоснованно уверены, что Разатард не имеет вредного влияния.

Пациенты, которые находятся на терапии разагилином, и с наличием сонливости и/или внезапных эпизодов засинання, должны быть проинформированы о содержании от управления транспортными средствами или участия в деятельности, во время которого через ослабленную бдительность они могут подвергать себя или других на опасность получения серьезной травмы или смерти(например, при управлении машинным оборудованием), до тех пор, пока они не приобрели достаточного опыта из разагилином и другими дофаминергичними средствами, чтобы оценить, или влияют они неблагоприятно на их умственную и/или двигательную активность.

Если усиление сонливости или новые эпизоды внезапного засинання наблюдаются во время повседневной деятельности(например, пересмотру телевизора, поездке в автомобиле в качестве пассажира и так далее) когда-либо во время лечения, то пациенты не должны руководить автотранспортом или участвовать в потенциально опасных видах деятельности.

Пациенты не должны руководить автотранспортом, управлять механизмами или выполнять высотные работы во время лечения, если они раньше чувствовали сонливость и/или внезапные нападения засинання без предупреждения перед использованием разагилину.

Пациентов следует предупреждать о возможных адитивни эффектах седативных средств, алкоголя или других депрессантов центральной нервной системы(например, бензодиазепини, нейролептики, антидепрессанты) в комбинации из разагилином или при приеме сопутствующих препаратов, которые увеличивают плазменные уровни разагилину(например, ципрофлоксацин) (см. раздел "Особенности применения").

Способ применения и дозы

Разагілін назначают перорально в дозе 1 мг 1 раз в сутки из леводопой или без.

Препарат можно применять независимо от приема еды.

Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не нужна.

Пациенты с нарушением функции печенки. Разагілін противопоказанный пациентам с тяжелым нарушением функции печенки(см. раздел "Противопоказания"). Следует избегать применения разагилину пациентам со средней степенью печеночной недостаточности и с осторожностью начинать терапию разагилином пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности. В случае прогресса печеночной недостаточности от легкого к средней степени тяжести лечения разагилином следует прекратить(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты с нарушением функции почек. Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не нужна.

Деть.

Через недостаточность данных относительно безопасности и эффективности применения препарата детям и подросткам не рекомендуют применять Разатард этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

Симптомы передозировки разагилином при применении доз от 3 мг до 100 мг включало дисфорию, гипоманию, гипертензивный криз и серотониновий синдром.

Передозировка может быть связана со значительным ингибуванням МАО-А и МАО-В.

Сообщалось о побочных реакциях легкой или средней степени тяжести и побочных реакциях, которые не принадлежали к тем, которые могут возникнуть во время лечения разагилином, в частности о побочных реакциях со стороны сердечно-сосудистой системы(включая артериальную гипертензию и постуральную гипотензию), которые проходили потом отмены лечения.

Эти симптомы похожи с теми, которые наблюдались при передозировке неселективными ингибиторами МАО.

Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, терапия симптоматическая и пидтримуюча.

Побочные реакции

Для оценки частоты побочных реакций использованы такую классификацию: очень частые(≥1/10), частые(≥1/100 к <1/10), нечастые(≥1/1000 к <1/100), одиночные(≥1/10000 к <1/1000), редкие(<1/10000).

Монотерапия

Инфекции и инвазия

Частые: грипп.

Доброкачественные, злокачественные и незъясовани новообразования(включая кисты и полипы)

Частые: карцинома кожи.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Частые: лейкопения.

Со стороны иммунной системы

Частые: аллергия.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Нечастые: снижение аппетита.

Со стороны психики

Частые: депрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы

Очень частые: головная боль.

Нечастые: цереброваскулярные нарушения.

Со стороны органов зрения

Частые: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и равновесия

Частые: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частые: стенокардия.

Нечастые: инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частые: ринит.

Со стороны пищеварительного тракта

Частые: метеоризм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частые: дерматиты.

Нечастые: везикулобулезний сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Частые: боль в костях и мышцах, боль в шеи, артриты.

Со стороны сечевидильной системы

Частые: поезда к мочеиспусканию.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частые: лихорадка, утомляемость.

Адъювантная терапия

Доброкачественные, злокачественные и незъясовани новообразования

Нечастые: меланома кожи.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Частые: снижение аппетита.

Со стороны психики

Частые: галлюцинации, патологические сновидения.

Нечастые: спутывание сознания.

Со стороны нервной системы

Очень частые: дискинезия.

Частые: дистония, синдром запястного канала, нарушения равновесия, нарушения мозгового кровообращения.

Нечастые: цереброваскулярные нарушения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Частые: ортостатическая гипотензия.

Нечастые: стенокардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Частые: ринит.

Со стороны пищеварительного тракта

Частые: боль в животе, запор, тошнота и блюет, сухость в рту.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частые: сыпь.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани

Частые: артралгия, боль в шее.

Исследование

Частые: снижение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Частые: случайные падения.

Болезнь Паркинсона связана с возникновением галлюцинаций и спутывания сознания. Во время постмаркетинговых исследований применения разагилину эти симптомы также наблюдались у пациентов с болезнью Паркинсона, которые получали разагилин.

Известно, что серьезные побочные реакции наблюдаются при одновременном применении СІЗЗС, ІЗЗСН, трицикличних/тетрацикличних антидепрессантов и ингибиторов МАО. В ходе постмаркетинговых исследований применения разагилину сообщалось о случаях возникновения серотонинового синдрома, который проявляется в виде тревожности, спутыванию сознания, ригидности мышц, озноба и миоклоничних судорог, у пациентов, которые применяли антидепрессанты/ІЗЗСН одновременно с разагилином.

В постмаркетинговый период применения разагилину также сообщалось о:

- случаи повышения артериального давления, включая редкие случаи гипертензивного криза, связанного с приемом неизвестного количества еды, богатого на тирамин, у пациентов, которые применяли разагилин;

- врачебное взаимодействие в случае одновременного применения ингибиторов МАО и симпатомиметиков;

- один случай повышения артериального давления у пациента, которое принимало разагилин совместимо с глазным вазоконстриктором тетрагидрозолину гидрохлоридом.

Расстройства привычек и поездов

У пациентов, которые применяют допамину агонисты и/другие ли допаминергични препараты, могут наблюдаться патологическая азартность, повышение либидо, гиперсексуальность, импульсивное желание потратить деньги или осуществить покупку, переедание, импульсивное употребление еды. Подобные побочные реакции наблюдались в постмаркетинговый период применения разагилину : навязчивые состояния, навязчивые мысли, импульсивное поведение(см. раздел "Особенности применения").

Чрезмерная сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засинання

Чрезмерная сонливость на протяжении дня(гиперсомния, вялость, седация, нападения сна, сонливость и внезапные засинання) может возникать у пациентов, что применяют агонисты допамина та/або другие виды терапии дофаминергичними средствами. О подобных случаях чрезмерной сонливости в дневное время сообщалось в постмаркетинговый период из разагилином.

Сообщалось о случаях засинання во время выполнения повседневной деятельности у пациентов, которые получали разагилин и другие дофаминергични средства. Невзирая на то, что многие из этих пациентов сообщили о сонливости в то время, как принимали разагилин с другими дофаминергичними средствами, некоторые из них отмечали, что у них не было никаких предупредительных признаков, таких, как чрезмерная сонливость. Некоторые из этих случаев были зарегистрированы больше, чем через год после начала лечения.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Не нужны никакие специальные условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблетки в блистере, по 3 или 10 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Салютас Фарма ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности

Отто-вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179, Барлебен, Саксонія-Анхальт, Германия.