Презиста®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПРЕЗИСТА®

(PREZISTA®)

Состав

действующее вещество: darunavir;

1 таблетка содержит дарунавиру етанолату в количестве, что отвечает 600 мг дарунавиру;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремнию диоксид коллоидный безводен, кросповидон, магнию стеарат, частично гидролизованный спирт поливиниловий, макрогол 3350, титану диоксид(Е 171), тальк, желтое мероприятие FCF(E 110).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: оранжевые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с надписью "600MG" с одной стороны и "ТМС" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства для системного приложения. Ингибиторы протеазы. Код АТХ J05A Е10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Дарунавір является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека первого типа ВІЛ- 1(КD 4,5 × 10-12 М). Препарат избирательно ингибуе расщепление полипротеинив Gag - Pol ВИЧ в инфицированных вирусом клетках и предотвращает образование полноценных вирусов.

Противовирусная активность in vitro.

Дарунавір обнаруживает активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВІЛ- 1 и лабораторных штаммов ВІЛ- 2 в остро инфицированных линиях Т-клітин, мононуклеарных клетках периферической крови и моноцитах/макрофагах человека со средними значениями ЕС50 в пределах 1,2-8,5 нМ(0,7-5,0 нг/мг). Дарунавір обнаруживает антивирусную активность in vitro против широкого спектра первичных изолятов ВІЛ- 1 группы М(A, B, C, D, E, F, G) и группы Об из ЕС50 в пределах от <0,1 до 4,3 нМ. Эти значения ЕС50 значительно ниже 50 % диапазону клеточных токсичных концентраций(от 87 мкМ к >100 мкМ).

Резистентность.

In vitro селекция резистентных к дарунавиру вирусам из дикого типа ВІЛ- 1 была длительной(> 3 годов). Отобранные вирусы были не способны к росту в присутствии дарунавиру в концентрациях больше 400 нМ. Вирусы, которые были отобраны в этом состоянии и обнаруживали сниженную чувствительность к дарунавиру(диапазон: изменение в 23-50 разы), имели от 2 до 4 замещений аминокислот в гене протеазы. Идентификация фактора, который определяет снижение чувствительности к дарунавиру у этих вирусов, исследуется.

Клинические испытания при участии пациентов, которым применяли антиретровирусную терапию, показали, что вирусологический ответ на лечение комбинацией Презиста®/низкая доза ритонавиру снижалась, если в начале лечения были присутствующими 3 или больше мутации, которые вызывали резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V), или если эти мутации развивались в течение лечения.

Повышено базовое кратное изменение(КЗ) ЕС50 дарунавиру связывалась со сниженным вирусологическим ответом. Были идентифицированы верхняя и нижняя клинические точки разделения 40 и 10. Изоляты с базовой КЗ ≤ 10 является чувствительными; изоляты из КЗ > 10-40 имеют сниженную чувствительность; изоляты из КЗ > 40 является резистентными.

Вирусы, изолированные у пациентов, которые принимали Презисту®/ритонавир в дозе 600/100 мг дважды на сутки и испытали вирусологическую неудачу в результате обратной виремии, что в начале лечения были чувствительными к типранавиру, в подавляющем большинстве случаев оставались чувствительными к типранавиру после лечения.

Самая низкая частота случаев развития резистентности вирусов ВИЧ наблюдалась у пациентов, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию и которые впервые лечатся дарунавиром в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Перекрестная резистентность.

КЗ дарунавиру была менее 10 в 90 % из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, секвинавиру та/або типранавиру, что показывает, что вирусы, резистентные к большинству ингибиторов протеазы, остаются чувствительными к дарунавиру.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства дарунавиру, что применялся в комбинации из ритонавиром, изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВІЛ-1-інфікованих пациентов. Концентрации дарунавиру в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, чем у здоровых добровольцев. Это расхождение можно объяснить высшими концентрациями α1-кислого гликопротеина(AAG) у пациентов, инфицированных ВІЛ- 1, в результате чего большее количество дарунавиру связывается из AAG плазмы, тем же увеличивая концентрацию дарунавиру в плазме. Дарунавір метаболизуеться преимущественно ферментами CYP3A. Ритонавір подавляет ферменты CYP3A печенки и, таким образом, существенно увеличивает концентрацию дарунавиру в плазме.

Абсорбция.

После перорального применения дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавиру в плазме в присутствии низкой дозы ритонавиру достигается через 2,5-4,0 часы. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавиру(600 мг) при пероральном приложении представляет около 37 % и увеличивается до 82 % в присутствии ритонавиру(100 мг два раза на сутки). Общий фармакокинетичний эффект ритонавиру оказывается приблизительно в 14-разовом увеличении концентрации дарунавиру в плазме после одноразового перорального приема 600 мг дарунавиру в комбинации из ритонавиром(100 мг дважды на сутки).

При применении натощак относительная биодоступность дарунавиру в присутствии низкой дозы ритонавиру была на 30 % ниже, чем при применении во время употребления еды. Таким образом, таблетки Презиста® следует принимать вместе с ритонавиром во время употребления еды. Тип еды не влияет на концентрацию дарунавиру в плазме.

