Разатард

Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

Разатард

(razatard)

Склад

діюча речовина: разагілін;

1 таблетка містить разагіліну тартрату 1,438 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (РН 200), целюлоза мікрокристалічна (РН 101), крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний), тальк, натрію стеарилфумарат.

Лікарcька форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого кольору, круглі, пласкі, зі скошеними краями.

Фармакотерапевтична група. Протипаркінсонічні препарати. Допамінергічні засоби. Разагілін.

Код ATХ N04B D02.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинамiка.

Разагілін є потужним і необоротним селективним інгібітором моноаміноксидази В (МАО-В), що може спричинити підвищення позаклітинного рівня дофаміну у мозку. На моделях допамінергічної моторної дисфункції показаний підвищений рівень допаміну та додатково підвищена допамінергічна активність, яка, ймовірно, сприяє терапевтичним ефектам разагіліну.

1-аміноіндан являє собою активний основний метаболіт і не є інгібітором МАО-В.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Разагілін швидко всмоктується, максимальна концентрація в плазмі крові (Сmax) досягається приблизно через 0,5 години. Абсолютна біодоступність препарату після однократного прийому разагіліну становить 36%.

Їжа не впливає на час досягнення (Тmax) максимальної концентрації у плазмі крові, однак при вживанні жирної їжі Сmax та АUC знижуються на 60% та 20% відповідно. Зважаючи на відсутність суттєвого впливу на АUC, разагілін можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Середній об'єм розподілу після однократного внутрішньовенного введення разагіліну становить 243 л. Зв'язування з білками плазми крові після перорального прийому однократної дози 14C-міченого разагіліну коливається від 60 до 70%.

Метаболізм

До виведення з організму разагілін майже повністю підлягає біотрансформації в печінці. Метаболізм разагіліну здійснюється двома головними шляхами: N-деалкілування та/або гідроксилювання з утворенням таких метаболітів: 1-аміноіндану, 3-гідрокси-N-пропаргіл-1-аміноіндану та 3-гідрокси-1-аміноіндану. Дослідження in vitro показали, що обидва шляхи метаболізму разагіліну залежать від системи цитохрому P450 і головним ізоферментом у метаболізмі разагіліну є CYP1A2. В основному виведення разагіліну здійснюється у вигляді глюкуронідних кон'югатів та його метаболітів.

Виведення

Після перорального прийому 14C-міченого разагіліну його виведення здійснюється переважно із сечею (62,6%) та меншою мірою - з калом (21,8%), повний період виведення 84,4% дози становить 38 днів. Менше 1% препарату виводиться з сечею в незміненому вигляді.

Лінійність/нелінійність

Разагіліну властива лінійна фармакокінетика при прийомі у дозі 0,5-2 мг. Період напіввиведення становить 0,6-2 години.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю

У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень Сmax та АUC на 80% та 38% відповідно. У пацієнтів із середньою печінковою недостатністю спостерігалось підвищення значень Сmax та АUC на 568% та 83% відповідно.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Параметри фармакокінетики разагіліну практично не змінюються у хворих з легким (кліренс креатиніну - 50-80 мл/хв) та середнім ступенем (кліренс креатиніну - 30-49 мл/хв) ниркової недостатності.

Клінічні характеристики

Показання

Монотерапія (без застосування леводопи) при ідіопатичному паркінсонізмі або як ад'ювантна терапія (із застосуванням леводопи) з коливаннями кінцевої дози.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Супутня терапія іншими інгібіторами МАО (у тому числі лікарськими засобами та рослинними зборами, наприклад такими, що містять звіробій продірявлений) або петидином (перерва між відміною разагіліну та початком терапії цими препаратами повинна становити не менше 14 днів).

Тяжка печінкова недостатність.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Відомі взаємодії між неселективними інгібіторами МАО та іншими лікарськими засобами.

