Престариум® Аргинин Комби

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПРЕСТАРІУМ® аргинин КОМБІ
(PRESTARIUM® arginine COMBI)

Состав

действующие вещества: периндоприлу аргинин, индапамид;

1 таблетка содержит 5 мг периндоприлу аргинина, что отвечает 3,395 мг периндоприлу, и 1,25 мг индапамиду;

допомiжнi вещества: лактозы моногидрат, магнию стеарат(Е 470 В), мальтодекстрин, кремнию диоксид коллоидный безводен(Е 551), натрию крохмальгликолят(тип А), макрогол 6000, глицерин(Е 422), гипромелоза(Е 464), титану дiоксид(E 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

производства "Лаборатории Серв'є Індастрі", Франция: белого цвета, вытянутой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

производства "Серв'є(Ирландия) Індастріс Лтд", Ирландия: белого цвета, вытянутой формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением "" с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Периндоприл и диуретики. Код ATX C09B A04.

Фармакологiчнi свойства.

Фармакодинамика.

Престаріум® аргинин Комбі - это комбинация ингибитора АПФ периндоприлу аргинина и сульфонамiдного диуретика индапамиду. Его фармакологическое действие предопределено свойствами каждого компонента(периндоприлу и индапамиду) и их адитивним синергизмом.

Механизм действия

Престаріум® аргинин Комбі имеет адитивний синергичный эффект двух антигипертензивных компонентов.

Механизм действия периндоприлу

Периндоприл - ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин И в ангиотензин ІІ(сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерону корой надпочечников и распад брадикинина(вазодилатирующей субстанции) к неактивным гептапептидив. Інгібування АПФ приводит к: снижение секреции альдостерону; повышение активности ренину в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного влияния; уменьшение общего периферического сопротивления сосудов благодаря преобладающему влиянию на сосуды мышц и почек; при этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае длительного лечения. Кроме того, периндоприл снижает артериальное давление(АО) у пациентов с нормальным и низким уровнем ренину в плазме крови. Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболити неактивные. Периндоприл уменьшает роботу сердца через вазодилататорну действую на вены(возможно, через изменения в метаболизме простагландинов) - уменьшения преднагрузки, и через уменьшение общего сопротивления периферических сосудов - уменьшение постнагрузки на сердце. Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприлу приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков, снижения общего сопротивления периферических сосудов, увеличения сердечных выбросов и улучшения сердечного индекса, увеличения регионального кровотока в мышцах. Улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Механизм действия индапамиду

Індапамiд - производная сульфонамида с индоловим кольцом, фармакологiчно родственна с тiазидними диуретиками. Індапамід ингибуе реабсорбцию натрия в кортикальному сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов и меньшей мерой - калию и магнию с мочой, повышая таким образом мочеотделение и обеспечивая антигипертензивное действие.

Фармакодинамічні эффекты

Престаріум® аргинин Комбі делает дозозависимое антигипертензивное действие на систолический(САТ) и диастоличний(ГАО) артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, которые находятся в положении, как лежа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата длится 24 часы. Снижение артериального давления достигается менее чем за один месяц без возникновения тахифилаксии; прекращение лечения не вызывает синдрома отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприлу и индапамиду вызывает антигипертензивное действие синергичного происхождения, которое является результатом отдельных эффектов составляющих препарата.

PICXEL - многоцентровое рандомизировано двойное слепое контролируемое исследование, в ходе которого по результатам эхокардиографии оценивали влияние комбинации периндоприлу и индапамиду на гипертрофию левого желудочка сравнительно с еналаприлом в монотерапии. В ходе исследования PICXEL пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка(с индексом массы левого желудочка > 120 г/м2 у мужчин и > 100 г/м2 у женщин) было рандомизировано в две группы: одна группа пациентов принимала 2 мг периндоприлу тертбутиламину(эквивалентно 2,5 мг периндоприлу аргинина) /0,625 мг индапамиду, другая - 10 мг еналаприлу 1 раз в сутки на протяжении года. Дозы были адаптированы в соответствии с показателями АО : дозу периндоприлу тертбутиламину увеличивали до 8 мг(эквивалентно 10 мг периндоприлу аргинина), индапамиду - до 2,5 мг, еналаприлу - до 40 мг 1 раз в сутки. Препараты в стартовой дозе продолжили принимать 34 % пациентов в группе периндоприлу/индапамиду(2 мг периндоприлу и 0,625 мг индапамиду) и 20 % в группе еналаприлу(10 мг). Среди всех рандомизированных пациентов в конце лечения индекс массы левого желудочка уменьшился достоверно в большей степени у пациентов, которые получали периндоприл/индапамид(‑10,1 г/м²), чем в группе еналаприлу(- 1,1 г/м²). Разница между двумя группами представляла - 8,3(95 % доверительный интервал [ДІ] от - 11,5 к - 5,0, p < 0,0001). Лучший эффект относительно снижения индекса массы левого желудочка был достигнут при приеме максимальных доз периндоприлу/индапамиду(10 мг/2,5 мг). Артериальное давление более эффективно уменьшилось в группе периндоприлу/индапамиду: разница среднего снижения АО между двумя группами пациентов представляла - 5,8 мм рт. ст.(95 % ДІ от - 7,9 к - 3,7, p < 0,0001) для САТ и - 2,3 мм рт. ст.(95 % ДІ от - 3,6 к - 0,9, p =3D 0,0004) для ГАО.

