Доцетаксел Аккорд

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

Доцетаксел Аккорд

(Docetaxel Accord)

Состав

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 20 мг доцетакселу;

вспомогательные вещества: кислота лимонная безводна, этанол безводный, полисорбат 80.

Врачебная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бледно-желтого к коричневато-желтому цвету практически без механических включений.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Таксани. Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доцетаксел − антинеопластический препарат, механизм действия которого базируется на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и ингибуванни их распада, который ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывание доцетакселу с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

Исследование in vitro продемонстрировали, что доцетаксел нарушает микротубулярну сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митозу, так и в интерфазе.

Клоногенный анализ in vitro показал цитотоксичнисть доцетакселу относительно разных линий опухолевых клеток мышей и человека, а также к клеткам только что удаленных опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел обнаруживает активность относительно некоторых(хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-глікопротеїну, что кодируется геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетакселу не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности относительно распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Фармакокинетику доцетакселу изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг/м2 препарата. Фармакокінетичний профиль доцетакселу не зависит от дозы и отвечает трехкамерной фармакокинетичний модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 хв, 36 хв и 11,1 часы соответственно. Такая длительность этого показателя в последней фазе частично предопределена относительно медленным оттоком из периферийной камеры.

Распределение. После применения дозы 100 мг/м2, которую вводили инфузионный в течение 1 часа, средняя пиковая концентрация препарата в плазме - 3,7 мкг/мл - была получена с соответствующей AUC 4,6 мкг/мл/годину. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата представляли соответственно 21 л/м2/час и 113 л. Межиндивидуальные отличия общего клиренса достигали приблизительно 50 %. Доцетаксел связывается с белками плазмы больше чем на 95 %.

Элиминация. При участии трех больные раком были проведены исследование с применением радиоизотопу 14С-доцетакселу. После окислительного метаболизма трет-бутилової эфирной группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней; экскреция с мочой представляла 6 %, с калом - 75 % количества введенного радиоизотопу. Около 80 % изотопа, которые содержались в калении, выводилось в течение первых 48 часы в виде одного основного неактивного метаболиту, трех второстепенных метаболитив и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особенные группы пациентов. Возраст и пол. Популяционный анализ фармакокинетики доцетакселу проводился при участии 577 пациентов. Фармакокінетичні показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень подобны тем, которые были получены во время исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Печеночная дисфункция. У небольшого количества пациентов(n=3D23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печенки(уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза высшие за верхний предел нормы(ВМН), вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше за ВМН), общий клиренс препарата снижался в среднем на 27 % (см. раздел "Способ применения и дозы").

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетакселу не изменялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; данных о клиренсе доцетакселу у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицину и уровень доксорубицину(но его метаболитив) в плазме крови. Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при их одновременном приложении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабину на фармакокинетику доцетакселу и наоборот, не выявил ни влияния капецитабину на фармакокинетику доцетакселу(Cmax и AUC), ни влияния доцетакселу на фармакокинетику соответствующего метаболиту капецитабину - 5 '- DFUR(5 '- дезокси-5-фторуридину).

Клиренс доцетакселу, что применялся в комбинации из цисплатином, был подобен такому при монотерапии доцетакселом. Фармакокінетичний профиль цисплатину, введенного сразу после инфузии доцетакселу, подобный такому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу в 12 пациентов с солидными опухолями не изменяло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных средств.

Влияние преднизону на фармакокинетику доцетакселу после стандартной премедикации дексаметазоном изучался у 42 пациентов. Не наблюдалось влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу.

Клинические характеристики

Показание

Рак молочной железы. Доцетаксел Аккорд в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных из:

- операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов;

- операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантную терапию нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Доцетаксел Аккорд в комбинации из доксорубицином предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы, которые раньше не получали цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Доцетаксел Аккорд как монотерапия предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний препарат.

Доцетаксел Аккорд в комбинации из трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR - 2 опухолевыми клетками, которые раньше не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Доцетаксел Аккорд в комбинации из капецитабином предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточный рак легких. Доцетаксел Аккорд предназначен для лечения больных из мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Доцетаксел Аккорд в комбинации из цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, мисцевопрогресуючим или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы. Доцетаксел Аккорд в комбинации из преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных из гормонорефрактерним метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка. Доцетаксел Аккорд в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроезофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак председателя и шеи. Доцетаксел Аккорд в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных на мисцевопрогресуючу сквамозноклитинну карциному председателя и шеи.

