Апсибин

Инструкция по применению

АПСИБИН

(APCIBIN)

Cклад

действующее вещество: сapecitabine;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабину;

вспомогательные вещества: натрию кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая(Avicel PH112), гипромелоза(6 cps), лактоза безводная DCL22, магнию стеарат, опадрай розовый 03A540004(гипромелоза, титану диоксид(Е 171), тальк, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172)) - для таблеток по 150 мг, опадрай розовый 03A540003(гипромелоза, титану диоксид(Е 171), тальк, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172)) - для таблеток по 500 мг.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 150 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светлоперсикового цвета, двояковыпуклые, вытянутые с гравировкой "150" с одной стороны и "RDY" из другого;

таблетки по 500 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, персикового цвета, двояковыпуклые, вытянутые с гравировкой "500" с одной стороны и "RDY" из другого.

Фармакотерапевтична группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Код АТХ L01B C06.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Капецитабін ‒ производное фторпиримидину карбамату, пероральный цитостатик, который активируется в ткани опухоли и делает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не делает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение ‒ фторурацил(5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилази, что, таким образом, возводит к минимуму системное влияние 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабину в 5-ФУ образует в клетках опухоли его высшие концентрации, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального приема капецитабину больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли более высока, чем в здоровых тканях, в 3,2 раза. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме ‒ 21,4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме ‒ 8,9. Активность тимидинфосфорилази в первичной колоректальной опухоли в 4 разы выше, чем в окружающих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимидинфосфорилази, что способна превращать 5 '- ДФУР(5 '- дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как внутреннему жиру, так и опухолевые клетки метаболизують 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат(ФдУМФ) и 5-фторуридину трифосфат(ФУТФ). Эти метаболити повреждают клетки путем двух разных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатний кофактор N5" 10 - метилентетрагидрофолат связываются из тимидилатсинтазой(ТС) с образованием ковалентный связанного третичного комплекса. Эта связь подавляет образование тимидилату из урацилу. Тимідилат является необходимым предшественником тимидина трифосфату, который, в свою очередь, очень важный для синтеза ДНК, потому что недостаточность этого вещества может привести к притеснению клеточного разделения. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипцийни ферменты ядра могут ошибочно включить у нее ФУТФ вместо уридина трифосфату(УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболити 5 '- дезокси-5-фторцитидин(5 '- ДФЦТ) и 5 '- ДФУР. Прием еды уменьшает скорость всасывания капецитабину, однако не имеет значительного влияния на величину площади под кривой "концентрация-время"(АUС) 5 '- ДФУР и следующего метаболиту 5-ФУ. При назначении препарата после приема еды в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрации Сmax капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляли соответственно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тmax равняется 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 год, а АUС - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36,3 мкг х год/мл соответственно.

Связь с белками

Для капецитабину, 5 '- ДФЦТ, 5 '- ДФУР и 5-ФУ связь с белками(главным образом, с альбумином) представляет соответственно 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Метаболізується в печенке под действием карбоксилестерази к метаболиту 5 '- ДФЦТ, который потом трансформируется в 5 '- ДФУР под действием цитидиндезаминази, что находится в основном в печенке и опухолевых тканях. Концентрации 5-ФУ и его активного фосфорилированного анаболита в опухоли значительно превышают уровни в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

АUС для 5-ФУ в 6-22 разы меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболіти капецитабину становятся цитотоксическими только после преобразовывания в 5-ФУ и анаболит 5-ФУ.

Потом 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитив ‒ дигидро-5-фторурацилу(ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты(ФУПК) и α-фтор-(3-аланину (ФБАЛ); этот процесс проходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогенази (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

Период полувыведения(Т1/2) капецитабину, 5 '- ДФЦР, 5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ представляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часы. Фармакокинетика капецитабину изучалась для диапазона доз 502-3514 мг/м2/день. Фармакокінетичні параметры капецитабину, 5 '- ДФЦТ и 5 '- ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковые. AUC 5-ФУ увеличивается до 14-го дня на 30-35 % и больше не повышается(22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетични параметры капецитабину и его метаболитив, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.

После перорального приема метаболити капецитабину в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой ‒ 95,5 %, с калом ‒ 2,6 %. Основным метаболитом у мочи есть ФБАЛ, который представляет 57 % принятой дозы. Приблизительно 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Фармакокинетика в особенных клинических группах.