ADVANCE - международное мультицентровое рандомизированное исследование с бі-факторіальним(2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения артериального давления фиксированной комбинацией периндоприлу/индапамиду сравнительно с плацебо на фоне текущей стандартной терапии(двойное слепое сравнение) и преимуществ стратегии интенсивного контроля гликемии(уровень HbAlc ≤ 6,5 %) на основе Гліклазиду MR(Діабетону® MR) сравнительно со стандартным контролем гликемии(дизайн PROBE [проспективное рандомизировано открытое исследование с определением слепым методом]) за влиянием на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с диабетом ІІ типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных(кардиоваскулярное летальное следствие, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных(новые случаи или ухудшения нефропатии, ретинопатии) событий. В исследовании участвовали 11140 пациенты с диабетом ІІ типа. В среднем возраст пациентов представлял 66 годы, ІМТ 28 кг/м2, длительность диабета - 8 годы, HbAlc 7,5 % и САТ/ГАО 145/81 мм рт. ст. Среди них 83 % пациентов имели артериальную гипертензию, 32 % и 10 % пациенты имели в анамнезе микро- и макроваскулярные заболевания соответственно и 27 % имели микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АО(75 %), для снижения липидов(35 %, главным образом статини - 28 %), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты(47 %). В течение 6 недель периода введения в исследование пациенты получали комбинацию периндоприлу/индапамиду и продолжали принимать обычную для них сахароснижающую терапию. Дальше пациентам по рандомизированному принципу был назначенный прием плацебо(n =3D 5571) или комбинация периндоприлу/индапамиду(n =3D 5569). Престаріум® аргинин Комбі, 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не приемлемы для начала терапии. Лечения начинали с периндоприлу аргинина 2,5 мг/индапамиду 0,625 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки. Через 3 месяцы, при условии доброй переносимости, дозу повышали. То есть назначали препарат Престаріум® аргинин Комбі, 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 таблетке 1 раз в сутки. Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприлу/индапамиду привело к достоверному снижению на 9 % относительного риска показателей первичной конечной точки(95 % СИ [0,828; 0,996], р =3D 0,041). Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом сравнительно с плацебо были предопределены: достоверным снижением относительного риска общей летальности на 14 % (95 % СИ [0,75; 0,98], р =3D 0,025); достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной летальности на 18 % (95 % СИ [0,68; 0,98], р =3D 0,027); достоверным снижением относительного риска всех видов почечных осложнений на 21 % (95 % СИ [0,74; 0,86], р < 0,001). В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией, которые лечились периндоприлом/индапамидом, отмечалось достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых осложнений на 9 % (95 % СИ [0,82; 1,0], р =3D 0,052) сравнительно с группой плацебо. В подгруппе пациентов, которые принимали периндоприл/индапамид, сравнительно с группой плацебо, также отмечалось: достоверное снижение относительного риска общей летальности на 16 % (95 % СИ [0,73; 0,97], р =3D 0,019); достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной летальности на 20 % (95 % СИ [0,66; 0,97], р =3D 0,023); достоверное снижение относительного риска всех видов почечных осложнений на 20 % (95 % СИ [0,73; 0,87], р < 0,001). Преимущества лечения, направленного на снижение артериального давления, не зависели от преимуществ, достигнутых у пациентов, которые лечились в соответствии со стратегией интенсивного контроля гликемии.

Фармакодинамічні эффекты, связанные с периндоприлом

Периндоприл эффективно снижает АО при всех степенях артериальной гипертензии : легкой, умеренной и тяжелой. Снижение САТ и ГАО наблюдается в положении, как лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часы после приема одноразовой дозы и хранится более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования АПФ(приблизительно 80 %) через 24 часы после приема. У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация АО достигается через месяц и хранится без возникновения тахифилаксии. Прекращение терапии не сопровождается синдромом отмены. Периндоприл имеет сосудорасширяющие свойства, возобновляет эластичность больших артерий, корректирует гистоморфометрични изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Добавление в случае необходимости тиазидного диуретика приводит к дополнительному синергизму. Комбинированное применение ингибитора АПФ и тиазидного диуретика уменьшает риск гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в монотерапии.

Фармакодинамічні эффекты, связанные с индапамидом

При применении как монотерапии индапамид делает антигипертензивное действие, которое длится 24 часы. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства являются минимальными. Антигипертензивное действие индапамиду пропорционально улучшению эластичности артерий и уменьшению резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов. Індапамід уменьшает гипертрофию левого желудочка. При превышении дозы антигипертензивное действие тиазидних и тиазидоподибних диуретиков достигает уровня плато, тогда как количество нежелательных эффектов растет. Если лечение является недостаточно эффективным, не следует увеличивать дозу препарата. Более того, как было показано в ходе исследований разной длительности(короткой, средней и длинной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид не влияет на метаболизм лiпiдiв(триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Фармакокинетика.

Фармакокінетичні свойства периндоприлу и индапамиду при применении в комбинации не отличаются от свойств этих компонентов при их отдельном приложении.

Фармакокінетичні свойства периндоприлу

Всасывание и биодоступность. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, его максимальная концентрация достигается через 1 час. Период полувыведения периндоприлу из плазмы крови представляет 1 час. Поскольку прием еды уменьшает превращение периндоприлу в периндоприлат, а следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприлу аргинин следует принимать перорально в одноразовой суточной дозе утром перед едой.

Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлату представляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывания периндоприлату с белками плазмы крови представляет 20 %, в основном из АПФ, и зависит от концентрации.

Биотрансформация. Периндоприл является проликарским средством. Да, 27 % принятой дозы периндоприлу попадает в кровоток в виде активного метаболиту периндоприлату. Кроме активного периндоприлату, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитив. Максимальная концентрация периндоприлату в плазме крови достигается через 3-4 часы.

Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции представляет приблизительно 17 часы. Состояние равновесия достигается в течение 4 суток.

Линейность/нелинейность. Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприлу и его концентрацией в плазме крови.

Особенные категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлату снижается у пациентов пожилого возраста и у лиц с сердечной или почечной недостаточностью.

Нарушение функции почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек(клиренсу креатинина).

Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлату представляет 70 мл/мин.

Цирроз печенки. Кинетика периндоприлу изменяется у больных циррозом печенки : печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образуемого периндоприлату не уменьшается, и, следовательно, таким пациентам не нужно подбирать дозу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Фармакокінетичні свойства индапамиду

Всасывание. Індапамід быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час после перорального приема препарата.

Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови представляет 79 %.

Биотрансформация и выведение. Перiод напiввиведення представляет 14-24 часы(в среднем - 18 часы). Повторный прием не приводит к кумуляции. Выведение главным образом происходит с мочой(70 % дозы) и фекалиями(22 %) в виде неактивных метаболитив.

Особенные категории пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетични параметры не изменяются.