Противопоказание

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Исходный уровень нейтрофилов <1500 клетки/мм3. Тяжелые нарушения функции печенки(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения").

Следует учитывать также противопоказание для применения других лекарственных средств, которые назначают в комбинации из доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследование in vitro продемонстрировали, что метаболизм доцетакселу может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450, - 3A, ингибують его или метаболизуються под его действием(могут обусловливать его конкурентное ингибування), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин. В связи с этим следует с осторожностью применять одновременно эти лекарственные средства, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

В случае комбинированного приложения с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетакселу в результате снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4(например, из кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендовано осуществлять тщательный клинический надзор и коррекцию дозы доцетакселу во время лечения мощными ингибиторами CYP 3A4(см. раздел "Особенности применения"). В фармакокинетичному исследовании при участии 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетакселу с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетакселу на 49 %.

Фармакокинетика доцетакселу на фоне применения преднизону изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизуеться ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизону на фармакокинетику доцетакселу.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови(>95 %). Хотя возможные взаимодействия этого препарата при его одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовались in vivo, по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы(такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрию вальпроат), не ухудшали связывания доцетакселу с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетакселу с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксина.

Фармакокинетика доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду не изменялась при одновременном применении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, что дают возможность допустить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатину почти на 50 % превышал уровни этого показателя, которые были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности применения

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон 16 мг на сутки(например, 8 мг 2 разы на сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетакселу, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг за 12 часы, 3 часы и 1 час к началу инфузии доцетакселу.

Гематологические изменения при применении препарата. Самая частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Самые низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, которые раньше неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, которые принимают доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии лишь после того, как количество нейтрофилов по завершению предыдущего цикла возобновится до ≥1500 клеток/мл3.

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения(<500 клетки/мм3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, которые получали комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом(TCF), фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска усложненной нейтропении(фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропенических инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным надзором(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

У пациентов, которые получали лечение доцетакселом в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(TAC), фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска усложненной нейтропении(фебрильной нейтропении, пролонгированной нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, которые получают лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным надзором(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции").

Реакции гиперчувствительности. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов относительно возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетакселу, потому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные реакции со стороны кожи, не нуждается прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выражена артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализуемые высыпания/эритема, в очень жидких случаях - анафилаксия с летальным следствием, нуждаются немедленного прекращения введения доцетакселу и проведение соответствующей терапии. Пациентам, которые перенесли тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетакселу не показано.

Реакции со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей(на ладонях и подошвах стоп), которая сопровождалась отеком и дальнейшей десквамацией эпителия. Зафиксированы также случаи тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с дальнейшей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательным образом контролировать состояние пациентов, в которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например в виде плеврального, перикардиального потовыделения и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить пристальный надзор за пациентом, неотложное обследование и надлежащее лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательным образом оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушениями функции печенки. Пациенты, в которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг/м2 определяются повышенные уровни трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН и щелочной фосфатазы больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, имеют высший риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальное следствие в результате токсичного действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильна нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендованная доза доцетакселу для пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов представляет 75 мг/м2; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(>ВМН) и/или АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел не следует применять, если нет неотложной потребности.

В опорном клиническом исследовании доцетакселу в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и/или АСТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину - больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной потребности. Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печенки нет.

Пациенты с нарушениями функции почек. Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность. Возникновение серьезных периферических нейротоксичных явлений требует уменьшения дозы препарату(см. раздел "Способ применения и дозы").

Кардиотоксичность. У пациентов, которые принимали доцетаксел в комбинации из трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклини(доксорубицин или епирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском летального следствия. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации из трастузумабом, следует к началу терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца(например, каждые 3 месяцы), которое поможет выявить пациентов, в которых может развиться кардиальная дисфункция. Более детальная информация содержится в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

Расстройства со стороны органов зрения. У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы(КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать неотложное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение(см. раздел "Побочные реакции").

