Пиксуври®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Піксуврі®

(Pixuvri®)

Состав

действующее вещество: пиксантрон(pixantrone);

1 флакон содержит 50 мг пиксантрону дималеату, что эквивалентно 29 мг пиксантрону;

1 мл возобновленного раствора содержит пиксантрону дималеату эквивалентно 5,8 мг пиксантрону;

допомiжнi вещества: натрию хлорид, лактозы моногидрат, натрию гидроксид, кислота хлористоводородная.

Врачебная форма. Порошок для приготовления концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный прессуемый порошок темно-синего цвета без повреждений его целостности, оплавлений или видимых инородных частей.

Фармакотерапевтична группа.

Антинеопластические средства, антрациклини и родственные соединения. Код ATX L01D B11.

Фармакологiчнi свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Действующим веществом препарата Піксуврі® является пиксантрон, цитотоксический аза-антрацендион.

В отличие от других антрациклинив(доксорубицину и тому подобное) и антрацендионив(митоксантрону), пиксантрон является слабым ингибитором топоизомерази II. Кроме того, в отличие от других антрациклинив или антрацендионив, пиксантрон непосредственно алкилуе ДНК, образовывая при этом стойкие ДНК‑адукти и перекрестные межцепные разрывы. Больше того, поскольку пиксантрон включает гетероатом азота в структуру кольца и не содержит кетоновые группы, он имеет меньший потенциал к образованию реактивных форм кислорода, связывания железа и образования метаболитив этанола, которые могут привести к развитию кардиотоксичности при применении антрациклинив. Уникальная структура пиксантрону обусловливает его минимальную кардиотоксичность сравнительно с доксорубицином или митоксантроном, что было доказано во время исследований на животных.

Комплексный ретроспективный анализ фармакокинетичних/фармакодинамичних данных исследований И фазы и схем комбинированной терапии(исследование И/ІІ фазы) продемонстрировал, что показатели выживаемости без прогресса заболевания и развития нейтропении 2 и 3 степени были предопределены применением лекарственного средства Піксуврі®.

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность препарата Піксуврі® как монотерапии оценивались в ходе многоцентрового рандомизированного исследования с активным контролем при применении пациентам с рецидивирующей или рефрактерной злокачественной неходжкинской лимфомой(НХЛ) после прохождения по меньшей мере двух предыдущих курсов лечения(PIX301). В этом исследовании 140 пациенты были рандомизированы(в соотношении 1: 1) или к группе лечения Піксуврі®, или к группе сравнения с применением монохимиотерапии, избранной исследователем. Демографические данные и характеристики заболевания на момент включения в исследование были хорошо сбалансированные между группами лечения и статистически достоверных отличий между ними не отмечалось. В исследовании средний возраст пациентов представлял 59 годы, 61 % сложили мужчины, 64 % были европеоидной расы, 76 % на момент начала исследования имели III/IV стадию заболевания за классификацией Енн-Арбор, 74 % на момент включения в исследование имели международный прогностический индекс(IPI) ≥ 2 и 60 % прошли ≥ 3 предыдущих курсов химиотерапии. Пациенты с лимфомой клеток мантии не были включены к базовому исследованию. Обязательным критерием для пациентов в исследовании PIX301 было наличие чувствительности к предыдущему лечению антрациклинами(подтвержден/неподтвержденный полный(CR) или частичный(PR) ответ).

Даны относительно пациентов, которые раньше принимали ритуксимаб, является ограниченными(38 пациенты в группе лечения препаратом Піксуврі® и 39 пациенты в группе сравнения).

Ответ опухоли на лечение оценивала независимая центральная экспертная группа, которой не было известно о назначенных пациентам препаратах, согласно рекомендациям международной рабочей группы из стандартизации критериев ответа пациентов из НХЛ на терапию. Сравнительно с группой сравнения, у пациентов, которые получали лекарственное средство Піксуврі®, было зарегистрировано достоверно большее количество случаев полного ответа и неподтвержденного полного ответа(CR/CRu), а также высший показатель объективного ответа(ORR) (см. табл. 1).