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печенку к началу лечения, индекс общего положения пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активности АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастазирующим поражением печенки. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печенки, обусловленной метастазами, клинически значимых изменений фармакокинетики капецитабину не наблюдается. Даны из фармакокинетики у больных с тяжелым нарушением функции печенки отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени(от легкого к тяжелому) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависят от клиренса креатинина(КК). КК влияет на величину АUС 5 '- ДФУР(увеличение АUС на 35 % ‒ при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ(увеличение АUС на 114 % при снижении КК на 50 %). ФБАЛ ‒ метаболит, что не имеет антипролиферативной активности; 5 '- ДФУР ‒ непосредственный предшественник 5-ФУ.

Пациенты пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику 5 '- ДФУР и 5-ФУ. АUС ФБАЛ увеличивается у больных в возрасте от 65 лет(увеличение возраста на 20 % сопровождалось увеличением АUС ФБАЛ на 15 %), что, вероятно, предопределенно изменением функции почек.

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы :

- местный распространен или метастазирующий рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, которая включает препараты антрациклинового ряда;

- местный распространен или метастазирующий рак молочной железы, после неэффективной химиотерапии, которая включает таксани и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак :

- рак ободовой кишки, в адъювантной терапии;

- препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.

Рак пищевода и желудка :

препарат первого ряда для лечения распространенного рака пищевода и желудка.

Противопоказание

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или фторурацилу. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогенази. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печенки. Тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина < 30 мл/хв). Одновременный прием соривудину или его структурных аналогов типа бривудину.

Особенные меры безопасности.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком пригодности : поступление препарата в окружающую среду необходимо возвести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии такой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабін усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов(варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях ‒ в течение одного месяца после окончания лечения препаратом. В ходе исследований после одноразового введения S- варфарину в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению АUС варфарину на 57 % и МНО на 91 %. Поскольку метаболизм R- варфарину не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты ‒ производны кумарину, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(МНО или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследование относительно взаимодействия капецитабину и других препаратов, что метаболизуються изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабину и фенитоину сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоину в плазме крови, что сопровождались симптомами интоксикации фенитоином. У больных, которые принимают капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоину в плазме. Исследование относительно взаимодействия капецитабину и фенитоину не проводились, однако допускается, что в его основе лежит притеснение изоферменту СYР2С9 под воздействием капецитабину.

Лейковорин(фолинова кислота). Лейковорин существенно не влияет на фармакокинетику капецитабину и его метаболитив. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику капецитабину, что может привести к увеличению токсичности препарата : максимальная переносимая доза капецитабину в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м2 на сутки, а при комбинированном приложении из лейковорином(30 мг перорально дважды на день) ‒ лишь 2000 мг/м2 на сутки.

Соривудин и его аналоги. Даны относительно клинически значимого взаимодействия между соривудином и 5-ФУ в результате притеснения дигидропиримидиндегидрогенази соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинив. Поэтому капецитабин нельзя одновременно применять из соривудином или его структурными аналогами наподобие бривудину(см. раздел "Противопоказания"). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен представлять по меньшей мере 4 недели.

Антациды. Влияние антацидов, которые содержат алюминию и магнию гидроксид, на фармакокинетику капецитабину изучался у пациентов с опухолями. Антациды, которые содержат алюминию и магнию гидроксид(Маалокс), незначительно повышают концентрации капецитабину и одного метаболиту(5 '- ДФЦР) в плазме крови; на три основных метаболити(5 '- ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабину они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацилу. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабину и аллопуринолу.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабину представляет 2000 мг/м2 на сутки при комбинированном приложении с интерфероном альфа-2а(3 млн МО/м2 на сутки) сравнительно с 3000 мг/м2 на сутки при применении капецитабину в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабину в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования представляет 3000 мг/м7 на сутки, при комбинированном приложении с лучевой терапией рака прямой кишки ‒ 2000 мг/м2 на сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном, в период с понедельника по пятницу, 6-недельном курсе лучевой терапии.

Оксаліплатин. При комбинированном применении капецитабину и оксалиплатину из или без бевацизумабу не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабину или его метаболитив, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумабу на фармакокинетични параметры капецитабину и его метаболитив.

Взаимодействие "лекарственное средство - еда". Пациенты были проинструктированы о приеме капецитабину в течение 30 хв после употребления еды. Поскольку имеются даны относительно безопасности и эффективности базируются на применении капецитабину с едой, рекомендуется принимать препарат во время еды. Прием капецитабину с едой приводит к замедлению скорости всасывания препарата.