Клинические характеристики

Показание

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов.

Престаріум® аргинин Комбі показан в случае необходимости дополнительного контроля артериального давления при применении периндоприлу как монотерапии.

Противопоказание

Связаны с периндоприлом:

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому ингибитору АПФ;
• ангионевротический отек(отек Квінке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;
• урожденный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность или планирование беременности(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю");
• одновременное приложение с препаратами, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек(скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/хв/1,73 м2) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика");
• экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с негативно заряженными поверхностями(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий");
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки(см. раздел "Особенности применения").

Связаны с индапамидом:

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому сульфонамиду;
• почечная недостаточность тяжелой степени(клиренс креатинина < 30 мл/хв);
• печеночная энцефалопатия;
• нарушение функции печенки тяжелой степени;
• гипокалиемия;
• по общему правилу, данный лекарственное средство не следует назначать в комбинации с неантиаритмичними препаратами, которые могут повлечь развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт";
• период кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Связаны с препаратом Престаріум® аргинин Комбі :

• гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу.

Из-за отсутствия достаточного клинического опыта Престаріум® аргинин Комбі не следует применять:

• пациентам, которые находятся на гемодиализе;
• пациентам с нелеченой декомпенсированной сердечной недостаточностью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Взаимодействия, общие для периндоприлу и индапамиду

Одновременное приложение не рекомендованное

Литий. Во время одновременного применения лития и ингибиторов АПФ сообщалось об оборотном увеличении концентрации лития в сыворотке крови и повышения его токсичности. Одновременное применение периндоприлу вместе с индапамидом и литием не рекомендованное, однако если это действительно необходимо, следует тщательным образом контролировать концентрацию лития в сыворотке крови(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания

Баклофен. Увеличивается антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и в случае необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства(НПЗЗ) (в том числе аспирин в дозе ≥ 3 г/сутки). При одновременном применении ингибиторов АПФ и нестероидных противовоспалительных средств, например ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов ЦОГ- 2 и неселективных НПЗЗ, возможное послабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПЗЗ может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к развитию острой почечной недостаточности, и повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно больным пожилого возраста. Пациентам необходимо возобновить водный баланс к началу лечения и контролировать функцию почек в начале и на протяжении комбинированной терапии.

Одновременное приложение, которое нуждается внимания

Іміпраміноподібні(трициклични) антидепрессанты, нейролептические средства. Усиливают антигипертензивное действие и повышают риск развития ортостатической гипотензии(адитивний эффект).

Взаимодействия, связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС) в результате одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену связана с увеличением частоты возникновения таких побочных реакций, как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек(в том числе острая почечная недостаточность), в сравнении с применением одного препарата, который влияет на РААС(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакодинамика").

Лекарственные средства, которые вызывают гиперкалиемию. Некоторые препараты или терапевтические классы лекарственных средств, такие как алискирен, соли калия, калийзберигаючи диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ, НПЗЗ, гепарини, иммунодепрессивные средства(такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм), могут повлечь возникновение гиперкалиемии. Комбинация этих лекарственных средств увеличивает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное приложение противопоказанное(см. раздел "Противопоказания")

Аліскірен. У пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек увеличивается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.

Экстракорпоральные методы лечения. Одновременное приложение с экстракорпоральными методами лечения, в результате которых происходит контакт крови с негативно заряженными поверхностями, такими как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью(например полиакрилонитрилових) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, может привести к повышению риска развития анафилактоидних реакций тяжелой степени(см. раздел "Противопоказания"). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Одновременное приложение не рекомендованное

Аліскірен. Во всех других группах пациентов, как и у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек, увеличивается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности(см. раздел "Особенности применения").

Сопутствующая терапия ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина. В публикациях сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или у больных сахарным диабетом с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия ингибитором АПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождалась повышениям частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшениям функции почек(в том числе острой почечной недостаточности) сравнительно с применением одного лекарственного средства, которое влияет на ренин-ангиотензин-альдостеронову систему. Применение двойной блокады(то есть комбинации ингибитора АПФ и антагониста рецепторов ангиотензина ІІ) возможно только в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия у крови и артериального давления(см. раздел "Особенности применения").

Естрамустин. Существует риск увеличения частоты возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек(ангиоедема).

Калійзберігаючі диуретики(например триамтерен, амилорид), калий(соли). Существует риск возникновения гиперкалиемии(потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек(адитивний гиперкалиемичний эффект). Комбинация периндоприлу с вышеупомянутыми лекарственными средствами не рекомендована(см. раздел "Особенности применения"). В случае, если одновременное применение этих препаратов все же таки показано, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови. Информация о применении спиронолактону пациентам с сердечной недостаточностью приведена в пункте "Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания".

Рацекадотрил. Известно, что лечение ингибиторами АПФ(например периндоприлом) может повлечь развитие ангионевротического отека. Этот риск может увеличиваться при одновременном приложении из рацекадотрилом(лекарственным средством, которое используется для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR(например сиролимус, еверолимус, темсиролимус). Пациенты, которые одновременно применяют ингибиторы mTOR, принадлежат к группе повышенного риска развития ангионевротического отека(см. раздел "Особенности применения").

Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания

Противодиабетические средства(инсулин, гипогликемические средства для перорального приложения). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических лекарственных средств(инсулины, гипогликемические средства для перорального приложения) может усилить сахароснижающий эффект с риском развития гипогликемии. Более достоверно, что этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Диуретики. У пациентов, которые принимают диуретики, особенно с наличием дефицита воды и натрия, после начала терапии ингибитором АПФ может излишне уменьшиться артериальное давление. Вероятность развития гипотензивных эффектов может быть снижена путем отмены приема диуретика, повышения объема циркулирующей крови или потребления соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низкой дозы с постепенным ее повышением. Пациентам с артериальной гипертензией, когда предыдущая терапия диуретиком могла повлечь дефицит воды/натрия, следует отменить прием диуретика перед началом применения ингибитора АПФ(в таком случае прием диуретика со временем может быть обновлен) или начать лечение ингибитором АПФ с низкой дозы с постепенным ее повышением. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью, которые применяют диуретик, лечение ингибитором АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. Во всех случаях необходимо контролировать функцию почек(уровень креатинина) в течение нескольких первых недель терапии ингибитором АПФ.