Таблица 1

Результаты ответа на лечение согласно данным независимой экспертной группы(ITT- популяция)

Для сравнения соотношения значений в группе лечения препаратом Піксуврі® и группе сравнения использован точный тест Фішера

Пациенты, которые принимали лекарственное средство Піксуврі®, продемонстрировали улучшение показателя выживаемости без прогресса заболевания(PFS) на 40 % сравнительно с пациентами, которые получали лечение препаратом сравнения, с более длинной на 2,7 месяца медианой показателя PFS(относительный риск(ВР) =3D 0,60; логарифмическое ранговое значение р =3D 0,005) (см. рис. 1).

Медиана общей выживаемости пациентов в группе лечения препаратом Піксуврі® была на 2,6 месяца более длинной сравнительно с данными в группе сравнения(ВР =3D 0,79; логарифмическое ранговое значение р =3D 0,25) (см. рис. 2).

Рис. 1. Показатель выживаемости без прогресса заболевания на конец исследования PIX301

Рис. 2. Общая выживаемость на конец исследования PIX301

По результатам, полученным у пациентов, которые предварительно проходили лечение ритуксимабом, установлены значительные преимущества терапии лекарственным средством Піксуврі® сравнительно с препаратом сравнения по показателям общего ответа на лечение(31,6 % при применении Піксуврі® и 17,9 % при применении препарата сравнения) и медианы выживаемости без прогресса заболевания(3,3 месяца при применении Піксуврі® и 2,5 месяца при применении препарата сравнения). Однако преимуществ Піксуврі® не было установлено при его приложении как препарату пятой линии химиотерапии или выше у пациентов, рефрактерных к последнему курсу лечения, и даны относительно этой группы пациентов является очень ограниченными.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После внутривенного введения максимальная концентрация пиксантрону в плазме крови достигается в конце инфузии, а потом уменьшается полиекспоненцийно. Фармакокинетика лекарственного средства Піксуврі® не зависела от дозы в диапазоне доз 3-105 мг/м2; в ходе исследований при применении препарата как монотерапии или в комбинации с другими препаратами существенных отличий не наблюдалось.

Таблица 2

Средние концентрации пиксантрону при применении как монотерапии

По результатам анализа фармакокинетичних данных в популяции было выявлено, что для зарегистрированной целевой дозы 50 мг/м2 средняя концентрация пиксантрону в течение 28‑дневного курса лечения представляла 6320 нг/год/мл(90 % ДІ, 5990-6800 нг/год/мл) для 3 доз в течение 4-недельного курса.

Распределение

Піксуврі® имеет большой объем распределения - 25,8 л, и приблизительно 50 % препарату связываются с белками плазмы.

Биотрансформация

Основными продуктами биотрансформации пиксантрону являются ацетилированные метаболити. Однако в исследованиях in vitro превращения пиксантрону в ацетилированные метаболити за помощью или NAT1, или NAT2 было очень ограниченным. С мочой у человека вещество выводилось преимущественно в неизмененном виде и было выявлено очень небольшое количество ацетилированных метаболитив I и II фаз. Таким образом, метаболизм не является основным путем выведения пиксантрону. Ацетилированные метаболити были фармакологически неактивными и метаболически стабильными.

Выведение

Піксантрон имеет умеренную или высокую скорость общего клиренса из плазмы крови(72,7 л/год) и низкой уровень экскреции почками, на которую приходится менее чем 10 % от введенной дозы в период 0-24 часа. Конечный период полувыведения представляет от 14,5 до 44,8 часа при среднем значении 23,3 ± 8,0(n =3D 14, CV =3D 34 %) с медианой 21,2 часы. Учитывая низкий уровень почечного клиренса, выведения препарата из плазмы крови является преимущественно непочечным. Препарат Піксуврі® может быть метаболизований в печенке та/або выведен с желчью. Поскольку процесс метаболизма является незначительным, экскреция с желчью неизмененного пиксантрону может быть основным путем выведения. Уровень печеночного клиренса приблизительно отвечает току плазмы крови, который проходит через печенку, которая предусматривает высокий уровень печеночной экстракции и, следовательно, эффективное выведение неизмененного действующего вещества. Поглощение печенкой пиксантрону, вероятно, происходит с помощью активных транспортеров ОСТ1, а экскреция с желчью - при участии транспортеров P - gp и BCRP.