Распределение.

Около 95 % дарунавиру связывается с белками плазмы, в первую очередь с α1-кислым гликопротеином.

После внутривенного введения объем распределения дарунавиру представлял 88,1 ± 59,01(среднее значение ± стандартное отклонение(СВ)) и увеличивался до 131 ± 49,91(среднее значение ± СВ) в присутствии 100 мг ритонавиру дважды на день.

Метаболизм.

В экспериментах in vitro на микросомах печенки человека было показано, что дарунавир поддается преимущественно окиснювальному метаболизму. Дарунавір интенсивно метаболизуеться в печенке системой цитохрома CYP, почти исключительно ферментом CYPЗА4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали І4С-дарунавір, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одноразового приложения 400 мг дарунавиру и 100 мг ритонавиру приходилась неизмененного дарунавиру. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окиснени метаболити дарунавиру; активность всех метаболитив относительно дикого типа ВИЧ была по меньшей мере в 10 разы меньшей от активности самого дарунавиру.

Выведение. После одноразового приложения 400 мг І4С-дарунавіру и 100 мг ритонавиру около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности определялось в калении и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавиру приходилось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в калении и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавиру представлял около 15 часов при его приложении в комбинации из ритонавиром. Клиренс дарунавиру после внутривенного введения 150 мг представлял 32,8 л/г(без ритонавиру) и 5,9 л/г в присутствии низкой дозы ритонавиру.

Особенные группы пациентов.

Деть.

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром дважды на сутки у 74 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела не менее 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавиру/ритонавиру в плазме при приеме в дозах, зависимых от массы тела, были подобными концентрациям у взрослых, которые принимали комбинацию Презиста®/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки.

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром дважды на сутки в 14 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 15 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение,, показала, что концентрации дарунавиру/ритонавиру в плазме при приеме в дозах, зависимых от массы тела, были подобными концентрациям у взрослых, которые принимали комбинацию Презиста®/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки.

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром один раз на сутки в 12 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавиру/ритонавиру в плазме при приеме 800/100 мг один раз на сутки были подобными концентрациям у взрослых, которые принимали комбинацию Презиста®/ритонавир в дозе 800/100 мг один раз на сутки. Поэтому аналогичный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки рекомендованный и для детей в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела свыше 40 кг, которым раньше применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, и количества РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100 000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокинетика дарунавиру в комбинации из ритонавиром один раз на сутки в 10 пациентов в возрасте от 3 до 6 лет и массой тела от 14 до 20 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что концентрации дарунавиру/ритонавиру в плазме при приеме в дозах, зависимых от массы тела, были подобными концентрациям у взрослых, которые принимали комбинацию Презиста®/ритонавир в дозе 800/100 мг один раз на сутки. Фармакокінетичне моделирования распределения дарунавиру у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет подтвердило подобие распределения дарунавиру до того, который наблюдался во время клинических исследований, и дало возможность установить рекомендации из дозирования для детей с массой тела не менее 15 кг, которым раньше не применяли антиретровирусную терапию или которым уже применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, и количества РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100 000 копии/мл и CD4+ ≥ 100 клетки/106/л.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пациенты пожилого возраста.

Популяционный фармакокинетичний анализ продемонстрировал отсутствие значительных расхождений фармакокинетичних параметров дарунавиру у ВИЧ-инфицированных пациентов возрастом 18-75 годы(с учетом 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 65 лет). Однако лишь ограниченное количество данных были доступны относительно пациентов возрастом свыше 65 лет.

Пол.

Популяционный фармакокинетичний анализ выявил несколько высшие(16,8 %) концентрации дарунавиру у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Такое расхождение не является клинически значимым.

Пациенты с нарушением функции почек.

Результаты исследований с применением 14С-дарунавіру в комбинации из ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы екскретувалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушением функции почек фармакокинетику дарунавиру не изучали, но популяционный фармакокинетичний анализ продемонстрировал отсутствие значительных отличий фармакокинетики дарунавиру у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек(клиренс креатинина 30-60 мл/хв, n=3D20).

Пациенты с нарушением функции печенки.

Дарунавір метаболизуеться и выводится преимущественно печенкой. В исследованиях разных доз при одновременном применении Презисти® из ритонавиром(600/100 мг) дважды на сутки было установлено, что общая концентрация дарунавиру в плазме у пациентов с легкой(класс А за Чайлдом-П'ю, n=3D8) и умеренной(класс В за Чайлдом-П'ю, n=3D8) печеночной недостаточностью была похожей с такой у здоровых добровольцев. Однако концентрация свободной фракции дарунавиру была около 55 % (класс А) и 100 % (класс В) соответственно. Клиническая важность повышения неизвестна, однако применять препарат Презиста® следует с осторожностью. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику дарунавиру не исследовалось.

Беременность и послеродовой период.