Калійзберігаючі диуретики(еплеренон, спиронолактон). При одновременном применении еплеренону или спиронолактону в дозах от 12,5 мг до 50 мг на сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью ІІ- ІV функциональных классов за шкалой Нью-йоркской кардиологической ассоциации(NYHA) и фракцией выбросов < 40 %, которые раньше принимали ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск возникновения гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительно назначения такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Одновременное приложение, которое нуждается внимания

Антигипертензивные средства и вазодилататори. Одновременное применение этих лекарственных средств может усилить гипотензивные эффекты периндоприлу. Одновременное приложение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид. Одновременное приложение с ингибиторами АПФ может привести к повышению риска лейкопении(см. раздел "Особенности применения").

Анестезирующие средства. Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых анестезирующих препаратов(см. раздел "Особенности применения").

Гліптини(линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин). При одновременном приложении с ингибитором АПФ повышается риск возникновения ангионевротического отека в результате притеснения активности дипептидилпептидази- ІV(ДПП- ІV) глиптином.

Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Препараты золота. При лечении пациентов инъекционными препаратами золота(натрию ауротиомалат) и одновременном применении ингибитора АПФ, в том числе периндоприлу, в редких случаях сообщалось о возникновении нитритоидних реакций(покраснение лица, тошнота, блюет и артериальная гипотензия).

Взаимодействия, связанные с индапамидом

Одновременное приложение, которое нуждается особенного внимания

Препараты, которые могут повлечь развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт". Через риск возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут повлечь развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт", такими как антиаритмичные лекарственные средства класса ІА(хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), антиаритмичные препараты класса ІІІ(амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол), некоторые нейролептики(хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды(амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофенони(дроперидол, галоперидол), другие нейролептики(пимозид), другие вещества, такие как бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного приложения, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин для внутривенного приложения, метадон, астемизол, терфенадин. Следует предотвращать снижение калия в плазме крови и в случае необходимости его корректировать, а также контролировать QT- интервал.

Лекарственные средства, которые снижают содержимое калия в крови. Амфотерицин В для внутривенного приложения, глюкокортикоиды и минералокортикоиды(системного действия), тетракозактид, слабительные средства, которые стимулируют перистальтику, повышают риск снижения уровня калия в сыворотке крови(адитивний эффект). Необходимо контролировать содержимое калия в плазме крови и корректировать его в случае необходимости, в частности при одновременном лечении препаратами наперстянки. Следует применять слабительные средства, которые не стимулируют перистальтику.

Препараты наперстянки. Снижение уровня калия в крови способствует увеличению токсичных эффектов препаратов наперстянки. Необходимо контролировать уровень калия в крови и ЭКГ, а также в случае необходимости пересмотреть терапию.

Одновременное приложение, которое нуждается внимания

Калійзберігаючі диуретики(амилорид, спиронолактон, триамтерен). Невзирая на рациональность назначения этой комбинации некоторым пациентам, возможное возникновение гипокалиемии или гиперкалиемии(особенно у пациентов с почечной недостаточностью или с сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить Экг-мониторинг и в случае необходимости пересмотреть терапию.

Метформин. Может повлечь молочнокислый ацидоз в результате развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л(135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л(110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастні средства. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, растет риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении больших доз йодоконтрастних средств. Перед применением йодоконтрастних препаратов необходимо возобновить водный баланс.

Кальций(соли). Существует риск увеличения содержимого кальция в крови через уменьшение его выведения с мочой.

Циклоспорин, такролимус. Существует риск увеличения содержимого креатинина в крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже в случае отсутствия дефицита воды и натрия.

Кортикостероиды, тетракозактид(системного действия). Уменьшают антигипертензивный эффект(задержка воды и ионов натрия под воздействием кортикостероидов).

Особенности применения

Особенные предостережения

Особенные предостережения, общие для периндоприлу и индапамиду.

Литий. Одновременное применение лития и комбинации периндоприлу/индапамиду обычно не рекомендованное(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особенные предостережения, связанные с периндоприлом

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы(РААС). Существуют данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек(в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому применение двойной блокады РААС в результате одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина ІІ или алискирену не рекомендованная(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакодинамика"). Если же терапия двойной блокадой РААС считается абсолютно необходимой, то ее следует проводить только под надзором специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Пациентам с диабетической нефропатией не следует применять одновременно ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ.

Калійзберігаючі средства, добавки или заменители соли, которые содержат калий. Комбинация периндоприлу и калийзберигаючих средств, добавок или заменителей соли, которые содержат калий, обычно не рекомендованная(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія. У пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ, сообщалось о возникновении нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в случае отсутствия других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии нарушения функции почек. У кое-кого из таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда - резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприлу таким больным рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать своему врачу о любом проявлении инфекционного заболевания(например боль в горле, повышение температуры тела) (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Побочные реакции").