В исследовании in vitro пиксантрон продемонстрировал слабую способность ингибувати транспортный механизм P - gp, BCRP и BSEP или вообще ее отсутствие.

В исследовании in vitro пиксантрон ингибував транспортировки метформину при участии транспортеров ОСТ1, но in vivo ингибування ОСТ1 в клинически значимых концентрациях не ожидается.

В исследовании in vitro пиксантрон показал слабую способность ингибувати транспортеры поглощения OATP1B1 и OATP1B3.

Линейность/нелинейность

Линейный характер фармакокинетичних свойств пиксантрону был подтвержден в широком диапазоне доз - от 3 до 105 мг/м2.

Связь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

Во время проведения исследований наблюдалась взаимосвязь между концентрацией пиксантрону в плазме крови и количеством нейтрофилов.

Клинические характеристики

Показание

Піксуврі® назначают как монотерапию для лечения взрослых пациентов из неоднократно рецидивирующей или рефрактерной злокачественной неходжкинской В‑клеточной лимфомой. Эффективность пиксантрону при применении как препарату пятой или больше линия терапии у больных, резистентных к предыдущему лечению, не установленная.

Противопоказание

· Гиперчувствительность к пиксантрону дималеату или любого из вспомогательных веществ.

· Иммунизация живыми вирусными вакцинами.

· Выраженное подавление функции костного мозга.

· Нарушение функции печенки тяжелой степени.

Особенные меры безопасности

Піксуврі® является цитотоксическим средством. Следует избегать контакта препарата с кожей и глазами. Во время применения препарата и в течение процедур деконтаминации рекомендуется пользоваться перчатками, маской и защитными очками.

Флакон с препаратом Піксуврі® предназначен только для одноразового использования. Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или расходных материалов, в том числе материалов для возобновления(растворение), разведения и введения, необходимо утилизировать согласно действующим нормативным требованиям относительно цитотоксических средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

О взаимодействии с другими лекарственными средствами при применении человеку не сообщалось. Исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами при участии человека проведено не было.

Исследование ингибуючеи способности in vitro

В ходе исследований in vitrо из наиболее распространенными изоформами цитохрому P450 у человека(в том числе CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4) было продемонстрировано вероятное ингибування смешанного типа цитохромов CYP1A2 и CYP2C8, что может иметь клиническое значение. Других клинически значимых взаимодействий с изоферментами цитохрома CYPP450 выявлено не было.

Теофиллин. При применении в комбинации с теофиллином, который имеет узкий терапевтический индекс и преимущественно метаболизуеться цитохромом CYP1A2, теоретически возможное увеличение концентрации теофиллина, который может привести к теофилиновой токсичности. Уровень теофиллина следует тщательным образом контролировать в течение нескольких недель после начала сопутствующей терапии препаратом Піксуврі®.

Варфарин частично метаболизуеться цитохромом CYP1A2, потому теоретически существует риск, что ингибування метаболизму варфарину в результате одновременного приложения из Піксуврі® может иметь влияние на его действие. Следует контролировать показатели коагуляции, в частности международное нормализованное отношение(МНВ), в течение нескольких дней после начала сопутствующей терапии лекарственным средством Піксуврі®.

Амітриптилін, галоперидол, клозапин, ондансетрон и пропранолол метаболизуються с помощью цитохрома CYP1A2, потому теоретически существует риск повышения их концентрации в крови при одновременном приложении из Піксуврі®.

Хотя нельзя с уверенностью утверждать о риске ингибування пиксантроном цитохрома CYP2C8, его следует назначать с осторожностью одновременно с веществами, которые главным образом метаболизуються цитохромом CYP2C8, такими как репаглинид, розиглитазон или паклитаксел, и тщательным образом контролировать побочные реакции.