Особенности применения

Терапию капецитабином проводят под пристальным контролем врача. Нельзя проводить лечение капецитабином в комбинации с другим лекарственным средством, если такой противопоказанный. Токсичное действие, которое зависит от дозы, : диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенная еритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов оборотно и не нуждаются полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Капецитабін может повлечь диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательным образом наблюдать, проводя им регидратацию и возобновление потери электролитов при дегидратации. За показанием как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты(например лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады(NCIC СТC, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз на сутки или дефекации ночью; диарея III степени ‒ как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз на сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея IV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы").

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, блюет или диареей. При появлении дегидратации II степени(или выше) лечения капецитабином необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроли причин преципитации(см. раздел "Способ применения и дозы"). Коррекция дозы в случае возникновения преципитуючих побочных явлений проводится в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенная еритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома І-ІІІ степеней токсичности. Время до появления синдрома при монотерапии представляет от 11 до 360 дней, в среднем ‒ 79 дни.

Ладонно-подошвенный синдром И степень не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, поколюванням или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней та/або подошв та/або тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам передвигаться.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабину следует прекратить к исчезновению симптомов или их уменьшению к И степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабину нужно уменьшить(см. раздел "Способ применения и дозы"). Больным, которые одновременно получают капецитабин и цисплатин, применение витамина В6(пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатину.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен такому при применении других фторпиримидинив и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабину сообщалось о случаях сердечных аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабину пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо обнаруживать осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо- или гиперкальциемию.

Заболевание центральной или периферической нервной системы. При назначении капецитабину пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например с метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо обнаруживать осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении капецитабину пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо обнаруживать осторожность, поскольку применение капецитабину может приводить к ухудшению их хода.

Антикоагулянты ‒ производны кумарину. В ходе исследования взаимодействия наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой "концентрация-время"(АUС) 8-варфарину(на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, достоверно, в результате притеснения капецитабином изоферменту 2С9 цитохрома Р450. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты ‒ производны кумарину, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови(международное нормализованное соотношение или протромбиновий время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печенки. В связи с отсутствием данных из безопасности и эффективности препарата для больных с нарушением функции печенки применения капецитабину необходимо тщательным образом мониторувати у пациентов с нарушением функции печенки легкой и средней степени, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печенку. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, которая превышает верхний предел нормы больше чем в 3 разы, или повышается активность печеночных аминотрансфераз(АЛТ, АСТ) больше чем в 2,5 раза сравнительно с верхним пределом нормы, применения капецитабину следует остановить. Лечение капецитабином можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести(клиренс креатинина ‒ 30-50 мл/хв) повышена в сравнении с общей группой пациентов.

Поскольку препарат содержит лактозу как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять капецитабин.

Применение пациентам пожилого возраста

У больных с метастазирующим колоректальным раком возрастом 60-79 годы, которые получали капецитабин в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечной токсичности была подобной такой в группе пациентов в целом. У больных возрастом свыше 80 лет явления желудочно-кишечной токсичности(диарея, тошнота и блюет) III и IV степеней развивались чаще, чем у младших пациентов. При применении капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста(≥ 65 годы) отметилась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, сравнительно с больными более молодого возраста. При лечении капецитабином в комбинации из доцетакселом у больных возрастом свыше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены лечения в связи с побочными явлениями сравнительно с больными в возрасте до 60 лет.

Больные пожилого возраста с нарушениями функции почек

Больных с нарушением функции почек, которым назначен капецитабин, необходимо тщательным образом наблюдать. Частота побочных явлений III и IV степени тяжести, связанных с применением 5-ФУ, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-50 мл/хв).

Больные пожилого возраста с нарушениями функции печенки

Больных с нарушением функции печенки, которым назначен капецитабин, необходимо тщательным образом наблюдать. Влил нарушения функции печенки, не предопределенного метастазами в печенку или тяжелым нарушением функции почек, на распределение капецитабину неизвестен.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Капецитабін следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение капецитабину беременным не изучалось, однако, базируясь на фармакологических и токсикологических свойствах препарата, можно допустить, что применение капецитабину может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных капецитабин вызывал ембриолетальнисть и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидину. В период беременности применять капецитабин не следует. Если капецитабин назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременностей во время лечения капецитабином.