Общая экспозиция дарунавиру и ритонавиру после приема в дозе 600 мг/100 мг 2 разы на сутки и 800 мг/100 мг один раз на сутки как части антиретровирусного лечения была в целом ниже в период беременности в сравнении с послеродовым периодом. Хотя фармакокинетични параметры несвязанного дарунавиру снижались меньшим образом в период беременности сравнительно с послеродовым периодом через повышение несвязанной фракции дарунавиру в период беременности в сравнении с послеродовым периодом.

а n =3D 10 для показателя AUC12 часами

b За исключением значения Сmin ниже порога количественного определения, n =3D 10.

а n =3D 12 для послеродового периода, n =3D 15 для 2-го триместру, n =3D 14 для третьего триместру беременности.

В женщин, которые получали дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 разы на сутки в течение 2-го триместру беременности, средние внутрисубъектные значения Cmax, AUC12 год и Cmin общего дарунавиру были соответственно на 28 %, 24 % и 17 % более низкими от таких в послеродовой период; в течение 3-го триместру беременности эти значения были соответственно на 19 %, 17 % более низкими и на 2 % более высокими от таких в послеродовой период.

В женщин, которые получали дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 2 разы на сутки в течение 2-го триместру беременности, средние внутрисубъектные значения Cmax, AUC24 год и Cmin общего дарунавиру были соответственно на 34 %, 34 % и 32 % более низкими, в течение 3-го триместру - на 31 %, 35 % и 50 % более низкими от таких в послеродовой период.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавиру и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека(ВІЛ- 1).

Препарат Презиста® 600 мг показан:

• для лечения инфекции ВІЛ- 1 у взрослых пациентов, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, включая тех пациентов, которые получали интенсивную антиретровирусную терапию;
• для лечения инфекции ВІЛ- 1 у детей с массой тела не менее 40 кг.

В начале лечения Презистою® одновременно с низкой дозой ритонавиру следует учитывать историю лечения каждого пациента и формы мутаций, ассоциируемые с разными антиретровирусными средствами. Следует руководствоваться результатами генотипного и фенотипного тестирование(если это возможно) и историей лечения пациента при применении Презисти®.

Противопоказание

Гиперчувствительность к дарунавиру или вспомогательных веществ, которые входят в состав препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность(класс С за Чайлдом-П'ю).

Комбинация рифампицину и препарату Презиста® противопоказанная при одновременном приложении с низкой дозой ритонавиру.

Комбинация лопинавиру/ритонавиру противопоказанная к одновременному приложению с препаратом Презиста®.

Одновременное приложение с растительными препаратами, которые содержат экстракт зверобоя(Hypericum perforatum).

Одновременное применение дарунавиру с низкой дозой ритонавиру и активными субстанциями, клиренс которых в значительной степени определяется активностью изоферменту CYPЗА4 и увеличение концентрации которых в плазме связано с развитием серьезных та/або угрожающих для жизни побочных эффектов. К таким препаратам принадлежат:

− альфузоcин(антагонист альфа 1-адренорецепторив);

− амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, ранолазин, системный лидокаин(антиаритмичные/антиангинальни лекарственные средства);

− астемизол, терфенадин(антигистаминные препараты);

− колхицин при применении пациентам с почечной та/або печеночной недостаточностью(средство против подагры);

− препараты, которые содержат алкалоиды рожков(дигидроэрготамин, ергометрин, ерготамин и метилергоновин);

− елбасвир/гразопревир(противовирусные средства прямого действия против ВГС);

− цисаприд(препараты, которые увеличивают моторику пищеварительного тракта);

− луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол(антипсихотики/нейролептики);

− триазолам, пероральный мидазолам(седативные/снотворные) (предостережение относительно парентерального применения мидазоламу см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");

− силденафил, что применяется для лечения легочной артериальной гипертензии, аванафил(ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа);

− симвастатин и ловастатин(ингибиторы HMG - CoA- редуктази);

− тикагрелор(антитромбоцитарные препараты).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования взаимодействий проводились только у взрослых.

Дарунавір и ритонавир являются ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и Р-глікопротеїну(Р-гп). Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами, какие метаболизуються преимущественно CYP3A4 та/або CYP2D6 или транспортируются Р-гп, может вызывать повышение концентрации таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной их усиленного или более длительного терапевтического эффекта, а также косвенного действия.

Комбинацию дарунавиру с низкой дозой ритонавиру не следует применять одновременно с препаратами, клиренс которых во многом определяется изоферментами CYP3A4 и увеличение концентрации которых в плазме может вызывать серьезные та/або угрожающие для жизни побочные эффекты(узкий терапевтический диапазон).

Общий фармакокинетичний эффект ритонавиру оказывается приблизительно в 14-разовом увеличении концентрации дарунавиру в плазме после одноразового приема 600 мг дарунавиру в комбинации из 100 мг ритонавиру дважды на день. Поэтому препарат Презиста® следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавиру как фармакокинетичного усилителя(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Клинические исследования с применением лекарственных средств, которые метаболизуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, показали повышение активности CYP2С9 и CYP2С19 и притеснение активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть характерным в присутствии низких доз ритонавиру. Одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизуються CYP2D6(такими как флекаинид, пропафенон, метопролол), может привести к повышению концентрации этих лекарственных средств в плазме крови, которая может увеличить или продолжить их терапевтический эффект и побочные реакции. Одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизуються CYP2С9(например, варфарином) и CYP2С19(например, метадоном), может привести к снижению системного влияния этих лекарственных средств, которое может уменьшить или сократить терапевтический эффект.