Протипоказано застосовувати разагілін одночасно з іншими інгібіторами МАО (у тому числі з лікарськими засобами та рослинними зборами, що містять звіробій продірявлений), оскільки існує ризик неселективного інгібування МАО, яке може призвести до розвитку гіпертензивного кризу (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій у разі одночасного застосування петидину та інгібіторів МАО, у тому числі інших селективних інгібіторів МАО-В. Одночасне застосування разагіліну та петидину протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про взаємодію інгібіторів МАО та симпатоміметиків при їх одночасному застосуванні. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з симпатоміметиками, такими як судинозвужувальні препарати для перорального або назального застосування або з протизастудними препаратами, що містять ефедрин або псевдоефедрин (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про взаємодію декстрометорфану та неселективних інгібіторів МАО при їх одночасному застосуванні. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, не рекомендується його одночасне застосування з декстрометорфаном (див. розділ «Особливості застосування»).

Слід уникати одночасного застосування разагіліну з флуоксетином та флувоксаміном (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про розвиток серйозних побічних реакцій при одночасному застосуванні разагіліну із СІЗЗС, ІЗЗСН, трициклічними/тетрациклічними антидепресантами та інгібіторами МАО. Тому, оскільки разагілін є активним інгібітором МАО, слід з обережністю застосовувати разагілін з антидепресантами.

Леводопа при одночасному застосуванні з разагіліном у пацієнтів з хворобою Паркінсона не виявляла клінічно значущого впливу на кліренс разагіліну.

При дослідженнях in vitro метаболізму було відзначено, що цитохром Р450 1А2 (CYP1А2) є головним ферментом, відповідальним за метаболізм разагіліну. Одночасне застосування разагіліну та ципрофлоксацину (інгібітор CYP1А2) підвищує площу під кривою концентрація-час (AUC) разагіліну на 83%. Одночасне застосування разагіліну та теофіліну (субстрат CYP1А2) не впливає на фармакокінетику тієї чи іншої лікарської речовини. Отже, потужні інгібітори CYP1А2 можуть змінити рівень разагіліну в плазмі крові, тому їх слід застосовувати з обережністю.

Існує ризик того, що у зв'язку з індукцією метаболізуючого ферменту CYP1A2 в курців може зменшитися концентрація разагіліну в плазмі.

In vitro дослідження показали, що разагілін у концентрації 1 мкг/мл (що еквівалентно концентрації, яка перевищує в 160 раз середню Cmax (5,9-8,5 нг/мл) після багаторазового введення 1 мг разагіліну пацієнтам із хворобою Паркінсона) не інгібує ізоферменти CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 і CYP4A цитохрому Р450. Це може свідчити про те, що разагілін у терапевтичних концентраціях не може впливати на метаболізм цих ферментів та виявляти клінічно значущі ефекти.

При одночасному пероральному застосуванні разагіліну та ентакапону збільшується кліренс разагіліну на 28%.

Взаємодія між тираміном/разагіліном

Відсутня будь-яка взаємодія разагіліну та тираміну, тому разагілін можна застосовувати на тлі дієти без обмеження прийому тираміну.

Особливості застосування

Слід уникати супутнього застосування разагіліну та флуоксетину або флувоксаміну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Перерва між відміною флуоксетину та початком терапії разагіліном повинна становити не менше п'яти тижнів. Перерва між відміною разагіліну та початком терапії флуоксетином або флувоксаміном повинна становити не менше 14 днів.

Розлади звичок і потягів (РЗП) можуть виникати у пацієнтів, які приймають агоністи допаміну та/або проходять допамінергічну терапію. Повідомлення про подібні випадки РЗП були отримані у постмаркетинговий період застосування разагіліну. Стан пацієнтів слід постійно перевіряти щодо наявності розладів звичок і потягів. Пацієнтів та медичний персонал необхідно проінформувати про зміни у поведінці, що свідчать про розлад звичок та потягів, які спостерігалися у пацієнтів під час прийому разагіліну, включаючи нав'язливі стани, нав'язливі думки, патологічний потяг до азартних ігор, підвищення лібідо, гіперсексуальність, імпульсивну поведінку, а також патологічні потяги до витрачання грошей або придбання речей.