На основе данных исследований in vitrо было выявлено, что пиксантрон является субстратом для мембранных белков-переносчиков Р- gp/BRCP и OCT1, а вещества, какие ингибують эти белки, потенциально могут уменьшать поглощение печенкой пиксантрону и эффективность его выведения. Следует тщательным образом контролировать количество клеток крови при одновременном приложении с препаратами, такими как циклоспорин такролимус ли, что широко используются для контроля проявлений хронической реакции "трансплантат против хозяина", а также с АНТИ-ВИЧ средствами - ритонавиром, саквинавиром или нелфинавиром, какие ингибують эти белки-переносчики.

Кроме того, следует быть осторожными при долговременном одновременном применении пиксантрону с индукторами ефлюксних переносчиков, такими как рифампицин, карбамазепин и глюкокортикоиды, поскольку экскреция пиксантрону может увеличиться, что приведет к снижению системного влияния.

Особенности применения

Перед началом лечения препаратом Піксуврі® необходимо провести тщательную оценку показателей крови, уровня общего билирубина и креатинина в сыворотке крови, а также функции сердца по величине фракции выбросов левого желудочка(ФВЛШ).

Мієлосупресія

При применении препарата может развиться миелосупресия тяжелой степени. Пациенты, которые применяли Піксуврі®, были склонны к возникновению миелосупресии(нейтропении, лейкопении, анемии, тромбоцитопении и лимфопении) преимущественно в виде нейтропении. При применении рекомендованной дозы по рекомендованной схеме лечения нейтропения обычно является временной, самые низкие показатели наблюдаются из 15-го по 22-й дни после введения препарата в 1-й, на 8-й и 15-й дни курса лечения с возобновлением показателей на 28-й день.

Необходимо тщательным образом контролировать показатели крови, в том числе количество лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и абсолютное количество нейтрофилов. Могут быть использованы рекомбинантные гемопоетични факторы роста согласно установленным стандартам или рекомендациям Европейского общества медицинской онкологии(ESMO). Следует рассмотреть возможность коррекции дозирования(см. раздел "Способ применения и дозы").

Кардиотоксичность

Под время или после лечения препаратом Піксуврі® возможные изменения функции сердца, включая уменьшение ФВЛШ или возникновение летальной застойной сердечной недостаточности.

Сердечно-сосудистое заболевание в активной или неактивной фазе, предыдущая терапия антрациклинами или антрацендионами, предыдущая или одновременная радиотерапия медиастинального участка или одновременное применение других кардиотоксичних лекарственных средств могут повышать риск сердечной токсичности. Кардиотоксичность при применении препарата Піксуврі® может возникнуть независимо от наличия или отсутствия сердечных факторов риска.

У пациентов с сердечным заболеванием или факторами риска, такими как исходное значение ФВЛШ < 45 %, определено с помощью радионуклидной ангиографии(MUGA), клинически достоверные сердечно-сосудистые нарушения(какие отвечают функциональным классам III или IV за шкалой Нью-йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцы, аритмия тяжелой степени, неконтролируемая артериальная гипертензия, неконтролируемая стенокардия или предыдущее применение доксорубицину(в кумулятивной или эквивалентной дозах > 450 мг/м2), следует тщательным образом взвесить риск и пользу, прежде чем назначить лечение препаратом Піксуврі®.

Необходимо проводить мониторинг функции сердца к началу применения препарата Піксуврі® и периодически в дальнейшем. Если во время лечения возникла кардиотоксичность, необходимо пересмотреть баланс показателя польза/риск продолжения терапии препаратом Піксуврі®.

Вторичная малигнизация

Развитие гематологических малигнизаций, таких как вторичный острый миелоидний лейкоз(ГМЛ) или миелодиспластичний синдром(МДС), является общепризнанным риском, связанным с применением антрациклинив и других ингибиторов топоизомерази II. Вторичный рак, в том числе ГМЛ и МДС, может возникнуть под время или после лечения препаратом Піксуврі®.