Хотя влияние на CYP2С8 исследовалось лишь in vitro, одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с лекарственными средствами, что преимущественно метаболизуються CYP2С8(такими как паклитаксел, розиглитазон, репаглинид), может привести к снижению системного влияния таких лекарственных средств, которое может уменьшить или сократить их терапевтический эффект.

Ритонавір подавляет белки-транспортеры Р-глікопротеїн, OATP1B1 и OATP1B3, одновременное приложение с субстратами этих транспортеров может приводить к повышению концентраций этих веществ в плазме(например дабигатрану етексилату, дигоксину, статинив и бозентану; см. таблицу взаимодействий ниже).

Лекарственные средства, которые влияют на уровень дарунавиру/ритонавиру в плазме крови.

Дарунавір и ритонавир метаболизуються ферментами CYP3A. Лекарственные средства, которые индуктируют активность CYP3A(например, рифампицин, экстракт зверобоя, лопинавир), могут увеличивать клиренс дарунавиру и ритонавиру, что приводит к снижению концентрации дарунавиру и ритонавиру в плазме крови.

Одновременное применение дарунавиру и ритонавиру с другими лекарственными средствами, которые подавляют CYP3A(такими как индинавир, системный азол, в частности кетоконазол и клотримазол), может снижать клиренс дарунавиру и ритонавиру и приводить к повышению концентраций дарунавиру и ритонавиру в плазме крови. Эти взаимодействия описаны в таблице взаимодействий, нижеприведенной.

Таблица взаимодействий.

Взаимодействия дарунавиру/ритонавиру с другими антиретровирусными и неантиретровирусными лекарственными препаратами отмечены в таблице ниже(не определенно - НВ). Направление стрелки для каждого фармакокинетичного параметра базируется на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения : в пределах(↔), ниже(↓) или выше(↑) диапазону 80-125 %.

Некоторые исследования взаимодействия(отмечены в таблице #) проводили с меньшей дозой дарунавиру, чем рекомендовано, или с применением другого режима дозирования, потому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и показанный клинический мониторинг беспечности.

1 Беспечность и эффективность применения Презисти®/100 мг ритонавиру с любыми другими ингибиторами протеазы(например, из(фос) ампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) ВИЧ-инфицированным пациентам установлена не была. Согласно современным рекомендациям относительно лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Особенности применения

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать риска передачи ВИЧ. Во время лечения препаратом Презиста® пациентам следует продолжать принимать соответствующие меры безопасности для предотвращения передачи вируса.

Рекомендовано проводить регулярную оценку вирусологического ответа. При уменьшении или потере вирусологического ответа следует провести анализ на резистентность.

Презисту® следует применять только в комбинации с низкой дозой ритонавиру как фармакокинетичного усилителя(см. раздел "Фармакокинетика").

Увеличение дозы ритонавиру выше рекомендованной в разделе "Способ применения и дозы" незначительно повышает концентрацию дарунавиру и не рекомендуется.

Дарунавір связывается преимущественно с α1-кислым гликопротеином. Это связывание с белком является индикатором насыщенности связи, которая зависит от концентрации. Поэтому замещение лекарственными средствами, которые имеют высшее родство к связыванию с α1-кислым гликопротеином, не может быть исключено.

Пациенты, которым уже применяли антиретровирусное лечение, - режим дозирования 1 раз в сутки

Презисту® в комбинации из кобицистатом или низкой дозой ритонавиру 1 раз в сутки нельзя применять пациентам с одной или больше мутациями, которые вызывают резистентность к дарунавиру(DRV - RAMs) или при количестве РНК ВІЛ- 1 ≥ 100000 копии/мл или с количеством CD4+< 100 клетки/106/л(см. раздел "Способ применения и дозы"). Комбинации с оптимизированным фоновым режимом(ОФР), другим чем ≥ 2 НІЗТ, у этой категории пациентов не изучались. Доступные ограниченные даны относительно пациентов с другими генетическими группами ВІЛ- 1, в отличие от группы В(см. раздел "Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Деть

Презиста® не рекомендуется для применения детям в возрасте до 3 лет или массой тела менее 15 кг. Таблетки Презиста® 600 мг не применяют детям с массой тела менее 40 кг.

Беременность

Презисту® можно применять в период беременности лишь в случаях, когда польза от применения преобладает над потенциальными рисками. Следует быть осторожными при применении беременным женщинам одновременно с другими лекарственными средствами, которые могут снизить концентрацию дарунавиру(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста

Информация о применении Презисти® пациентами в возрасте от 65 лет достаточно ограничена, потому следует с осторожностью подходить к лечению таких пациентов этим препаратом, поскольку у них чаще встречается дисфункция печенки и они чаще имеют сопутствующие заболевания или получают сопутствующую терапию.