Другие предостережения. В течение всего периода лечения(как для мужчин, так и для женщин) и на протяжении по крайней мере 6 месяцы после его прекращения(лишь для мужчин) нужно применять методы контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Следует избегать одновременного применения доцетакселу с мощными ингибиторами CYP3A4(например, из кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Дополнительные предостережения относительно применения доцетакселу для адъювантной терапии рака молочной железы.

Усложненная нейтропения. Для пациентов, в которых развивается усложненная нейтропения(длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и уменьшение дозы доцетакселу.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея(на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность(ЗСН). Следует наблюдать по состоянию пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в процессе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, которые получают терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН(см. разделы "Побочные реакции" и "Фармакологические свойства").

Лейкоз. Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, которые лечились комбинацией доцетакселу, доксорубицину и циклофосфамиду(TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в процессе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатические узлы. Поскольку преимущества, которые наблюдались в пациентов с метастазами в 4 и больше лимфоузлы, не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости(БРВ) и общей выживаемости(ЗВ), в окончательном анализе не было в полной мере продемонстрировано позитивное соотношение польза/риск схемы терапии TAC у таких пациентов(см. раздел "Фармакологические свойства").

Пациенты пожилого возраста.

Анализ данных из безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, которые получали комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата через побочные явления сравнительно с пациентами в возрасте до 60 лет.

Даны о применении доцетакселу в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

Из 333 пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 68 пациенты были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, которые получали доцетаксел каждые три недели, связанных с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10 % чаще, чем у младших пациентов. Предопределенные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствия аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10 % чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов(221 пациент в части исследования в рамках ІІІ фазы и 79 пациенты в части исследования в рамках ІІ фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании из изучения рака желудка, 74 пациенты были в возрасте от 65 лет, а 4 пациенты - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем в младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10 % чаще, чем у младших пациентов, возникали такие побочные эффекты(всех степеней выраженности) : вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательный надзор за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого представляет 50 % общего объема концентрата, то есть до 0,395 г(0,5 мл) на один флакон; за количеством спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, которые страдают на алкоголизм.

Следует учитывать содержимое спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или женщинам, которые кормят груддю, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печенки или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Количество спирта, который содержится в этом лекарственном средстве, может отражаться на эффектах других лекарственных средств.

Количество спирта, который содержится в этом лекарственном средстве, может влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами.

Инструкции относительно применения и обращения с препаратом(особенные меры предосторожностей при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Доцетаксел Аккорд принадлежит к антинеопластическим препаратам и, как и любой другое потенциально токсичное средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом Доцетаксел Аккорд. При работе с препаратом рекомендовано использование защитных перчаток.

Если концентрат препарата Доцетаксел Аккорд или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательным образом смыть его водой с мылом, если попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательным образом смыть его водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения. Не применяйте другие препараты доцетакселу, что содержат 2 флаконы(концентрат и растворитель), с этим препаратом(Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, что содержит лишь 1 флакон).

Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не нуждается предыдущего растворения и готов для добавления к раствору для инфузий.

Один флакон предназначен для одного использования, его следует использовать немедленно после открытия. Если препарат не применили немедленно, за длительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может быть нужно несколько флаконов препарата Доцетаксел Аккорд, концентрата для приготовления раствора для инфузий. Придерживаясь правил асептики, наберите необходимое количество препарата Доцетаксел Аккорд, концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя откалиброванный шприц с иглой размера 21G.

В флаконе с препаратом Доцетаксел Аккорд, 20 мг/мл, концентрация доцетакселу представляет 20 мг/мл. Необходимое количество препарата Доцетаксел Аккорд, концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести в пакет объемом 250 мл или флакон для инфузий, что содержит 5 % раствор глюкозы или 0,9 % раствор(9 мг/мл) натрия хлорида для инъекций.

Если пациенту нужная доза доцетакселу, больше 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетакселу 0,74 мг/мл.

Сотрясите пакет или флакон с раствором для инфузий, чтобы их содержимое перемешалось с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6 часов при температуре ниже 25 °C(в том числе с учитыванием часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если препарат не применили немедленно, за длительность и условия его хранения отвечает пользователь.

Перед применением раствор для инфузий Доцетаксел Аккорд, как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, которые содержат осадок, использовать нельзя.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядка.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность.