Инфекция

Во время проведения клинических исследований сообщалось о развитии инфекций, в том числе пневмонии, воспаления жировой ткани, бронхита и сепсиса(см. раздел "Побочные реакции"). Инфекции были связаны с дальнейшей госпитализацией, возникновением септического шока и смертью. Пациенты с нейтропенией более уязвимы к инфекциям, при этом в ходе клинических исследований не наблюдалось повышения частоты возникновения атипичных, тяжелых для лечения инфекций, таких как системные грибковые инфекции или инфекции, вызванные условно-патогенными организмами, такими как Pneumocystis jiroveci.

Піксуврі® не следует назначать пациентам с активной инфекцией, инфекцией тяжелой степени или пациентам, в анамнезе которых есть рецидивирующие или хронические инфекции, или при наличии состояний, которые в дальнейшем могут развиться к серьезным инфекциям.

Синдром лизиса опухоли

Піксантрон может вызывать гиперурикемию в результате экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает вызванный лекарственным средством быстрый лизис опухолевых клеток(синдром лизиса опухоли), и может привести к электролитному дисбалансу, который, в свою очередь, может вызывать поражение почек. После лечения у пациентов с высоким риском возникновения лизиса опухоли(повышенный уровень лактатдегидрогенази, большой объем опухоли, высокий исходный уровень мочевой кислоты или фосфатов в сыворотке крови) необходимо провести мониторинг уровня мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Гидратация, залуження мочи и профилактика с применением аллопуринола или других средств для предотвращения гиперурикемии могут возвести к минимуму возможные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Иммунизация

Проведение иммунизации может оказаться неэффективным во время терапии препаратом Піксуврі®. Проводить иммунизацию живыми вирусными вакцинами противопоказано через иммуносупрессию, которая сопровождает терапию лекарственным средством Піксуврі® (см. раздел "Противопоказания").

Екстравазація

В случае екстравазации необходимо немедленно прекратить введение препарата и начать его введение в другую вену. Піксуврі® не имеет свойств вызывать гнойные образования на коже, которая минимизирует риск возникновения местной реакции в результате екстравазации.

Предупреждение реакций фоточувствительности

Учитывая данные доклинических исследований in vitro и in vivo фоточувствительность является потенциальным риском, но в ходе клинических исследований не сообщалось о подтвержденных случаях реакций фоточувствительности. В порядке меры пресечения пациенты должны быть проинформированы о необходимости придерживаться рекомендаций относительно защиты от солнца, в том числе носить одежду, которая защищает от солнца, и использовать солнцезащитный крем. Поскольку большинство реакций фоточувствительности, вызванных лекарственными средствами, вызвано излучением с длинами волны диапазона УФ-А, рекомендуется использование солнцезащитного крема, который эффективно поглощает УФ-А лучи.

Пациенты на безсолевий диете

Это лекарственное средство содержит около 1000 мг(43 ммоль) натрия в одной дозе после разведения. Это следует принимать во внимание при применении препарата пациентам, которые соблюдают диету с контролем содержимого натрия.

Применение в период беременности или кормления груддю

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста и их партнерам следует избегать беременностей.

Женщины и их партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и до 6 месяцев по его завершению.

Беременность

Даны относительно применения пиксантрону беременным женщинам отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Применение Піксуврі® беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции, не рекомендованное.

Кормлению груддю

Неизвестно, или проникает пиксантрон или его метаболити в грудное молоко.

Невозможно исключить риск для новорожденных/младенцев.

Во время лечения препаратом Піксуврі® кормления груддю следует прекратить.