Тяжелые реакции со стороны кожи

В течение программы клинических исследований(N =3D 3063) в 0,4 % пациентов были зафиксированы тяжелые случаи сыпей, которые сопровождались лихорадкой та/або повышением уровня печеночных трансаминаз. DRESS(высыпание с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стівенса - Джонсона наблюдались редко(< 0,1 %), в течение постмаркетингового периода сообщалось о случаях токсичного эпидермального некролиза и острого генерализуемого экзантематозного пустулезу(< 0,01 %). Если развиваются тяжелые реакции со стороны кожи, следует немедленно прекратить применение Презисти®/ритонавиру. Они могут включать, но не ограничиваются: тяжелые высыпания или высыпания, которые сопровождаются лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах и суставах, пузырями, поражением слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом та/або эозинофилией.

У пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение, высыпание более частое наблюдались при режимах применения Презиста® + ралтегравир в сравнении с применением Презисти® без ралтегравиру или ралтегравиру без Презисти®.

Дарунавір содержит сульфонамидну группу. Презисту® следует с осторожностью применять в пациентам с известной аллергией на сульфонамид.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях медикаментозного гепатита(острого гепатита, цитолитического гепатита) во время применения Презисти®. В течение программы клинических исследований(N =3D 3063) гепатит был зафиксирован в 0,5 % пациентов, которые получали комбинированную антиретровирусную терапию Презиста®/ритонавир. Пациенты с уже существующими нарушениями функции печенки, в т.о. с хроническими гепатитами В и С, имеют повышенный риск возникновения реакций со стороны печенки, включая тяжелые и побочные реакции со стороны печенки с потенциально летальным следствием. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатитов В и С обратитесь за соответствующей информацией к инструкциям для медицинского применения этих лекарственных средств.

Перед началом лечения Презистою®/ритонавиром следует провести соответствующие анализы и проводить мониторинг состояния пациентов в течение терапии Презистою®. Следует контролировать уровни аспартатаминотрансферази и аланинаминотрансферази у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом, у пациентов с уровнями трансаминаз, которые были повышены до начала лечения, особенно во время первых месяцев терапии Презистою® в комбинации с низкой дозой ритонавиру.

При появлении новых или усилении имеющихся нарушений функции печенки(включая из клинически значимое повышение уровня печеночных ферментов та/або симптомы, такие как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, болючисть печенки, гепатомегалия) у пациентов, которые применяют комбинацию Презиста®/ритонавир, следует решить вопрос о прерывании или прекращении терапии.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Пациенты с заболеваниями печенки.

Безопасность и эффективность Презисти® не установлены для пациентов с тяжелыми расстройствами печенки, потому препарат противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. В связи с увеличением концентрации свободной фракции дарунавиру в плазме крови Презисту® следует с осторожностью применять пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью.

Пациенты с заболеваниями почек.

Нет специальных предостережений или необходимости коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью. Дарунавіру и ритонавиру свойственная высокая степень связывания с белками плазмы, потому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют значительную роль в выведении этих препаратов из организма. Нет необходимости корректировать дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты, больные гемофилией.

Даны об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа А и Б при лечении ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор VIII. Больше чем в половине описанных случаев, лечения ингибиторами протеазы длилось без перерыва или возобновлялось после приостановки на некоторое время. Было выдвинуто предположение о причине связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечений у больных гемофилией, однако механизм этой связи установлен не был. Больных гемофилией следует поинформировать о возможности усиления кровотечений.

Масса тела и метаболические показатели.

В течение антиретровирусной терапии возможное увеличение массы тела и уровней липидов у крови, а также глюкозы. Частично такие изменения могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях была установленная связь повышения уровня липидов с лечением, в то время же время не собрано достаточно доказательства связи увеличения массы тела с лечением. Следует руководствоваться наставлениями относительно лечения Вич-инфекции в вопросах мониторинга уровня липидов и глюкозы в крови. Нарушение обмена липидов следует лечить согласно клинической практике.

Остеонекроз.

Этиология обоснована многими факторами(включая применение кортикостероидов, употребления алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, увеличение индекса массы тела); случаи остеонекроза отмечались особенно у пациентов с прогрессирующей болезнью ВИЧ та/або длительным действием комбинированной противовирусной терапии. Пациентов следует проинформировать о необходимости медицинской консультации, если они почувствуют боль в суставах, скованность суставов или затруднения движений.

Синдром иммунного возобновления.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может проявляться зажигательный ответ организму на бессимптомные или остаточные оппортунистичные инфекции, что вызывает серьезные клинические осложнения или ухудшения симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. Как пример можно навести цитомегаловирусный ретинит, генерализуемые та/або местные микобактериальни инфекции и пневмонию, которая вызвана Pneumocystis jiroveci(раньше известна как Pneumocystis carinii). Необходимо определить тяжесть хода любых воспалений и проводить соответствующую терапию. Также в клинических исследованиях при одновременном применении Презисти®/низкой дозы ритонавиру наблюдалась реактивация простого герпеса и оперизувального лишая.