Данных о применении доцетакселу беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел обнаруживал эмбриотоксический и фетотоксичний влияние; кроме того, у крыс применения препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредное влияние на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует неотложная потребность. Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременностей и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Период кормления груддю.

Доцетаксел является субстанцией липофила, но неизвестно, или проникает он в грудное молоко. Следовательно, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, которые находятся на грудном выкармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление груддю.

Фертильность.

В процессе доклинических исследований доцетаксел делал генотоксичну действую и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, которые принимают доцетаксел, рекомендовано применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и на протяжении 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией относительно консервирования спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния доцетакселу на способность руководить автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Спирт, который входит в состав препарата, может нарушать способность пациентов руководить автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы

Применение доцетакселу должно ограничиваться отделениями, которые специализируются на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под надзором терапевта, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендованные дозы. При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака председателя и шеи можно применять(если не противопоказано) премедикацию кортикостероидами для перорального приложения, такими как дексаметазон 16 мг на сутки(например, 8 мг 2 разы на сутки) в течение 3 дней; первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетакселу(см. раздел "Особенности применения"). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности доцетакселу можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулюючий фактор(Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизону или преднизолону, должно включать прием 8 мг препарата за 12 часы, за 3 часы и за 1 час до начала первой инфузии доцетакселу(см. раздел "Особенности применения").

Доцетаксел вводят инфузионный в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят через 1 час после применения доксорубицину(50 мг/м2) и циклофосфамиду(500 мг/м2) каждые 3 недели, всего 6 циклы(см. также подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Для лечения пациенток из мисцевопрогресуючим или метастатическим раком молочной железы рекомендованная доза доцетакселу для монотерапии представляет 100 мг/м2. Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг/м2 применяют в комбинации из доксорубицином(50 мг/м2).

В комбинации из трастузумабом(что вводится еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетакселу первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумабу. В дальнейшем дозы доцетакселу назначались немедленно по завершению инфузий трастузумабу, если только что введен трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа применения трастузумабу изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

В комбинации из капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг/м2 2 разы на сутки(не позже чем через 30 хв после еды) в течение 2 недель с дальнейшим 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабину в соответствии с площадью поверхности тела изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

Немелкоклеточный рак легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые раньше не получали химиотерапию, рекомендовано применение доцетакселу в дозе 75 мг/м2, сразу после чего вводят цисплатин 75 мг/м2 в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, для которых раньше химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неэффективной, рекомендована монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Рак простаты. Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг 2 разы на сутки перорально(см. раздел "Фармакодинамика").

Аденокарцинома желудка. Рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг/м2 инфузионный в течение 1-3 часов(оба препарата применяют лишь в 1-й день цикла); немедленно после окончания введения цисплатину начинают инфузию 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), которую продолжают непрерывно 5 сутки. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию(получать достаточно жидкость) на фоне введения цисплатину. Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности химиотерапии нужно профилактически применять Г-КСФ(см. также подразделение "Коррекция дозы во время лечения").

Рак председателя и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиеметичними препаратами и соответствующую гидратацию(к и после введения цисплатину). Для уменьшения риску гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, которые участвовали в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

- Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию(согласно данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной мисцевопрогресуючеи сквамозноклитинной карциномы председателя и шеи(СККГШ) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг/м2 инфузионный в течение 1-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатину начинают инфузию 5-фторурацилу(750 мг/м2/сутки), которая продолжается непрерывно 5 сутки. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.

- Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапию(согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии мисцевопрогресуючеи СККГШ(технически нерезектабельной, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосберегающего подхода) рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2, которую вводят инфузионный в течение 1 часа, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг/м2 инфузионный в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатину начинают инфузию 5-фторурацилу(1000 мг/м2/сутки), которая продолжается непрерывно 4 сутки. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапию.

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в соответствующих "Общих характеристиках лекарственного средства".

Коррекция дозы во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов представляет ≥1500 клетки/мм3. Если на фоне терапии доцетакселом развивается фебрильна нейтропения или количество нейтрофилов представляет <500 клетки/мм3 в течение больше одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, или значительно выражена периферийная нейропатия, дозу доцетакселу следует уменьшить с 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг/м2, препарат следует отменить.