Разагілін може посилювати дію леводопи, через що можливе посилення побічних ефектів леводопи, а також загострення існуючої дискінезії. Зменшити інтенсивність цих побічних реакцій можна шляхом зменшення дози леводопи.

Повідомлялося про випадки гіпотензії, яка спостерігалася у разі одночасного прийому разагіліну та леводопи. Пацієнти із хворобою Паркінсона є особливо уразливими при розвитку гіпотензії через існуючі проблеми із ходою.

Не рекомендоване супутнє застосування разагіліну та декстрометорфану або симпатоміметиків, наприклад таких, що входять до складу назальних або пероральних судинозвужувальних препаратів або протизастудних препаратів, що містять ефедрин або псевдоефедрин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Під час програми клінічних досліджень повідомлялося про випадки розвитку меланоми, виникнення якої може бути пов'язане із застосуванням разагіліну. Отримані дані дають змогу припустити, що саме хвороба Паркінсона, а не застосування певних лікарських засобів, може обумовлювати високий ризик виникнення раку шкіри (не лише меланоми). При появі будь-якого порушення з боку шкіри необхідно звернутися за консультацією до дерматолога.

Слід з обережністю розпочинати терапію разагіліном пацієнтів з легким ступенем ураження печінки. Слід уникати застосування разагіліну пацієнтам із середнім ступенем тяжкості ураження печінки. У разі прогресування печінкового ураження від легкого до середнього ступеня лікування разагіліном слід припинити (див. розділ «Фармакокінетика»).

Разагілін може спричиняти сонливість в денний час, а іноді, особливо, при одночасному застосуванні з іншими дофамінергічними засобами - засинання під час виконання повсякденної діяльності. У зв'язку з цим пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність проявляти обережність при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами під час лікування разагіліном. Пацієнтам із сонливістю та/або епізодами раптового нападу сонливості слід утримуватись від керування автомобілем та роботи з іншою технікою (див. розділ «Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає клінічних даних щодо застосування разагіліну вагітним. Дослідження на тваринах не показали прямого чи непрямого шкідливого впливу на вагітність, розвиток ембріона/плода, пологи або післяпологовий період.

Доклінічні дослідження, зокрема традиційні дослідження фармакологічної безпеки, токсичності при багаторазовому застосуванні та репродуктивної токсичності, не виявили будь-якої особливої небезпеки для людини.

Разагілін не продемонстрував генотоксичного потенціалу in vivo та в декількох системах in vitro, що використовують бактерії або гепатоцити. На фоні активації метаболітів разагілін викликав збільшення хромосомних аберацій у концентраціях з надлишковою цитотоксичністю, яка не досягається в клінічних умовах застосування препарату.

Разагілін не продемонстрував онкогенних властивостей у тварин при системному впливі, проте спостерігалися підвищені показники комбінованої аденоми бронха/альвеолярної аденоми та/або карциноми.

Слід з обережністю призначати препарат вагітним жінкам.

Існують дані, що разагілін інгібує секрецію пролактину і, як наслідок, пригнічує лактацію. Невідомо, чи проникає разагілін в грудне молоко. Слід з обережністю призначати разагілін у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Разагілін може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з машинним обладнанням.

Пацієнтам слід бути обережними при роботі зі складними механізмами, у тому числі при керуванні автотранспортом, доти, доки вони не будуть обґрунтовано впевнені, що Разатард не має шкідливого впливу.

Пацієнти, що перебувають на терапії разагіліном, та з наявністю сонливості і/або раптових епізодів засинання, повинні бути проінформовані про утримання від керування транспортними засобами або участі в діяльності, під час якої через ослаблену пильність вони можуть наражати себе або інших на небезпеку отримання серйозної травми або смерті (наприклад, при управлінні машинним обладнанням), до тих пір, поки вони не набули достатнього досвіду з разагіліном та іншими дофамінергічними засобами, щоб оцінити, чи впливають вони несприятливо на їх розумову і/або рухову активність.