Гиперчувствительность/ангионевротический отек(ангиоедема). У пациентов, которые применяли ингибиторы АПФ, в том числе периндоприл, сообщалось о редких случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели та/або гортани(см. раздел "Побочные реакции"). Это может случиться когда-либо во время лечения. В таких случаях необходимо срочно прекратить прием препарата и установить медицинский надзор по состоянию пациента к полному исчезновению симптомов. Если отек распространялся лишь в зоне лица и губ, состояние пациента, как правило, улучшалось без лечения, хотя применение антигистаминных препаратов было полезным для уменьшения симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному следствию. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, которая может привести к обструкции дыхательных путей, необходима срочная неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1, : 1000(0,3-0,5 мл) та/або мероприятия относительно обеспечения проходности дыхательных путей. О возникновении ангионевротического отека чаще сообщалось у пациентов негроидной расы, которые применяли ингибиторы АПФ, сравнительно с представителями других рас. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с приемом ингибиторов АПФ, принадлежат к группе повышенного риска развития ангионевротического отека во время приема ингибиторов АПФ. Сообщалось о редких случаях интестинального ангионевротического отека у пациентов, которые получали лечение ингибиторами АПФ. У таких пациентов отмечалась абдоминальная боль(с тошнотой и блюет или без них); иногда интестинальний ангионевротический отек не сопровождался проявлением предыдущего ангионевротического отека лица и уровень ингибитора С1-естерази был в норме. Диагноз ангионевротического отека был установлен с помощью таких процедур, как компьютерная томография абдоминального участка или ультразвуковое исследование, или во время хирургического вмешательства; потом отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. В случае возникновения абдоминальной боли у пациентов, которые принимают ингибиторы АПФ, следует провести дифференциальную диагностику, для того, чтобы исключить интестинальний ангионевротический отек. В пациентов, которые одновременно лечатся ингибиторами mTOR(например сиролимусом, еверолимусом, темсиролимусом), повышенный риск развития ангионевротического отека(в частности отеку дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Анафілактоїдні реакции во время десенсибилизации. Сообщалось об одиночных случаях длительных анафилактоидних реакций, которые угрожали жизни, у пациентов, которые принимали ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии препаратами, которые содержат пчелиный яд. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их приема во время иммунотерапии препаратами, которые содержат пчелиный яд. Однако у пациентов, которые нуждаются применения как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизации, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению приема ингибитора АПФ по меньшей мере за 24 часы перед началом десенсибилизирующей терапии.

Анафілактоїдні реакции во время аферезу липопротеидов низкой плотности(ЛНЩ). У пациентов, которые применяли ингибиторы АПФ во время проведения аферезу ЛНЩ с использованием декстрана сульфата, редко сообщалось о возникновении опасных для жизни анафилактоидних реакций. Этих реакций можно избежать, если временно воздержаться от терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого аферезу.

Пациенты после трансплантации почки. Опыт назначения периндоприлу аргинина пациентам потом недавно перенесенной операции из трансплантации почки отсутствует.

Реноваскулярна гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности(см. раздел "Противопоказания"). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем притеснения ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.

Артериальная гипотензия. Сообщалось о возникновении симптоматической артериальной гипотензии у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии является достовернее у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают петлевые диуретики в больших дозах, имеют гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам следует находиться под тщательным надзором врача. Такие же предостережения существуют для лиц с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, в которых чрезмерное снижение артериального давления может повлечь инфаркт миокарда или инсульт.

Ишемическая болезнь сердца. Если в течение первого месяца лечения периндоприлом был эпизод нестабильной стенокардии(любой тяжести), необходимо тщательным образом взвесить соотношение риск/польза, прежде чем решать вопрос о продолжении терапии.

Особенные предостережения, связанные с индапамидом

Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печенки применения тиазидних и тиазидоподибних диуретиков может повлечь возникновение печеночной энцефалопатии. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.

Фоточувствительность. При применении тиазидних и тиазидоподибних диуретиков сообщалось о возникновении реакций фоточувствительности(см. раздел "Побочные реакции"). В случае появления реакции фоточувствительности во время лечения прием препарата рекомендовано прекратить. Если же есть потребность в возобновлении его приложения, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Меры предосторожностей

Меры предосторожностей, общие для периндоприлу и индапамиду

Нарушение функции почек. При наличии почечной недостаточности тяжелой степени(клиренс креатинина < 30 мл/хв) лечения препаратом противопоказанное. Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без имеющихся признаков нарушения функции почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечения препаратом необходимо прекратить с возможностью его возобновление в меньшей дозе или лишь одной из его составляющих. Таким пациентам необходимо проводить частый мониторинг уровня калия и креатинина в крови: через 2 недели от начала лечения и дальше каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, в том числе со стенозом почечной артерии. Этот препарат не следует применять пациентам со значительным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов. У пациентов с дефицитом натрия(особенно при наличии стеноза почечных артерий) существует риск резкого снижения артериального давления. Поэтому необходим систематический мониторинг относительно клинических признаков дефицита воды и электролитов, что может возникнуть при интеркуррентных случаях блюющего или диареи. У таких пациентов следует регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови. При возникновении значительной артериальной гипотензии может быть нужна внутривенная инфузия изотонического раствора натрия хлорида. Временная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После возобновления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечения можно возобновить в уменьшенной дозе или только одной из составляющих препарата.

Уровень калия в крови. Комбинация периндоприлу и индапамиду не исключает возможность возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного средства в комбинации с диуретиком, следует проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови.

Вспомогательные вещества. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

Меры предосторожностей, связанные с периндоприлом

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля во время терапии ингибиторами АПФ. Этот кашель является стойким и прекращается потом отмены препарата. В случае появления этого симптома необходимо принимать во внимание возможность его ятрогенной этиологии. Если назначение ингибитора АПФ для лечения пациента является необходимым, может быть принятое решение о продолжении терапии.

Риск артериальной гипотензии та/або почечной недостаточности(в случае наличия сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов). Значительная стимуляция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы наблюдалась во время острого дефицита воды и электролитов(суровая безсолева диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким артериальным давлением, при наличии стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или цирроза печенки с отеками и асцитом. Блокирование этой системы ингибитором АПФ, особенно во время первого приложения и в течение первых 2 недель лечения, может повлечь резкое снижение артериального давления та/або повышение уровня креатинина в плазме крови, которая подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда, хотя и редко, это может возникнуть в любое время и иметь острое начало. В таких случаях лечения следует начинать с меньшей дозы с постепенным ее увеличением.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия в крови. Для снижения риска возникновения внезапной артериальной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу препарата следует корректировать в зависимости от ответа артериального давления на лечение.

Атеросклероз. Риск возникновения артериальной гипотензии существует во всех группах пациентов, но пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью церебрального кровообращения препарат следует применять с особенной осторожностью, начиная лечение с низкой дозы.

Реноваскулярна гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть полезными для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ожидают операции или если такая операция невозможна. Если Престаріум® аргинин Комбі назначен пациентам с имеющимся стенозом почечной артерии или с подозрением на него, лечение необходимо начинать в условиях стационара из низкой дозы и под контролем уровня калия в крови, поскольку у некоторых пациентов наблюдалась функциональная почечная недостаточность, которая была оборотной при прекращении лечения.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Лечение пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени(IV класса) следует начинать под медицинским надзором из уменьшенной начальной дозы. Лечения β‑блокаторами пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью прекращать не нужно, необходимо прибавить ингибитор АПФ к β‑блокатору.