Развитие автоиммунных нарушений(например, болезни Грейвса) также наблюдалось в связи с иммунной реактивациею, однако период появления таких нарушений является более вариабельным и возможен даже через много месяцев после начала антиретровирусной терапии.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Некоторые исследования взаимодействия проводились с меньшей дозой дарунавиру, чем рекомендовано, потому эффекты одновременного применения лекарственных средств могут быть недооценены и должен быть показан клинический мониторинг безопасности. Для полной информации относительно взаимодействия с другими лекарственными средствами см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий".

Ефавіренц в комбинации из Презистою®/ритонавиром в дозе 800/100 мг один раз на сутки может повлечь недостаточную Cmin дарунавиру. Если ефавиренц необходимо применить в комбинации из Презистою®/ритонавиром, следует назначать дозирование Презисти®/ ритонавиру по 600/100 мг дважды на сутки(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия").

Таблетки Презиста® 600 мг содержат краситель желтое мероприятие FCF(Е 110), которое может вызывать аллергическую реакцию.

Сообщалось о последствиях взаимодействия, которые угрожали жизни, у пациентов, которые лечились колхицином и мощными ингибиторами CYP3A и Р-глікопротеїну(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения Вич-инфекции у беременных женщин и уменьшения риску передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание даны, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт лечения беременных.

Полноценных исследований завершения беременности в разе применении дарунавиру беременным женщинам не проводилось. Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на беременность, эмбрионное/внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие. Комбинацию Презиста®/низкая доза ритонавиру можно назначать беременным женщинам лишь тогда, когда ожидаемая польза от ее приложения для будущей матери преобладает потенциальный риск для плода.

Кормление груддю

Неизвестно, или попадает дарунавир в грудное молоко женщины. Исследования на крысах показали, что препарат попадал в молоко и в высоких дозах(1000 мг/кг/день) приводил к токсичности. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск развития у детей побочных эффектов, связанных с дарунавиром, ВИЧ-инфицированные женщины во время лечения препаратом Презиста® должны воздерживаться от кормления груддю при любых условиях.

Фертильность

Нет данных относительно влияния дарунавиру на способность к рождению у людей. В исследованиях на крысах влияния на спаривание или способность к рождению не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Терапия комбинацией Презиста®/ритонавир не имеет или имеет незначительное влияние на способность руководить автомобилем или работать с техникой. Следует принимать во внимание возможность развития таких побочных эффектов, как головокружение, при оценке способности пациента руководить автомобилем и работать со сложной техникой.

Способ применения и дозы

Лечение должен начинать врач, квалифицированный в терапии Вич-инфекции. После начала терапии препаратом Презиста® пациентов следует предупредить, что нельзя изменять дозу или прекращать лечение без консультации врача.

Препарат Презиста® следует всегда применять с низкой дозой ритонавиру как средством, которое улучшает его фармакокинетични характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Перед началом терапии с применением Презисти® необходимо ознакомиться с инструкцией для медицинского применения ритонавиру.

Взрослые пациенты, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение.

Рекомендованная доза Презисти® － по 600 мг 2 разы на сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру 2 разы на сутки во время приема еды. Таблетки Презиста® 600 мг можно применять для режима дозирования 600 мг 2 разы на сутки.

При наличии трудностей при глотании или повышенной чувствительности к красителям можно применять таблетки Презиста® 75 мг и 150 мг.

Пациентам, в которых отсутствующие мутации ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови < 100 000 копии/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клетки/106/л (см. раздел "Показания"), можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации из 150 мг кобицистату или 100 мг ритонавиру 1 раз в сутки во время употребления еды (см. инструкцию для медицинского применения препарата Презиста®, таблетки по 400 мг).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Взрослые пациенты, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение.

Рекомендации относительно дозирования пациентам, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, смотрите в инструкции для медицинского применения препарата Презиста®, таблетки по 400 мг.

Деть, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение(с массой тела не менее 40 кг)

Рекомендованная доза препарата Презиста® с низкой дозой ритонавиру для детей зависит от массы тела и не должна превышать рекомендованную дозу для взрослых(600/100 мг 2 разы на сутки или 800/100 мг 1 раз в сутки). Взрослую дозу можно применять детям с массой тела от 40 кг. Для определения режима дозирования для детей с массой тела менее 40 кг см. инструкцию для медицинского применения препарата Презиста®, таблетки по 75 мг или 150 мг.

Пациентам в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела не менее 40 кг, которыми раньше уже применяли антиретровирусное лечение и при условии отсутствия мутаций ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, при количестве РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100 000 копии/мл и с количеством CD4+ ≥ 100 клетки/106/л можно применять режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки в комбинации из 100 мг ритонавиру 1 раз в сутки во время употребления еды (см. инструкцию для медицинского применения препарата Презиста®, таблетки по 400 мг).