Фертильность

В ходе экспериментальных исследований после повторных применений лекарственного средства Піксуврі® в низкой дозе 0,1 мг/кг/сутки у животных была выявленная атрофия яичек. У людей этот эффект не изучался. Подобно другим препаратам общего класса ДНК-ушкоджувальних средств, Піксуврі® теоретически может вызывать нарушение фертильности. Пока влияние на фертильность не подтверждено, мужчинам рекомендуется использовать методы контрацепции(преимущественно барьерные) во время лечения и в течение 6 месяцев по его завершению. Во избежание риска долговременного бесплодия, следует рассмотреть возможность хранения спермы в банке спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Неизвестно, или влияет лекарственное средство Піксуврі® на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Піксуврі® должен назначать врач, который имеет опыт применения противоопухолевых средств и у которого есть возможность проводить регулярный мониторинг клинических, гематологических и биохимических параметров под время и после лечения.

Дозирование

Рекомендованная доза пиксантрону представляет 50 мг/м2 с применением в 1-й, на 8-й и 15 дни каждого 28-дневного курса с возможностью проведения до 6 курсов.

Важно обратить внимание на то, что в странах ЕС рекомендованная доза препарата выражена в форме основы действующего вещества(пиксантрон). Расчет индивидуальной дозы для пациента должен базироваться на концентрации возобновленного раствора, который содержит 5,8 мг/мл пиксантрону, и рекомендованной дозы 50 мг/м2. В некоторых исследованиях и публикациях рекомендованная доза определена в форме соли(пиксантрону дималеат).

Дозу необходимо откорректировать к началу каждого курса лечения, учитывая наименьшие значения гематологических показателей или максимальную токсичность предыдущего курса терапии. Необходимую дозу Піксуврі® (мг) следует определять за площадью поверхности тела пациента(ППТ). ППТ нужно определять по установленным стандартам для расчета ППТ с учитыванием массы тела пациента, измеренной в 1-й день каждого курса лечения.

Пациентам с ожирением Піксуврі® следует назначать с осторожностью, поскольку данные относительно расчета дозы препарата на основе ППТ для этой группы больных являются очень ограниченными.

Рекомендации из коррекции дозирования

Изменение дозирования и интервал времени к следующим введениям препарата необходимо устанавливать с учетом клинической оценки в зависимости от степени и длительности миелосупресии. В следующих курсах предыдущую дозу обычно можно повторить, если уровень лейкоцитов и тромбоцитов вернулся к приемлемым показателям.

Если в 1-й день любого курса терапии абсолютное количество нейтрофилов(АКН) представляет < 1,0 × 109/л или количество тромбоцитов < 75 × 109/л, рекомендуется отложить лечение, пока АКН не достигнет уровня ≥ 1,0 × 109/л, а тромбоциты - ≥ 75 × 109/л.

В таблицах 3 и 4 представлены рекомендации относительно коррекции дозирования на 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного курса.

Таблица 3

Коррекция дозирования по признакам гематологической токсичности на 8-й и 15-й дни каждого курса

* НМН - нижний предел диапазона нормы;

** АКН - абсолютное количество нейтрофилов.

Таблица 4

Коррекция лечения по признакам негематологической токсичности

* NYHA - Нью-йоркская кардиологическая ассоциация;

** ФВЛШ - фракция выбросов левого желудочка.

Особенные категории больных

Пациенты пожилого возраста

Особенных требований относительно коррекции дозирования для пациентов пожилого возраста(≥ 65 годы) нет.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность применения препарата Піксуврі® пациентам с нарушением функции почек не установлены. Пациенты с уровнем креатинина плазмы крови, в 1,5 раза выше верхнего предела нормы(ВМН), не включались в рандомизированное исследование. Таким образом, Піксуврі® следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печенки

Безопасность и эффективность применения препарата Піксуврі® пациентам с нарушением функции печенки не установлены. Піксуврі® следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печенки легкой и умеренной степени. Не рекомендуется назначать Піксуврі® пациентам с нарушением екскреторной функции печенки тяжелой степени(см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с неудовлетворительным общим положением

На данное время информация о безопасности и эффективности применения препарата Піксуврі® пациентам с неудовлетворительным общим положением(за шкалой оценки функционального состояния человека, разработанной Восточной объединенной онкологической группой(ECOG) > 2) отсутствует. Лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Способ применения

Піксуврі® применяют только внутривенно. Безопасность интратекального применения препарата не установлена.