Адъювантная терапия рака молочной железы. Для пациентов, которые получают адъювантную терапию доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом(схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, в которых развивается фебрильна нейтропения та/або нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м2 во всех дальнейших циклах лечения(см. разделы "Особенности применения" и "Побочные реакции"). Пациентам, в которых развился стоматит ІІІ или Ⅳ степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетакселу до 60 мг/м².

В комбинации из цисплатином. Для пациентов, в которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетакселу в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином пек снижение уровня лейкоцитов был <25 000 клетки/мм3, для пациентов, в которых на фоне приема доцетакселу развилась фебрильна нейтропения, а также для пациентов, в которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетакселу до 65 мг/м2. Особенности коррекции дозы цисплатину изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" цисплатину.

В комбинации из капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабину изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

- Пациентам, в которых впервые возникли проявления токсичности II степени, что хранятся и на то время, когда должно проводиться следующее введение доцетакселу/капецитабину, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0 - I степени, а потом обновить с применением 100 % начальной дозы препаратов.

- Пациентам, в которых в любое время в процессе цикла лечения во второй раз возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, терапию следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0 - I степени, а потом обновить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг/м2.

- В случае следующего появления токсичных явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечения доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумабу изложены в "Общей характеристике лекарственного средства" трастузумабу.

В комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, невзирая на прием Г-КСФ, дозу доцетакселу следует уменьшить из 75 до 60 мг/м2. Если и в дальнейшем развиваются эпизоды усложненной нейтропении, дозу препарата снижают из 60 до 45 мг/м2. В случае, если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетакселу следует уменьшить из 75 до 60 мг/м2. Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержимое нейтрофилов в крови не вернется до уровня >1500 клетки/мм3, тромбоциты - до уровня >100 000 клетки/мм3. Если проявления токсичности хранятся и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 1

Рекомендованные мероприятия относительно коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, которые принимают комбинацию доцетакселу, цисплатину и 5-фторурацилу

Особенности коррекции доз цисплатину и 5-фторурацилу изложены в соответствующих "Общих характеристиках лекарственного средства".

В опорном клиническом исследовании доцетакселу пациентам, в которых на фоне терапии СККГШ развивалась усложненная нейтропения(в том числе длительная нейтропения, фебрильна нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ(например, из 6-и по 15-ое время цикла) во всех следующих циклах химиотерапии.

Особенные группы пациентов.

Пациенты с нарушениями функции печенки. Согласно данным изучения фармакокинетики доцетакселу в условиях монотерапии этим препаратом в дозе 100 мг/м2, для пациентов с повышенными уровнями трансаминаз(АЛТ и/или АСТ) больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, а также щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, рекомендованная доза доцетакселу представляет 75 мг/м2. Для пациентов, в которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина(>ВМН) и/или АЛТ и АСТ больше чем в 3,5 раза сравнительно с ВМН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы больше чем в 6 разы сравнительно с ВМН, уменьшение дозы не рекомендуется, но доцетаксел вообще не следует применять, если нет неотложной потребности.

В базовом клиническом исследовании доцетакселу в комбинации из цисплатином и

5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и/или АСТ больше чем в 1,5 раза сравнительно с ВМН, щелочной фосфатазы - больше чем в 2,5 раза сравнительно с ВМН, билирубину - больше ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшения дозы доцетакселу не может быть рекомендованное. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет неотложной потребности.

Данных о применении доцетакселу в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушениями функции печенки нет.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетичного анализа, особенных указаний относительно применения препарата пациентам пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетакселу из капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендовано уменьшить начальную дозу капецитабину до 75 % (см. "Общую характеристику лекарственного средства" капецитабину).

Деть.

Доцетаксел Аккорд не рекомендованный для применения детям из-за ограниченного количества доказательных данных относительно безопасности и/или эффективности применения препарата для этой категории больных.

Результаты исследований относительно эффективности и безопасности применения препарата Доцетаксел Аккорд для лечения детей не получены.

Безопасность и эффективность применения препарата Доцетаксел Аккорд для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет доныне не установлены.

Нет значимых доказательных данных о применении препарата детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака председателя и шеи, за исключением низькодиференцийованой карциномы носоглотки ІІ и ІІІ типов.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетакселу доныне неизвестен. В случае передозировки препарата необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать на усиление побочных эффектов препарата. В первую очередь предусматривается развитие таких расстройств, как подавление функции костного мозга, периферические нейротоксичные нарушения и воспаления слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматические меры.