Неизвестно, или проникает капецитабин в грудное молоко. В грудном молоке лактуючих животных были выявлены значительные количества метаболитив капецитабину. Поэтому при лечении капецитабином не рекомендуется младенцев кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Препарат имеет влияние на способность руководить транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецитабін может повлечь головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы

Стандартное дозирование

Препарат принимают перорально, не позже чем через 30 минуты после употребления еды, запивая водой.

Монотератія

Рак ободовой кишки, колоректальный рак и рак молочной железы : рекомендованная суточная доза капецитабину представляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов; принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего сделать недельный перерыв. Суммарную суточную дозу капецитабину распределяют на два приема(по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером).

Комбинированная терапия

Рак молочной железы : в комбинации из доцетакселом по 1250 мг/м3 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом(75 мг/м2 1 раз на 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетакселу в соответствии с инструкцией для применения доцетакселу.

Рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода : в режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабину необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 разы на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 разы на сутки при непрерывном приложении. Включение биологического препарата в схему комбинированного приложения не повлияло на начальную дозу капецитабину. Общая рекомендованная длительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободовой кишки III стадии представляет 6 месяцы.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают капецитабин в комбинации из цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатину в соответствии с инструкцией для применения цисплатину и оксалиплатину.

Дозу капецитабину рассчитывают за площадью поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной дозы(см. "Коррекция дозы в процессе лечения") для начальной дозы капецитабину 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы капецитабину 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы капецитабину 1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией или изменением дозы препарата(прервав лечение или уменьшив дозу препарату). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарату.

При токсичности И степени корректировать дозу не нужно. При токсичности II или III степени прием капецитабину следует прекратить к исчезновению токсичности или уменьшению симптоматики к И степени. Прием капецитабину можно возобновить в полной дозе или с коррекцией в соответствии с нижеследующими рекомендациями(таблица 3). При развитии признаков токсичности IV степени лечения следует прекратить к уменьшению симптоматику(к И степени), после чего применения препарата возобновляют в дозе, которая представляет 50 % начальной. Пациентов, которые получают лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсичных реакций. Если через токсичные явления было пропущено несколько приемов капецитабину, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно, а следует продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1,5 х 109/л та/або тромбоциты < 100 х 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности III и IV степени тяжести.

Ниже приводятся рекомендации для изменения дозы в случае токсичных явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, что часто встречаются в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады(NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы капецитабину

Общая комбинированная терапия

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабину и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или другим лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсичных явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабину, терапию препаратом необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других врачебных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского приложения

В случае необходимости отмены других врачебных средств-компонентов схемы лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабину.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов. Коррекция дозы в особенных случаях

Больные с нарушениями функции печенки, предопределенным метастазами

Для больных с метастазами в печенке и легким или умеренным нарушением функции печенки изменять начальную дозу не нужно. Однако таких пациентов следует тщательным образом наблюдать. Применение препарата пациентам с тяжелым нарушением функции печенки не изучалось.

Больные с нарушениями функции почек

Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью(клиренс креатинина 30-50 мл/хв) рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75 % стандартной(1250 мг/м2). Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени(клиренс креатинина 51-80 мл/хв) коррекция дозы не нужна.

При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендованный тщательный мониторинг, немедленная отмена лечения или изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина к показателю менее 30 мл/хв лечения капецитабином необходимо прекратить. Рекомендации относительно коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковые как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации относительно расчета дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужна. Однако у больных возрастом свыше 80 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При применении капецитабину в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста(≥ 65 годы) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, сравнительно с больными более молодого возраста.

При лечении капецитабином в комбинации из доцетакселом у больных возрастом свыше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабину до 75 % (950 мг/м2 дважды на сутки). Расчеты приведены в таблице 2.

При лечении капецитабином в комбинации из иринотеканом больным возрастом свыше 65 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабину до 800 мг/м2 дважды на сутки.

Деть.

Безопасность и эффективность применения капецитабину детям не изучались.

Передозировка. Симптомы острой передозировки : тошнота, блюет, диарея, мукозит, раздражение желудочно-кишечного тракта и кровотечения, а также притеснение костного мозга. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

Общий профиль безопасности капецитабину базируется на основе данных больше 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастазирующем раку молочной железы, метастазирующему колоректальному раку и раку ободовой кишки в адъювантной терапии является сравнимым.