Якщо посилення сонливості або нові епізоди раптового засинання спостерігаються під час повсякденної діяльності (наприклад, перегляду телевізора, поїздці в автомобілі в якості пасажира і т.д.) будь-коли під час лікування, то пацієнти не повинні керувати автотранспортом або брати участь в потенційно небезпечних видах діяльності.

Пацієнти не повинні керувати автотранспортом, управляти механізмами або виконувати висотні роботи під час лікування, якщо вони раніше відчували сонливість і/або раптові напади засинання без попередження перед використанням разагіліну.

Пацієнтів слід попереджати про можливі адитивні ефекти седативних засобів, алкоголю або інших депресантів центральної нервової системи (наприклад, бензодіазепіни, нейролептики, антидепресанти) в комбінації з разагіліном або при прийомі супутніх препаратів, які збільшують плазмові рівні разагіліну (наприклад, ципрофлоксацин) (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози

Разагілін призначають перорально в дозі 1 мг 1 раз на добу з леводопою або без.

Препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів літнього віку корекція дози не потрібна.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Разагілін протипоказаний пацієнтам із тяжким порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»). Слід уникати застосування разагіліну пацієнтам із середнім ступенем печінкової недостатності та з обережністю розпочинати терапію разагіліном пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності. У разі прогресування печінкової недостатності від легкого до середнього ступеня тяжкості лікування разагіліном слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції нирок. Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Діти.

Через недостатність даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату дітям та підліткам не рекомендують застосовувати Разатард цій віковій категорії пацієнтів.

Передозування

Симптоми передозування разагіліном при застосуванні доз від 3 мг до 100 мг включали дисфорію, гіпоманію, гіпертензивний криз та серотоніновий синдром.

Передозування може бути пов'язане зі значним інгібуванням МАО-А та МАО-В.

Повідомлялося про побічні реакції легкого або середнього ступеня тяжкості та побічні реакції, які не належали до тих, що можуть виникнути під час лікування разагіліном, зокрема про побічні реакції з боку серцево-судинної системи (включаючи артеріальну гіпертензію та постуральну гіпотензію), які проходили після відміни лікування.

Ці симптоми схожі з тими, які спостерігалися при передозуванні неселективними інгібіторами МАО.

Специфічного антидоту не існує. У разі передозування слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів, терапія симптоматична та підтримуюча.

Побічні реакції

Для оцінки частоти побічних реакцій використано таку класифікацію: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100 до <1/10), нечасті (≥1/1000 до <1/100), поодинокі (≥1/10000 до <1/1000), рідкісні (<1/10000).

Монотерапія

Інфекції та інвазії

Часті: грип.

Доброякісні, злоякісні та нез'ясовані новоутворення (включаючи кісти та поліпи)

Часті: карцинома шкіри.

З боку кровоносної та лімфатичної системи

Часті: лейкопенія.

З боку імунної системи

Часті: алергія.

З боку обміну речовин та метаболізму

Нечасті: зниження апетиту.

З боку психіки

Часті: депресія, галюцинації.

З боку нервової системи

Дуже часті: головний біль.

Нечасті: цереброваскулярні порушення.

З боку органів зору

Часті: кон'юнктивіт.

З боку органів слуху та рівноваги

Часті: запаморочення.

З боку серцево-судинної системи

Часті: стенокардія.

Нечасті: інфаркт міокарда.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часті: риніт.

З боку травного тракту

Часті: метеоризм.

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Часті: дерматити.

Нечасті: везикулобульозний висип.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Часті: біль у кістках та м'язах, біль у шиї, артрити.

З боку сечовидільної системи

Часті: потяги до сечовипускання.

Загальні розлади та порушення в місці введення

Часті: гарячка, стомлюваність.