Побочные реакции

Возведены данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Даны о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связаны с применением доцетакселу, были получены из исследований при участии таких пациентов:

- 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозах 100 мг/м² и 75 мг/м² соответственно;

- 258 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином;

- 406 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином;

- 92 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из трастузумабом;

- 255 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из капецитабином;

- 332 пациенты, которые получали доцетаксел в комбинации из преднизоном или преднизолоном(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 1276 пациенты(744 и 532 пациенты в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 300 пациенты с аденокарциномой желудка(221 пациент из части исследования в рамках III фазы и 79 пациенты из части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением);

- 174 и 251 пациент с раком председателя и шеи, которые получали доцетаксел в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом(приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием Общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень 3 =3D G3; степень выраженности 3-4 =3D G3/4; степень выраженности 4 =3D G4)Символов кодировки для словаря сроков побочных реакций(COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности(MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась таким образом: очень часто(>1/10), часто(>1/100 и <1/10), нечасто(>1/1000 и <1/100), редко(>1/10 000 и <1/1000), очень редко(<1/10 000), частота неизвестна(нельзя оценить по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Самые частые побочные реакции, которые возникали на фоне монотерапии доцетакселом, : нейтропения(имеет оборотный и некумулятивный характер; в среднем пек снижение количества нейтрофилов в крови наблюдается на 7-ые сутки; средняя длительность тяжелой нейтропении(<500 клетки/мм3) в среднем представляет 7 дни), анемия, аллопеция, тошнота, блюет, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетакселу, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетакселу из трастузумабом побочные эффекты(любой степени) наблюдались в ≥10 % пациентов. Сравнительно с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов(40 против 31 %) и частоту побочных эффектов IV степени(34 против 23 %).

Наиболее частые(≥5 %) побочные эффекты комбинации доцетакселу из капецитабином, что наблюдались в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в "Общей характеристике лекарственного средства" капецитабину.

При применении доцетакселу чаще всего наблюдались нижеозначенные побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности обычно развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетакселу и за степенью тяжести колебались от легких к умеренным. Чаще всего сообщали о таких симптомах, как покраснение кожи, высыпания(с зудом кожи или без него), ощущения сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и/или бронхоспазма или генерализуемого высыпания/эритемы(см. раздел "Особенности применения").

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферийных нейротоксичных реакций требует уменьшения дозы препарату(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Побочные реакции"). Проявления нейросенсорных реакций легкой и умеренной степеней включали парестезию, дизестезию или болевые ощущения, в том числе ощущение печиння. Нейромоторные реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые за тяжестью обычно были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись высыпанием, в том числе локализованным на стопах и кистях рук(включая тяжелый ладонно-подошвенный синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, которое часто сопровождалось зудом. Самое частое высыпание появлялось в течение недели после инфузии доцетакселу. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпание с дальнейшей десквамацией эпителия, что иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетакселу(см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особенности применения"). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизисом.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, через которую проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральное или перикардиальное потовыделение, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализуемыми, обусловливая рост общей массы тела на 3 кг и больше. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и относительно частоты развития этого побочного явления, и относительно степени его выраженности(см. раздел "Особенности применения").

Таблица 2

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Доцетаксел Аккорд как монотерапии в дозе 100 мг/м²

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Доцетаксел Аккорд 100 мг/м2 как монотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко: кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ІІІ/ІV степени.

Со стороны нервной системы. Известные даны относительно оборотности процесса поражения нервной системы в 35,3 % пациентов, в которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2. Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко: известен один случай развития необоротной аллопеции в конце исследования. 73 % реакций со стороны кожи были оборотными и исчезали в течение 21-и суток.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза к отмене препарата представляла больше чем 1000 мг/м2, а среднее время до оборотного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели(от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степеней наблюдалось позже у пациентов, которые получили премедикацию(средняя кумулятивная доза - 818,9 мг/м2), в сравнении с пациентами, которым премедикация не проводилась(средняя кумулятивная доза - 489,7 мг/м2), однако сообщали о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении препарата Доцетаксел Аккорд как монотерапии в дозе 75 мг/м²