Пациенты с сахарным диабетом. Лечение пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом(спонтанная тенденция к повышению уровня калия в крови) следует начинать под медицинским надзором из сниженной начальной дозы. У пациентов с сахарным диабетом, которые раньше применяли пероральные сахароснижающие средства или инсулин, необходимо тщательным образом контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у лиц других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренину в плазме крови таких больных.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут повлечь артериальную гипотензию при проведении анестезии, особенно во время применения анестетика с гипотензивным потенциалом. Поэтому лечение ингибитором АПФ длительного действия, таким как периндоприл, в случае возможности рекомендуется прекратить за 1 сутки до хирургического вмешательства.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка следует с осторожностью применять ингибиторы АПФ.

Печеночная недостаточность. Редко применение ингибиторов АПФ ассоциировалось с возникновением синдрома, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует к быстротекущему некрозу печенки, иногда с летальным следствием. Механизм этого синдрома неясен. Пациентам, в которых во время приема ингибиторов АПФ развилась желтуха с повышением уровня печеночных ферментов, следует прекратить применение ингибитора АПФ и обеспечить соответствующий медицинский надзор(см. раздел "Побочные реакции").

Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, которые применяли ингибиторы АПФ, в том числе периндоприл, отмечалось увеличение уровня калия в сыворотке крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии принадлежат почечная недостаточность, ухудшение функции почек, век свыше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, особенно дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное приложение с калийзберигаючими диуретиками(например спиронолактоном, еплереноном, триамтереном, амилоридом), добавками или заменителями соли, которые содержат калий; или применение других препаратов, связанных с повышением уровня калия в сыворотке крови(например гепарина, других ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥ 3 г/сутки, ингибиторов ЦОГ- 2 и неселективных НПЗЗ, иммунодепрессивных средств, таких как циклоспорин или такролимус, триметоприм). Применение добавок или заменителей соли, которые содержат калий, калийзберигаючих диуретиков особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может повлечь серьезную, иногда летальную аритмию. Если одновременное применение вышеупомянутых лекарственных средств считается уместным, их следует применять с осторожностью и частым контролем уровня калия в сыворотке крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Меры предосторожностей, связанные с индапамидом

Баланс воды и электролитов

Уровень натрия в крови. Перед началом лечения и впоследствии через регулярные промежутки времени следует определять уровень натрия в плазме крови. Снижение уровня натрия в крови сначала может быть бессимптомным, потому необходим регулярный мониторинг. Контроль следует проводить чаще у пациентов пожилого возраста и больных циррозом печенки(см. разделы "Побочные реакции" и "Передозировки"). Любое лечение диуретиками может повлечь гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гіпонатріємія в сочетании с гиповолемией может привести к обезвоживанию и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Уровень калия в крови. Снижение уровня калия в крови с возникновением гипокалиемии является основным фактором риска при применении тиазидних и тиазидоподибних диуретиков. Следует предотвращать снижение уровня калия(< 3,4 ммоль/л) у определенных категорий пациентов высокого риска, таких как пациенты пожилого возраста та/або те, кто недостаточно питается, независимо от применения других лекарственных средств, пациенты с циррозом печенки, которая сопровождается отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений сердечного ритма. Пациенты, которые имеют продленный QT- интервал врожденного или ятрогенного генеза, также принадлежат к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, является благоприятным фактором возникновения нарушений сердечного ритма тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа "пируэт", которая может быть летальной. Во всех случаях необходим более частый контроль уровня калия в крови. Первое определение уровня калия в плазме крови следует провести в течение первой недели лечения. При сниженном уровне калия в крови необходимо его откорректировать.

Уровень кальция в крови. Тіазидні и тиазидоподибни диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному временному повышению уровня кальция в крови. Значительное повышение уровня кальция в крови может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреоидизмом. В таких случаях лечения следует прекратить и провести мониторинг функции паращитовидних желез.

Уровень глюкозы в крови. Контроль уровня глюкозы в крови является очень важным для пациентов с сахарным диабетом, особенно при сниженном уровне калия.

Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови возможное увеличение количества нападений подагры.

Функция почек и диуретики. Тіазидні и тиазидоподибни диуретики наиболее эффективные, когда функция почек в норме или нарушения является незначительной(уровень креатинина в крови < 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови следует определять за формулой Кокрофта с учетом возраста, массы тела и пола : клиренс креатинина(clcr) =3D(140 - возраст) × масса тела/0,814 × уровень креатинина в плазме крови, где возраст выражен в годах, масса тела - в килограммах, уровень креатинина в плазме крови - в микромолях/литр. Эта формула приемлема для определения уровня креатинина плазмы крови у мужчин пожилого возраста, но для женщин ее следует адаптировать путем умножения результата на 0,85. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия в результате приема диуретиков в начале лечения, снижает гломерулярную фильтрацию, которая может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет побочных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может ухудшить имеющуюся почечную недостаточность.

Спортсмены. Спортсмены должны помнить, что этот препарат содержит действующее вещество, которое может повлечь позитивную реакцию при проведении контроля допинга.

Острая миопия и вторичная закритокутова глаукома. Сульфонамідні лекарственные средства или производные сульфонамида могут повлечь характерные реакции, которые приводят к транзиторной миопии и острой закритокутовой глаукоме. Нелеченая острая закритокутова глаукома может привести к необоротной потере зрения. Первичное лечение включает быстрейшее прекращение приема лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может быть необходимым принятия решения о проведении быстрого медицинского или хирургического лечения. К факторам риска развития острой закритокутовой глаукомы могут принадлежать наличие в анамнезе аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Применение в период беременности или кормления груддю

Беременность

Препарат противопоказано применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть.