Піксуврі® предназначен для введения путем медленной внутривенной инфузии в течение минимум 60 минуты с использованием инфузионной системы со встроенным фильтром только после возобновления(растворение) в 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл) и дальнейшего разведения к конечному объему 250 мл тем же растворителем.

Возобновление(растворение) и разведение лекарственного средства

Необходимо возобновить(растворить) в асептических условиях содержимое каждого флакона(29 мг пиксантрону) в 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл). Лиофилизированный порошок должен полностью раствориться с помощью перемешивания в течение 60 секунд. В итоге образуется темно-синий раствор с концентрацией пиксантрону 5,8 мг/мл.

Дальше в асептических условиях отбирают объем, нужный для назначенной дозы(на основе концентрации 5,8 мг/мл), и переносят в емкость для инфузий объемом 250 мл с 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций(9 мг/мл). Конечная концентрация пиксантрону в инфузионном растворе должна быть менее чем 580 мкг/мл по расчету на основе отобранного количества возобновленного лекарственного средства. Совместимость с другими растворителями не определена. После перенесения раствора содержимое емкости для инфузии тщательным образом перемешивают. Должен образоваться прозрачный раствор темно-синего цвета.

При введении разведенного раствора препарата Піксуврі® следует использовать мембранные фильтры из полиэфирсульфона с размером пор 0,2 мкм.

Деть

Безопасность и эффективность применения препарата Піксуврі® детям(в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

О случаях передозировки лекарственным средством Піксуврі® не сообщалось.

В клинических исследованиях повышенных доз препарата применялись одноразовые дозы пиксантрону до 158 мг/м2, при этом не наблюдалось признаков дозозависимой токсичности.

В случае передозировки рекомендованная пидтримуюча терапия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Безопасность препарата Піксуврі® оценивали при участии 407 пациентов.

Самой частой побочной реакцией является подавление функции костного мозга, в частности линий нейтрофилов. Хотя частота возникновения подавления функции костного мозга тяжелой степени с клиническими последствиями является относительно низкой, у пациентов, которые получали препарат Піксуврі®, проводили тщательный и частый мониторинг количества клеток крови, особенно на наличие нейтропении. Частота инфекций тяжелой степени была низкой; оппортунистичных инфекций, связанных с нарушением функции иммунной системы, не наблюдалось. Хотя частота возникновения кардиотоксичности, которая проявляется в виде хронической сердечной недостаточности, является меньшей сравнительно с ожидаемой для подобных лекарственных средств, таких как другие антрациклини, рекомендуется контроль ФВЛШ с помощью радионуклидной ангиографии(MUGA) или эхокардиографии для оценки субклинических проявлений кардиотоксичности. Опыт применения пиксантрону ограничивается информацией о пациентах из ФВЛШ ≥ 45 %, при этом в большинстве пациентов этот показатель ≥ 50 %. Опыт применения лекарственного средства Піксуврі® пациентам с более выраженными кардиальными нарушениями ограничен, его следует принимать во внимание лишь в контексте клинического исследования. Другие побочные реакции, такие как тошнота, блюет и диарея, как правило, были легкой степени, нечастыми, оборотными, контролируемыми и ожидаемыми для пациентов, которые лечатся цитотоксическими средствами. Влияние на функцию печенки или почек было минимально или совсем отсутствует.

Перечень побочных реакций

Информация о побочных реакциях, о которых сообщалось во время применения лекарственного средства Піксуврі®, получена в результате анализа окончательных данных всех завершенных исследований. Побочные реакции поданы в таблице 5 за системами органов(терминология MedDRA) и за частотой возникновения : очень часто(≥ 1/10); часто(≥ 1/100, < 1/10); нечасто(≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко(< 1/10000); частота неизвестна(не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой из групп, сформированных за частотой, нежелательные реакции расположены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 5

* Побочные реакции, описанные ниже.