Таблица 4

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином

Таблица 5

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе 75 мг/м² в комбинации из цисплатином

Таблица 6

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе 100 мг/м² в комбинации из трастузумабом

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе 100 мг/м² в комбинации из трастузумабом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто: гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла сравнительно с монотерапией доцетакселом(32 % случаев развития нейтропении ІІІ/ІV степени против 22 %, если использовать критерии NCI - CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления у данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг/м2 нейтропения, согласно существующим данным, возникает в 97 % пациентов, при этом в 76 % - ІV степени(в соответствии с пиковым снижением уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также растет у пациентов, которые принимают комбинацию герцептину и доцетакселу(23 % против 17 % сравнительно с пациентами, которые применяют доцетаксел как монотерапию).

Со стороны сердца. Симптомна сердечная недостаточность была выявлена в 2,2 % пациентов, которые принимали комбинацию трастузумабу и доцетакселу, сравнительно с 0 % случаи этого побочного явления у пациентов, которые находились на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетакселу и трастузумабу, 64 % пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклини как адъювантную терапию, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклини получали 55 % пациентов.

Таблица 7

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе 75 мг/м² в комбинации из капецитабином

Таблица 8

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе 75 мг/м² в комбинации из преднизоном или преднизолоном

Таблица 9

Побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе

75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследования

TAX 316) и без них(исследование GEICAM 9805) - возведенные даны

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе 75 мг/м2 в комбинации из доксорубицином и циклофосфамидом как адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы(исследование TAX 316) и без них(исследование GEICAM 9805).

Со стороны нервной системы. В исследовании при участии пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы(исследование TAX 316) из 84 пациентов, в которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия, в 10 пациентов эта нейропатия хранилась и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

Со стороны сердца. В исследовании TAX 316 в 26 пациентов(3,5 %) в группе применения схемы TAC и в 17 пациентов(2,3 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность(ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через больше чем 30 дни после начала лечения. 2 пациенты в группе применения схемы TAC и 4 пациенты в группе применения схемы FAC умерли через сердечную недостаточность.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода дальнейшего наблюдения у 3 пациенток(0,6 %) в группе применения схемы TAC и у 3 пациенток(0,6 %) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность. Одна пациентка в группе применения схемы TAC умерла через дилатацийну кардиомиопатию.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. В исследовании TAX 316 было зарегистрировано 687 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и 645 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC, в которых аллопеция хранилась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

На конец периода дальнейшего наблюдения(фактическая медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 96 месяцы) аллопеция оставалась в 29 пациентов в группе применения схемы TAC(3,9 %) и в 16 пациентов в группе применения схемы FAC(2,2 %).

В исследовании GEICAM 9805 аллопеция, которая хранилась после окончания химиотерапии и на протяжении периода дальнейшего наблюдения(медиана периода дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы), была зафиксирована в 49 пациентов(9,2 %) в группе применения схемы TAC и в 35 пациентов(6,7 %) в группе применения схемы FAC.

Аллопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода дальнейшего наблюдения у 42 пациенток(7,9 %) в группе применения схемы TAC и в 30 пациенток(5,8 %) в группе применения схемы FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX 316 из 202 пациенток, в которых на момент окончания химиотерапии наблюдалась аменорея, у 121 пациентки аменорея хранилась и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

Общие расстройства и реакции в месте введения. В исследовании TAX 316 среди 119 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы TAC, в 19 пациентов периферические отеки хранились и на протяжении периода дальнейшего наблюдения; среди 23 пациентов с периферическими отеками, которые наблюдались на момент окончания химиотерапии в группе применения схемы FAC, у 4 пациентов периферические отеки хранились и на протяжении периода дальнейшего наблюдения.

В исследовании GEICAM 9805 лимфатический отек наблюдался в конце химиотерапии в 4 из 5 пациенток в группе применения схемы TAC и в 1 из 2 пациенток в группе применения схемы FAC и не исчез в течение периода дальнейшего наблюдения(медиана длительности дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы). Астения хранилась и в период дальнейшего наблюдения(медиана длительности дальнейшего наблюдения представляла 10 годы и 5 месяцы) в 12 пациенток(2,3 %) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток

( 0,8 %) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз/миелодиспластичний синдром. В течение 10 лет дальнейшего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был выявлен в 4 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и в 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC. Мієлодиспластичний синдром был диагностирован в 2 из 744 пациентов в группе применения схемы TAC и в 1 из 736 пациентов в группе применения схемы FAC.