Предостережения, связанные с периндоприлом

Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в течение И триместру беременности нет; однако нельзя исключать небольшое повышение этого риска. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, которые планируют беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если в период лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и в случае необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Известно, что прием ингибиторов АПФ в течение ІІ и ІІІ триместров беременности оказывает токсичное влияние на плод(снижение функции почек, маловодья, замедления формирования костной ткани черепа) и на организм новорожденного ребенка(почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если же ингибиторы АПФ применяли в ІІ и ІІІ триместрах беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование функций почек и строения черепа новорожденного. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.

Предостережения, связанные с индапамидом

Даны относительно применения индапамиду беременным женщинам отсутствуют или ограничены(менее 300 случаев). Следствием длительного применения тиазидного диуретика во время ІІІ триместру беременности может быть снижение объема циркулирующей крови беременной женщины и маточно-плацентарного кровенаполнения, которое может повлечь фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Исследования на животных не выявили прямого или опосредствованного токсичного влияния на репродуктивность. В порядке меры пресечения желательно избегать применения индапамиду во время беременности.

Кормление груддю

Престаріум® аргинин Комбі противопоказан в период кормления груддю. Необходимо принять решение относительно прекращения кормления груддю на время лечения или отмены препарата в период кормления груддю, учитывая важность терапии для матери.

Предостережения, связанные с периндоприлом

Применение периндоприлу в период кормления груддю не рекомендовано в связи с отсутствием данных. Следует оказать предпочтение альтернативному лечению с доказанным профилем безопасности, особенно в период кормления груддю новорожденного или недоношенного младенца.

Предостережения, связанные с индапамидом

Даны относительно проникновения индапамиду/метаболитив в грудное молоко недостаточные. Могут развиться гиперчувствительность к производному сульфонамиду и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Індапамід принадлежит к тиазидоподибних диуретикам, применения которых во время кормления груддю связывают с уменьшением или даже притеснением лактации. Індапамід противопоказанный в период кормления груддю.

Фертильность

Предостережения, общие для периндоприлу и индапамиду

Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влиянию на фертильность самцов и самок животных. Влиянию на фертильность человека не ожидается.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Два действующих вещества при применении отдельно или в комбинации в виде препарата Престаріум® аргинин Комбі не влияют на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами, но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при одновременном приложении с другими антигипертензивными препаратами. Как следствие, способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами может ухудшиться.

Способ применения и дозы

Для перорального приложения.

Рекомендованная доза лекарственного средства Престаріум® аргинин Комбі представляет 1 таблетку на сутки, желательно утром перед едой. Может быть рекомендованный индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов препарата. В случае клинической целесообразности возможный переход от монотерапии сразу к лечению препаратом Престаріум® аргинин Комбі.

Особенные категории пациентов

Пациенты пожилого возраста(см. раздел "Особенности применения"). Лечение необходимо начинать, учитывая показатели артериального давления и функцию почек.

Нарушение функции почек(см. раздел "Особенности применения"). В случае наличия нарушений функции почек тяжелой степени(клиренс креатинина < 30 мл/хв) лечения препаратом противопоказанное. Для пациентов с нарушениями функции почек умеренной степени(клиренс креатинина 30-60 мл/хв) рекомендуется начинать лечение с применением адекватных доз отдельных компонентов препарата. Пациенты с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/хв не нуждаются коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.

Нарушение функции печенки(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения" и "Фармакокинетика"). В случае наличия нарушений функции печенки тяжелой степени лечения препаратом противопоказанное. Пациенты с нарушениями функции печенки умеренной степени не нуждаются коррекции дозы.

Деть

Престаріум® аргинин Комбі не следует применять для лечения детей и подростков. Безопасность и эффективность применения периндоприлу аргинина/индапамиду педиатрическим пациентам не установлена. Данные отсутствуют.

Передозировка

Симптомы. В случае передозировки самой частой побочной реакцией есть артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, блюет, судорогами, головокружением, сонливостью, спутыванием сознания, олигурией, которая может прогрессировать к анурии(в результате гиповолемии), а также циркуляторным шоком. Могут возникнуть нарушение водно-электролитного баланса(снижение уровня калия и натрия в плазме крови), почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ускоренное сердцебиение(пальпитация), брадикардия, тревожность, кашель.

Лечение. Мероприятия первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма - промывания желудка та/або применения активированного угля, после этого следует нормализовать водно-электролитный баланс в условиях стационара. В случае возникновения значительной артериальной гипотензии пациенту нужно предоставить горизонтального положения с низким изголовьем. В случае необходимости следует провести внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида или применить любой другой способ возобновления объема крови. Периндоприлат, активная форма периндоприлу, может быть удален из организма с помощью гемодиализа(см. раздел "Фармакокинетика").

Побочные реакции

Применение периндоприлу ингибуе ренин-ангиотензин-альдостеронову систему и способствует уменьшению потери калию в плазме крови, предопределенной индапамидом. У 4 % пациентов, которые лечатся препаратом Престаріум® аргинин Комбі, возникает гипокалиемия(уровень калия < 3,4 ммоль/л). Чаще всего сообщалось о возникновении таких побочных реакций : при применении периндоприлу - головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, нарушение зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в абдоминальном участке, запор, диспепсия, диарея, тошнота, блюет, зуд, высыпание, судороги мышц и астения; при применении индапамиду - реакции гиперчувствительности, главным образом дерматологические, у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций, и макулопапулезни высыпанию.

Во время проведения клинических исследований та/або писляреестрацийного применения препарата наблюдались отмеченные ниже побочные реакции, которые за частотой распределены таким образом, : очень часто(≥ 1/10), часто(от ≥ 1/100 к < 1/10), нечасто(от ≥ 1/1000 к < 1/100), редко(от ≥ 1/10000 к < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(нельзя определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазия : ринит(очень редко - периндоприл).

Со стороны системы крови и лимфатической системы : эозинофилия(нечасто* - периндоприл); агранулоцитоз(очень редко - периндоприл и индапамид) (см. раздел "Особенности применения"); апластична анемия(очень редко - индапамид); панцитопения(очень редко - периндоприл); лейкопения(очень редко - периндоприл и индапамид); нейтропения(очень редко - периндоприл) (см. раздел "Особенности применения"); гемолитическая анемия(очень редко - периндоприл и индапамид); тромбоцитопения(очень редко - периндоприл и индапамид) (см. раздел "Особенности применения").