Описание некоторых побочных реакций

Гематологическая токсичность и осложнение нейтропении

Наиболее частыми токсичными проявлениями были гематологическими, но в целом они легко контролировались с помощью иммуностимуляторов и при необходимости трансфузиею. В рандомизированном исследовании у пациентов, которые получали препарат Піксуврі®, чаще возникала нейтропения 3-го и 4‑го степени, однако в большинстве случаев она была неускладненой, некумулятивной, а частота развития связанной с ней фебрильной нейтропении или инфекций была низкой. Важно отметить, что необходимости в регулярной поддержке фактора роста не было и трансфузии эритроцитов и тромбоцитов проводились нечасто(см. раздел "Особенности применения").

Кардиотоксичность

Во время проведения исследования PIX301 снижения фракции выбросов наблюдалось в 13 пациентов(19,1 %) в группе лечения препаратом Піксуврі®. В 11 из них эти эпизоды были 1‑го и 2-й степени тяжести, а у 2 пациентов - 3-й степени; эти явления имели временный характер и не зависели от дозы препарата. Случаи сердечной недостаточности(согласно терминологии MedDRA - сердечная недостаточность и застойная сердечная недостаточность) возникли в 6 пациентов(8,8 %), которые принимали Піксуврі® (у 2 пациентов зарегистрирован 1-й и 2‑ий степени тяжести, в 1 - 3 - й степень и в 3 - 5‑ий степень). У 3 пациентов(4,4 %) при применении лекарственного средства Піксуврі® наблюдались тахикардия, аритмия, синусовая тахикардия или брадикардия.

Рекомендовано проводить оценку функции сердца в начале лечения методом радионуклидной ангиографии(MUGA) или эхокардиографии, особенно пациентам с факторами повышенного риска развития кардиотоксичности. Пациентам с такими факторами риска, как предыдущее применение высоких кумулятивных доз антрациклину, или в случае наличия тяжелого сердечного заболевания в анамнезе следует проводить повторные измерения ФВЛШ путем радионуклидной ангиографии(MUGA) или эхокардиографии(см. раздел "Особенности применения").

Другие распространенные токсичные реакции

Обесцвечение кожи и хроматурия являются известными нежелательными эффектами применения препарата Піксуврі®, что вызваны цветом действующего вещества(синий). Обесцвечение кожи обычно исчезает в период от нескольких дней до несколько недель после выведения лекарственного средства из организма.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях на лекарственное средство, зарегистрированных в писляреестрацийний период, является важной. Это дает возможность вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата. Специалисты в отрасли здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетность о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок пригодности

Неоткупоренный флакон
5 годы.

Возобновлен(растворенный) и разведенный раствор

Химическая и физическая стабильность раствора хранятся в течение 24 часов при его хранении в стандартных полиэтиленовых пакетах для инфузий при комнатной температуре(15-25 °С) и влиянии дневного света.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не применять немедленно, ответственность за длительность и условия хранения готового к применению раствора несет медицинский персонал, ответственный за его введение, и этот период не должен превышать 24 часы при температуре 2-8 ºС, если только возобновление(растворение) и разведение не осуществлялись в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 ○С.

Хранить флакон во внешней упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме отмеченных в разделе "Способ применения и дозы".

Упаковка

По 1 флакону, изготовленному из стекла типа И, закупоренному серой бутилкаучуковой пробкой и алюминиевым обтискним колпачком "Flip - Off®" с пластиковой крышкой красного цвета, который содержит 50 мг пиксантрону дималеату, что эквивалентно 29 мг пиксантрону, в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Лаборатории Серв'є Індастрі/Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

905 рут где Саранч, 45520 Жіді, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Заявитель

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є/Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя

50, рю Уголовно, 92284 Сюрен Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.

Представитель заявителя в Украине

ООО "Серв'є Украина".

Местонахождение представителя заявителя

Ул. Бульварно-Кудрявська, бы. 24, г. Киев, 01054, Украина

тел.:(044) 490 3441, факс:(044) 490 3440.