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

У детей, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение, рекомендовано проводить генотипное тестирование ВИЧ. При отсутствии возможности проведения генотипного тестирования рекомендовано применять режим дозирования 1 раз в день детям, которые не получали лечения ингибиторами протеазы ВИЧ, и 2 разы на день детям, которым раньше уже применяли лечение ингибиторами протеазы ВИЧ.

Деть, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение(в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).

Рекомендации относительно дозирования см. в инструкции для медицинского применения препарата Презиста®, таблетки по 400 мг.

Рекомендации относительно пропущенной дозы.

Если пропущен прием дозы Презисти® та/або ритонавиру в пределах 6 часов от обычного приложения, необходимо принять прописанную дозу Презисти® и ритонавиру с едой как можно быстрее. Если прошло больше 6 часов от обычного времени приема, пропущенную дозу не следует принимать, необходимо продолжать обычную программу приема.

Эти указания базируются на 15-часовом периоде полувыведения дарунавиру в присутствии ритонавиру и рекомендованном интервале применения около 12 часов.

Пациенты пожилого возраста.

Относительно этой группы пациентов доступная ограниченная информация, потому Презисту® следует применять с осторожностью пациентам данной возрастной группы(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печенки.

Дарунавір метаболизуеться в печенке. Нет необходимости уменьшать дозу пациентам с легкой(класс А за Чайлдом-П'ю) или умеренной(класс В за Чайлдом-П'ю) печеночной недостаточностью, однако следует с осторожностью применять Презисту® таким пациентам. Нет фармакокинетичних данных относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Тяжелая печеночная недостаточность может привести к увеличению экспозиции дарунавиру и ухудшение его профиля безопасности. Поэтому Презисту® не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью(класс С за Чайлдом-П'ю) (см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции почек.

Пациентам с нарушениями функции почек изменять дозирование не нужно.

Беременность и послеродовой период

Корректировка доз дарунавиру/ритонавиру при применении в течение беременности и в послеродовой период не нужно. Презисту® можно применять во время беременности лишь в случаях, когда польза преобладает над потенциальными рисками(см. разделы "Особенности применения", "Применения в период беременности или кормления груддю" и "Фармакокинетика").

Способ применения

Презисту® с низкой дозой ритонавиру необходимо принимать во время еды или не позже, чем через 30 минуты после еды. Вид еды не влияет на концентрацию дарунавиру в плазме крови.

Деть.

Презисту® не следует применять детям в возрасте до 3 лет по соображениям безопасности. Таблетку Презиста® 600 мг не применяют детям с массой тела менее 40 кг.

Деть, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение(в возрасте до 12 лет или массой тела менее 40 кг).

На данное время нельзя сделать рекомендаций относительно дозирования данной категории пациентов.

Деть, которым раньше уже применяли антиретровирусное лечение(в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела не менее 40 кг).

Было выявлено, что концентрации дарунавиру у детей в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела по меньшей мере 40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение, при лечении Презистою® в дозе 800 мг 1 раз в сутки, были сопоставимыми с такими у взрослых пациентов. Поскольку Презиста® в дозе 800 мг 1 раз в сутки показана и для лечения взрослых пациентов, которым раньше применяли антиретровирусное лечение, при отсутствии мутаций ВІЛ- 1, что вызывают резистентность к дарунавиру (DRV - RAMs) 1, и количества РНК ВІЛ- 1 в плазме крови <100 000 копии/мл и CD4+ ≥100 клетки/106/л, аналогичный режим дозирования 800 мг 1 раз в сутки рекомендованный и для детей в возрасте от 12 до 17 лет с массой тела свыше 40 кг.

1 (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Презисту® не следует применять детям в возрасте до 3 лет по соображениям безопасности и детям с массой тела менее 15 кг, поскольку дозирование для этой категории не установлено. Рекомендованный режим дозирования для детей в возрасте от 3 до 12 лет и массой тела от 15 до 40 кг см. в инструкциях для медицинского применения таблеток Презиста® 75 мг, 150 мг.

Передозировка

Сведения относительно острой передозировки при применении препарата Презиста® в комбинации с низкой дозой ритонавиру ограничены. Здоровые добровольцы принимали одноразово до 3200 мг дарунавиру в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток Презиста® в комбинации из ритонавиром, при этом неблагоприятные симптоматические эффекты не наблюдались.

Специфический антидот при передозировке Презисти® неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторингом основных физиологичных показателей и наблюдением за клиническим состоянием пациента. Выведение препарата, который не успел всосаться, может быть достигнуто путем вызывания блюющего.

Может быть назначенно активированный уголь для выведения неабсорбированной активной субстанции. Дарунавір в значительных количествах связывается с белками плазмы и потому не выводится с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

В течение программы клинических исследований(N =3D 2 613 пациентов, которым уже применяли антиретровирусное лечение и которые начали терапию Презиста®/ритонавир 600/100 мг дважды на сутки), в 51,3 % пациентов наблюдали хотя бы одну побочную реакцию. Общая средняя длительность лечения для пациентов представляла 95,3 недели. Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических испытаниях и спонтанных сообщениях, были диарея, тошнота, высыпание, головная боль и блюет. Наиболее частыми тяжелыми реакциями является острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром иммунного возобновления, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и пирексия.