Наиболее частыми но/клинически ли значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны пищеварительного тракта(диарея, тошнота, блюет, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром(ладонно-подошвенная еритродизестезия), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогресс нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые вероятно или отдаленно связаны с применением капецитабину, были получены в исследованиях монотерапии капецитабином(в режиме адъювантной терапии рака ободовой кишки, лечения метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы) и в исследованиях применения капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения.

Для описания частоты побочных реакций используют такие категории: очень частые(≥ 1/10), частые(от ≥ 1/100 к <1/10), нечастые(от ≥ 1/1000 к < 1/100).

Монотерапия капецитабином

Профиль безопасности монотерапии капецитабином сравним у больных, которые получали адъювантную терапию рака ободовой кишки и у больных, которые получали лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.

Критерии токсичности приведены в соответствии с Национальным онкологическим институтом Канады(NCIC СТС, версия 1).

Инфекции и инвазия : побочные реакции, связанные с притеснением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и/или нарушениями со стороны слизистых оболочек, таких как местные и летальные системные инфекции(в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии).

Часты ‒ герпес(вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасты ‒ сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит(воспаление пышной клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс ясен.

Новообразования доброкачественны, злокачественны и неопределенной этиологии: нечастые ‒ липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы : частые ‒ анемия, нейропения; нечастые ‒ фебрильна нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения(МНО) /удлинения протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые ‒ реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые ‒ анорексия, часты ‒ дегидратация, снижение аппетита, уменьшения массы тела; нечасты ‒ сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, сниженное питание, гипертриглицеридемия.

Со стороны психики: часты ‒ бессонница, депрессия; нечасты спутывание сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часты ‒ головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, искажения вкуса; нечасты ‒ афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая невропатия.

Со стороны органов зрения : часты ‒ слезоточивость, конъюнктивит, раздражение; нечастые ‒ снижения остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха : нечастые ‒ вертиго, боль в ушах.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция передсердь, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Также регистрировались отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию передсердь, желудочковые экстрасистолии.

Со стороны сосудов: часты ‒ тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода, тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: часты ‒ одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасты ‒ легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, бронхиальная астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны пищеварительной системы: очень часты ‒ диарея, блюет, тошнота, стоматит, боль в животе; частые ‒ желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость в рту; нечасты ‒ кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота; эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: часты ‒ гипербилирубинемия, отклонение уровня функциональных печеночных тестов; нечастые ‒ желтуха.

Со стороны кожи и ее производных : очень частые ‒ ладонно-подошвенный синдром; частые ‒ высыпания, аллопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярное высыпание, злущення кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые ‒ образования язв на коже, высыпание, крапивница, реакции фоточувствительности, симметричная невиформна акроеритема, отек лица, пурпура.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : частые ‒ боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасты ‒ отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны сечевидильной системы: нечасты ‒ гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез : нечастые ‒ влагалищные кровотечения.

Общие расстройства: очень часты ‒ слабость, астения; частые ‒ повышения температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогания, боль в грудной клетке; нечасты ‒ отек, озноб, гриппоподобные симптомы, повышения температуры.

Повреждение(травмы, раны), отравление : нечастые ‒ пузыри, передозировки.

В данном контексте под "частые побочные реакции" в подразделении "Монотерапия капецитабином" указаны тяжелые побочные реакции та/або побочные реакции, которые угрожают жизни(ІІІ- ІV степени) или медицинский значимые побочные реакции.

Нижеозначенные побочные реакции являются известными токсичными явлениями при терапии фторпиримидином, о них сообщалось как о таких, что отдаленно связаны с применением капецитабину, в менее чем 5 % больных.

Со стороны пищеварительной системы: сухость в рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением/звиразкуванням слизистых мембран(эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).

Со стороны сердца: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию передсердь, желудочковые экстрасистолии, внезапная смерть.

Со стороны нервной системы: нарушение вкуса, бессонницы, головокружения, энцефалопатия, мозочкова симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, нарушения координации.

Со стороны крови и лимфатической системы : анемия, притеснение костного мозга/панцитопения.

Со стороны кожи и ее производных : зуд, вогнищеве лущение, гиперпигментация кожи, нарушения структуры и обесцвечения ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, подобный лучевому дерматиту.

Общие расстройства: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке(некардиальный).