После 10 лет дальнейшего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник в 1 из 532(0,2 %) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось.

Ни у одного пациента из всех групп лечения не диагностировано миелодиспластичного синдрому.

Нейтропенические осложнения. В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции, у пациентов, которые проходили первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследование GEICAM.

Таблица 10

Нейтропенические осложнения у пациентов, которые принимали TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без такой профилактики(исследование GEICAM 9805)

Таблица 11

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе 75 мг/м² в комбинации из цисплатином и

5-фторурацилом

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе 75 мг/м2 в комбинации из цисплатином и 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развивались в 17,2 % и 13,5 % пациенты соответственно, если не учитывать, или применяли Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики в 19,3 % пациентов(10,7 % всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильна нейтропения и нейтропенические инфекции развились соответственно в 12,1 % и 3,4 % пациенты, которые получали Г-КСФ, и в 15,6 % и 12,9 % пациенты, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась(см. раздел "Способ применения и дозы").

Таблица 12

Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком председателя и шеи при применении препарата Доцетаксел Аккорд в дозе 75 мг/м² в комбинации из цисплатином и

5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением лучевой терапии

( исследование TAX 323)

Индукционная химиотерапия с дальнейшим применением химиорадиотерапии

( исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественны, злокачественны и неопределенны(в том числе кисты и полипы). Прием доцетакселу в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и/или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации миелодиспластичного синдрома.

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось о подавлении функции костного мозга и других гематологических побочных эффектах. Были также сообщения о развитии синдрома дисеминованого внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Со стороны нервной системы. Назначение доцетакселу обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Зафиксированы очень редкие случаи преходящих нарушений зрения(вспышки, мигания света перед глазами, скотомы), что обычно развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышенной слезоточивости с сопутствующим конъюнктивитом или без него, что развивались как следствие обструкции слезного пролива и обусловливали усиленное слезотечение.

У пациентов, которые получали доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы.

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшения и/или потери слуха.

Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

Со стороны сосудов. Зафиксированы редкие случаи развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистрес-синдрому, интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые иногда были летальными. У пациентов, которые получали сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствию желудочно-кишечных расстройств, перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечнику.

Гепатобіліарні расстройства. Зафиксированы очень редкие случаи развития гепатита, иногда летального(преимущественно у пациентов, которые имели печеночную дисфункцию еще к началу химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях дисфункции почек и почечной недостаточности. Приблизительно в 20 % этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как сопутствующее применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетакселу системного красного вовчака и буллезных высыпаний, таких как мультиформна эритема, синдром Стівенса−Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетакселу склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Сообщалось о случаях стойкой аллопеции(частота неизвестна).

Общие расстройства и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции(острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, которая проводится через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства. Зафиксированы случаи гипонатриемии, главным образом ассоциируемые с дегидратацией, блюет и пневмонией.

Наблюдались также гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия, обычно при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства регуляторными органами являются важной процедурой. Она дает возможность продолжать мониторувати соотношение польза/риск для этого лекарственного средства. Медицинским работникам просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

После добавления в инфузионный мешок согласно рекомендаций инфузионный раствор доцетакселу является стабильным в течение 6 часов при условии хранения при температуре ниже 25 °С. Его следует использовать в течение 6 часов(включая внутривенное введение инфузии длительностью 1 час). Раствор для инфузий нельзя держать в инфузионной системе больше 8 часов при температуре 25 °C.

Кроме того, во время применения физическая и химическая стабильность в виде инфузионного раствора, приготовленного согласно рекомендаций, хранилась в не-ПВХ мешках до 48 часов при хранении при температуре от 2 до 8 °C.

Упаковка

По 1 мл(20 мг) или по 4 мл(80 мг) или по 8 мл(160 мг) концентрата для раствора для инфузий в флаконе из прозрачного стекла И типа с резиновой пробкой, покрытой полимером флуоротек плюс, которые обжаты алюминиевыми колпачками с флипом; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Аккорд Хелскеа Лімітед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4HF, Великая Британия.