В 96-недельном исследовании было установлено, что профиль безопасности комбинации Презиста®/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки у нелеченых добровольцев был подобным профилю безопасности комбинации в дозе 600 мг/100 мг 2 разы на сутки у добровольцев, которые раньше получали антиретровирусную терапию, кроме частоты развития тошноты умеренной интенсивности, которая более часто наблюдалась у нелеченых добровольцев. Дополнительных данных относительно профиля безопасности комбинации Презиста®/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки у нелеченых добровольцев в 192-недельном исследовании выявлено не было(средняя длительность лечения складывала 162,5 недели).

Нижеозначенные нежелательные реакции сгруппированы за системами органов и за частотой. В пределах каждого класса частоты нежелательные реакции представленные в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто( ≥ 1/1000,< 1/100), редко(≥ 1/10 000, < 1/1000) и неизвестно(частота не может быть определена из доступных данных).

Побочные реакции, которые наблюдались в клинических испытаниях и в постмаркетинговый период.

Описание некоторых побочных реакций

Высыпание

Во время клинических исследований высыпания, которые наблюдались, были от легкого к умеренной степени тяжести, чаще всего возникали во время первых четырех недель лечения и исчезали при прекращении лечения. Относительно тяжелых реакций со стороны кожи см. раздел "Особенности применения".

Во время программы клинической разработки ралтегравиру у пациентов с опытом лечения высыпания, независимо от причины, чаще наблюдались при схемах Презиста® + ралтегравир сравнительно с теми, в которых были присутствующими Презиста® без ралтегравиру или ралтегравир без Презисти®. Высыпание, связанное с препаратом, возникало с такой же частотой. Частота возникновения сыпей, откорректированная относительно концентрации(все причины), была 10,9, 4,2 и 3,8 на 100 пацієнто-років(ПР), соответственно; для сыпей, связанных с препаратом, она представляла 2,4, 1,1 и 2,3 на 100 ПР соответственно. Сыпи, которые наблюдались в клинических испытаниях, были от слабо выраженных к умеренным и не приводили к прекращению терапии(см. раздел "Особенности применения").

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии могут повышаться уровни липидов и глюкозы в крови(см. раздел "Особенности применения").

Нарушение со стороны мышечной и соединительной ткани

Сообщалось о случаях повышения уровня креатинфосфокинази, миалгии, миозитах и редко - рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации из НІЗТ.

Наблюдались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей болезнью ВИЧ или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этих случаев неизвестна(см. раздел "Особенности применения").

Синдром иммунного возобновления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в период начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать зажигательные реакции на бессимптомные или оппортунистичные инфекции. Сообщалось также об автоиммунных нарушениях(такие как болезнь Грейвса), однако, время развития таких нарушений является более вариабельным и возможен через длительное время после начала лечения(см. раздел "Особенности применения").

Кровотечения у пациентов с гемофилией

Были отмеченные случаи увеличения спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, которые получали антиретровирусные ингибиторы протеазы(см. раздел "Особенности применения").

Деть

Оценка безопасности для детей основывается на 48-недельном анализе данных трех исследований ІІ фазы. Были оценены такие группы пациентов детского возраста :

• 80 ВІЛ-1-інфікованих пациенты с опытом антиретровирусной терапии в возрасте от 6 до 17 лет и массой тела по меньшей мере 20 кг, которые получали таблетки Презиста® с низкой дозой ритонавиру дважды на сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.
• 21 ВІЛ-1-інфікований пациент с опытом антиретровирусной терапии в возрасте от 3 к < 6 годы и массой тела от 10 кг к < 20 кг(16 участники массой тела от 15 кг к < 20 кг), которые принимали оральную суспензию Презиста® с низкой дозой ритонавиру дважды на сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами(см. раздел "Фармакологические свойства").
• 12 ВІЛ-1-інфікованих пациенты в возрасте от 12 до 17 лет и массой тела по меньшей мере
  40 кг, которым раньше не применяли антиретровирусное лечение и которые принимали таблетки Презиста® с низкой дозой ритонавиру один раз на сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

В целом профиль безопасности у детей был такой же, как и у взрослых.

Другие категории пациентов

Пациенты с хроническими гепатитами В и С

Среди 1968 пациентов, которые получали лечение Презистою® из ритонавиром в дозе 600/100 мг 2 разы на сутки, 236 пациенты были сопутствующий инфицированы гепатитом В и С. У пациентов с хроническими гепатитами более часто повышались уровни трансаминаз печенки, чем у пациентов без хронических вирусных гепатитов(см. раздел "Особенности применения").

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 60 таблетки в флаконе из полиэтилена высокой плотности с крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии, :

Янссен-Сілаг С.п.А./ Janssen Cilag S.p.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Віа С.Янссен, 04100 Борго Сан Мішель, Латіна, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.