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность(главным образом дерматологические реакции у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций) (часто - индапамид).

Со стороны обмена веществ и метаболизма : гипогликемия(нечасто* - периндоприл) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"); гиперкалиемия, оборотная при отмене препарата(см. раздел "Особенности применения") (нечасто* - периндоприл); гипонатриемия(см. раздел "Особенности применения") (нечасто* - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); гиперкальциемия(очень редко - индапамид); снижение уровня калия в крови к состоянию гипокалиемии, в частности серьезной у некоторых пациентов группы высокого риска(см. раздел "Особенности применения") (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны психики: изменения настроения(нечасто - периндоприл); нарушение сна(нечасто - периндоприл); спутывание сознания(очень редко - периндоприл).

Со стороны нервной системы: головокружение(часто - периндоприл); головная боль(часто - периндоприл, редко - индапамид); парестезия(часто - периндоприл, редко - индапамид); дисгевзия(часто - периндоприл); сонливость(нечасто* - периндоприл); обморок(нечасто* - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); в результате чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможное возникновение инсульта(см. раздел "Особенности применения") (очень редко - периндоприл); в случае печеночной недостаточности возможное возникновение печеночной энцефалопатии(см. разделы "Противопоказания" и "Особенности применения") (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны органов зрения : нарушение зрения(часто - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); миопия(см. раздел "Особенности применения") (частота неизвестна - индапамид); нечеткость зрения(частота неизвестна - индапамид).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата : вертиго(часто - периндоприл, редко - индапамид); звон в ушах(часто - периндоприл).

Со стороны сердца: пальпитации(нечасто* - периндоприл); тахикардия(нечасто* - периндоприл); стенокардия(см. раздел "Особенности применения") (очень редко - периндоприл); аритмия(в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция передсердь) (очень редко - периндоприл и индапамид); в результате чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможное возникновение инфаркта миокарда(см. раздел "Особенности применения") (очень редко - периндоприл); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа "пируэт"(потенциально летальная) (см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") (частота неизвестна - индапамид).

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия(и проявления, связанные с гипотензией) (см. раздел "Особенности применения") (часто - периндоприл, очень редко - индапамид); васкулит(нечасто* - периндоприл).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : кашель(см. раздел "Особенности применения") (часто - периндоприл); одышка(часто - периндоприл); бронхоспазм(нечасто - периндоприл); еозинофильна пневмония(очень редко - периндоприл).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в абдоминальном участке(часто - периндоприл); запор(часто - периндоприл, редко - индапамид); диарея(часто - периндоприл); диспепсия(часто - периндоприл); тошнота(часто - периндоприл, редко - индапамид); блюет(часто - периндоприл, нечасто - индапамид); сухость в рту(нечасто - периндоприл, редко - индапамид); панкреатит(очень редко - периндоприл и индапамид).

Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит(см. раздел "Особенности применения") (очень редко - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); нарушение функции печенки(очень редко - индапамид).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : зуд(часто - периндоприл); высыпание(часто - периндоприл); макулопапулезни высыпание(часто - индапамид); крапивница(см. раздел "Особенности применения") (нечасто - периндоприл, очень редко - индапамид); ангионевротический отек(см. раздел "Особенности применения") (нечасто - периндоприл, очень редко - индапамид); пурпура(нечасто - индапамид); гипергидроз(нечасто - периндоприл); реакции фоточувствительности(нечасто* - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); пемфигоид(нечасто* - периндоприл); усиление симптомов псориаза(редко - периндоприл); мультиформна эритема(очень редко - периндоприл); токсичный эпидермальный некролиз(очень редко - индапамид); синдром Стівенса-Джонсона(очень редко - индапамид).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : судороги мышц(часто - периндоприл); возможное ухудшение существующего острого системного красного вовчака(частота неизвестна - индапамид); артралгия(нечасто* - периндоприл); миалгия(нечасто* - периндоприл).

Со стороны сечевидильной системы: почечная недостаточность(нечасто - периндоприл); острая почечная недостаточность(очень редко - периндоприл и индапамид).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : эректильная дисфункция(нечасто - периндоприл).

Общие расстройства и реакции в месте введения : астения(часто - периндоприл); боль в груди(нечасто* - периндоприл); недомогание(нечасто* - периндоприл); периферический отек(нечасто* - периндоприл); пирексия(нечасто* - периндоприл); усталость(редко - индапамид).

Результаты лабораторных исследований : повышение уровня мочевины в крови(нечасто* - периндоприл); повышение уровня креатинина в крови(нечасто* - периндоприл); повышение уровня билирубина в крови(редко - периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов(редко - периндоприл, частота неизвестна - индапамид); снижение уровня гемоглобина и гематокрита(см. раздел "Особенности применения") (очень редко - периндоприл); повышение уровня глюкозы в крови(частота неизвестна - индапамид); повышение уровня мочевой кислоты в крови(частота неизвестна - индапамид); удлинение интервала QT на ЭКГ(см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий") (частота неизвестна - индапамид).

Повреждение, отравление и осложнение при проведении процедур : падение(нечасто* - периндоприл).

* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях в писляреестрацийному периоде лекарственного средства является важной. Это дает возможность вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата. Специалисты в отрасли здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетность о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере. Не нуждается особенных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 или по 30 таблетки в контейнере для таблеток; по 1 контейнеру для таблеток в коробке из картона.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Лаборатории Серв'є Індастрі/Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

905 рут где Саранч, 45520 Жіді, Франция/905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Производитель

Серв'є(Ирландия) Індастріс Лтд/Servier(Ireland) Industries Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Манілендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Віклоу, Ирландия/Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявитель

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є/Les Laboratoires Servier.

Местонахождение заявителя

50, рю Уголовно, 92284 Сюрен Седекс, Франция/50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.

Представитель заявителя в Украине

Представительство "ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є".

Местонахождение представителя заявителя

Ул. Бульварно-Кудрявська, бы. 24, г. Киев, 01054, Украина

тел.:(044) 490 3441, факс:(044) 490 3440.