Со стороны органов зрения : раздражение слизистой оболочки глаз.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : боль в спине, артралгии, миалгии.

Со стороны психики: депрессия.

Во время исследования и постмаркетингового приложения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатическом гепатите. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Комбинированная терапия

Ниже приведенные побочные реакции зарегистрированы при применении капецитабину в комбинации с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии та/або как таковые, что наблюдались с высшей частотой. Профиль безопасности был подобным при всех показаниях для применения и схемах комбинированного лечения. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии(например периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселу или оксалиплатину, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабину.

Инфекции и инвазия : часты ‒ оперизувальний лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы : очень частые ‒ нейтропения*, лейкопения*, фебрильна лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые ‒ притеснения костного мозга, фебрильна нейтропения.

Со стороны иммунной системы: частые ‒ реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма : очень частые ‒ снижения аппетита; часты ‒ гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Со стороны психики: часты ‒ бессонница, беспокойство.

Со стороны нервной системы: очень частые ‒ нарушения вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль, нейропатия; часты ‒ нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения : очень частые ‒ слезоточивость; частые ‒ нарушения зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатое зрение.

Со стороны органов слуха : нечастые ‒ звон в ушах, неполная глухота.

Со стороны сердца: частые ‒ фибрилляция передсердь, ишемия/инфаркт.

Со стороны сосудов: очень частые ‒ отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; частые ‒ приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы: очень часты ‒ ангина, дизестезия глотки; часты ‒ икота, фаринголарингеальний боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часты ‒ запор, диспепсия; частые ‒ кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроезофагеальна рефлюксна болезнь, боль в рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезии ротовой полости, парестезии ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые ‒ отклонения уровня функциональных печеночных тестов. Со стороны кожи и ее производных : очень часты ‒ аллопеция, нарушение структуры и обесцвечение ногтей; часты ‒ гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани : очень частые ‒ артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые ‒ боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны сечевидильной системы: часты ‒ гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия.

Общие расстройства: очень частые ‒ повышения температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; частые ‒ воспаления слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждение(травмы, раны), отравление : частые ‒ забой.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком "*", что включали лишь побочные реакции ІІІ- ІV степени.

О реакциях повышенной чувствительности(2 %) и кардиальной ишемии/инфаркта миокарда(3 %) сообщалось часто при применении капецитабину в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами менее чем в 5 % больных.

Изменение лабораторных показателей(независимо от связи с приемом капецитабину) : повышение активности АЛТ/АСТ, повышения активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гиперкреатининемия, гипонатриемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового приложения

Очень редко ‒ стеноз слезного пролива.

Очень редко во время исследования и постмаркетингового приложения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатическом гепатите. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабину в дозе 1250 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии(адъювантной терапии рака ободовой кишки, лечения метастазирующего колоректального рака, лечения рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и в 63 % больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабину в дозе 1000 мг/м2 дважды на сутки в течение 2 недель с дальнейшим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался в 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение из капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабину в режиме монотерапии или комбинированного лечения с разными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения(рак ободовой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал в 43 % больных в среднем через 239 дни после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны такие ковариантни увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), уменьшения кумулятивной дозы капецитабину(0,1*кг), увеличения относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения, увеличения длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол, удовлетворительный начальный общий статус пациента(0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось в 50 % больных. По результатам метаанализа 14 клинические исследования, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны такие ковариати: увеличение начальной дозы капецитабину(в граммах), увеличение длительности лечения(недели), увеличения возраста пациента(прирост на 10 годы), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны такие ковариати: рост кумулятивной дозы капецитабину(0,1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недели лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1 %: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолии, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0,1 %.

Побочные реакции в особенных группах пациентов

Больные пожилого возраста. У пациентов возрастом ≥ 60 годы, которые получали монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, сравнительно с пациентами возрастом < 60 годы. У большего количества пациентов возрастом ≥ 60 годы, которые получали комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций сравнительно с пациентами возрастом < 60 годы.

В исследованиях было отмечено, что с возрастом(увеличение возраста на 10 годы) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития долонно- подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25° С.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: По 10 таблетки в блистере. По 1 или 6 блистеры в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг: По 10 таблетки в блистере. По 1 или 12 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Д-р Реддіʼс Лабораторіс Лтд(Производственный отдел - 7).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Візакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.