Ад'ювантна терапія

Доброякісні, злоякісні та нез'ясовані новоутворення

Нечасті: меланома шкіри.

З боку обміну речовин та метаболізму

Часті: зниження апетиту.

З боку психіки

Часті: галюцинації, патологічні сновидіння.

Нечасті: сплутаність свідомості.

З боку нервової системи

Дуже часті: дискінезія.

Часті: дистонія, синдром зап'ястного каналу, порушення рівноваги, порушення мозкового кровообігу.

Нечасті: цереброваскулярні порушення.

З боку серцево-судинної системи

Часті: ортостатична гіпотензія.

Нечасті: стенокардія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Часті: риніт.

З боку травного тракту

Часті: біль у животі, запор, нудота та блювання, сухість у роті.

З боку шкіри і підшкірної клітковини

Часті: висип.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Часті: артралгія, біль у шиї.

Дослідження

Часті: зниження маси тіла.

Травми, отруєння та ускладнення процедур

Часті: випадкові падіння.

Хвороба Паркінсона пов'язана з виникненням галюцинацій та сплутаності свідомості. Під час постмаркетингових досліджень застосування разагіліну ці симптоми також спостерігались у пацієнтів з хворобою Паркінсона, які отримували разагілін.

Відомо, що серйозні побічні реакції спостерігаються при одночасному застосуванні СІЗЗС, ІЗЗСН, трициклічних/тетрациклічних антидепресантів та інгібіторів МАО. В ході постмаркетингових досліджень застосування разагіліну повідомлялося про випадки виникнення серотонінового синдрому, що проявляється у вигляді тривожності, сплутаності свідомості, ригідності м'язів, ознобу та міоклонічних судом, у пацієнтів, які застосовували антидепресанти/ІЗЗСН одночасно з разагіліном.

У постмаркетинговий період застосування разагіліну також повідомлялося про:

- випадки підвищення артеріального тиску, включаючи рідкісні випадки гіпертензивного кризу, пов'язаного з прийомом невідомої кількості їжі, багатої на тирамін, у пацієнтів, які застосовували разагілін;

- лікарську взаємодію у разі одночасного застосування інгібіторів МАО та симпатоміметиків;

- один випадок підвищення артеріального тиску у пацієнта, який приймав разагілін сумісно з очним вазоконстриктором тетрагідрозоліну гідрохлоридом.

Розлади звичок і потягів

У пацієнтів, які застосовують допамінові агоністи та/чи інші допамінергічні препарати, можуть спостерігатись патологічна азартність, підвищення лібідо, гіперсексуальність, імпульсивне бажання витратити гроші чи здійснити покупку, переїдання, імпульсивне вживання їжі. Подібні побічні реакції спостерігалися у постмаркетинговий період застосування разагіліну: нав'язливі стани, нав'язливі думки, імпульсивна поведінка (див. розділ «Особливості застосування»).

Надмірна сонливість в денний час та епізоди раптового засинання

Надмірна сонливість протягом дня (гіперсомнія, млявість, седація, напади сну, сонливість та раптові засинання) може виникати у пацієнтів, що застосовують агоністи допаміну та/або інші види терапії дофамінергічними засобами. Про подібні випадки надмірної сонливості в денний час повідомлялося в постмаркетинговий період з разагіліном.

Повідомлялося про випадки засинання під час виконання повсякденної діяльності у пацієнтів, які отримували разагілін та інші дофамінергічні засоби. Незважаючи на те, що багато хто з цих пацієнтів повідомили про сонливість в той час, як приймали разагілін з іншими дофамінергічними засобами, деякі з них відзначали, що у них не було ніяких попереджувальних ознак, таких, як надмірна сонливість. Деякі з цих випадків були зареєстровані більше, ніж через рік після початку лікування.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Не потрібні будь-які спеціальні умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 або 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Салютас Фарма ГмбХ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження його діяльності

Отто-вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179, Барлебен, Саксонія-Анхальт, Німеччина.