Памиредин

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ПАМІРЕДИН

(PAMIREDIN)

Состав

действующее вещество: динатрию памидронат;

1 флакон содержит 90 мг динатрию памидронату;

вспомогательное вещество: маннит(Е 421).

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Средства, которые влияют на структуру и минерализацию костей. Бісфосфонати. Кислота памидронова.

Код АТХ М05В A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Динатрію памидронат - активное вещество препарата Паміредин - является сильнодействующим ингибитором резорбции костной ткани, которая осуществляется остеокластом.

Терапевтическая активность памидронату связана с его антиостеокластическим действием.

Динатрію памидронат в терапевтических концентрациях ингибуе резорбцию костной ткани, но при этом не влияет на образование костной ткани и процессы минерализации. Влияние на метаболизм костной ткани осуществляется путем прямого антирезорбтивного эффекта бифосфонатив, связанных с костной тканью. Он непосредственно связывается с фосфатом кальция(гидроксиапатитом) и делает ингибуючу действую на образование и растворение этого минерального компонента костной ткани.

Памідронат подавляет миграцию предшественников остеокласта в костную ткань и их превращения на остеокласт, которые вызывают резорбцию костей. Противодействует остеолизу, вызванному злокачественными опухолями, снижает выраженность гиперкальциемии у онкологических больных и вызванных ею клинических проявлений.

У больных с метастазами в кости(преимущественно остеолитического характера) злокачественных опухолей и миеломной болезнью применения памидронату предотвращает или замедляет развитие изменений скелета и их последствий(переломы, компрессия спинного мозга, гиперкальциемия, применения лучевой терапии и хирургических вмешательств), снижает выраженность боли, вызванной поражением костей. Вместе со стандартной противоопухолевой терапией памидронат замедляет развитие костных метастазов, стабилизирует существующие изменения, содействует развитию в этих участках остеосклероза.

Действие памидронату при костных метастазах и множественной миеломе.

Клинические исследования у больных с костными метастазами, которые сопровождались литической активностью, и у больных множественной миеломой показали, что применение памидронату снижало выраженность гиперкальциемии, частоту патологических переломов, количество случаев, которые нуждаются облучения костей с метастазами, предотвращало компрессии спинного мозга.

При этом снижалась выраженность боли. При применении комплексной противоопухолевой терапии и памидронату были выявленные замедления прогрессии костных метастазов, признака стабилизации процесса и склероза в местах поражения.

Действие памидронату при гиперкальциемии у онкологических больных.

При гиперкальциемии у онкологических больных применения памидронату нормализует содержимое кальция в плазме крови через 3-7 сутки от начала лечения, независимо от типа опухолей и наличия метастазов. Выраженность эффекта нормализации кальция зависит от его начальной концентрации в плазме крови. Применение памидронату позволяет облегчать симптомы гиперкальциемии(анорексию, головокружение, блюет, нарушение умственной деятельности).

В большинстве больных на гиперкальциемию отмечается обезвоживание, потому перед началом лечения необходимо возобновить водный баланс.

Действие памидронату при болезни Педжета.

Клиническая и биохимическая ремиссия отмечалась при проведении сцинтиграфии костей, а также подтверждалась снижением уровня гидроксипролина у мочи и щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

Фармакокинетика.

Концентрация памидронату в плазме крови быстро растет после начала инфузии и быстро спадает по завершению. Период полувыведения из плазмы крови представляет 0,8 часы, потому равновесные концентрации памидронату достигаются при длительности инфузии больше 2-3 часов. При внутривенной инфузии 60 мг препарата, что длится больше 1 часа, максимальная концентрация памидронату в плазме крови представляет около 10 нмоль/мл. Таким образом, кумуляция памидронату в костной ткани не ограничена объемом этой ткани, а зависит лишь от суммарной дозы введенного препарата. Связывание циркулирующего памидронату с белками плазмы крови относительно незначительно(около 54 %) и повышается в случае патологического увеличения содержимого кальция в крови.

После внутривенной инфузии около 20-55 % памидроновой кислоты от полученной дозы выделяется с мочой в течение 72 часов в неизмененном виде. Причем большая часть памидронату выводится в течение 24 часов.

Последнее количество задерживается в организме на неопределенное время. Накопление памидронату в костной ткани не ограниченно возможностями его соединения и зависит лишь от кумулятивной дозы препарата.

Выведение памидронату с мочой имеет двухфазный характер. Связь памидронату с белками сыворотки крови относительно небольшая(около 54 %).

Считая, что памидронат следует вводить 1 раз в месяц, накопления препарата ожидать не придется.

Клинические характеристики

Показание

· Метастазы злокачественных опухолей в кости и миеломная болезнь;

· гиперкальциемия, предопределенная злокачественными опухолями;

· болезнь Педжета(деформирующее воспаление кости).

Противопоказание

Повышенная чувствительность к памидроновой кислоте или бисфосфонатив или других компонентов, которые входят в состав препарата; тяжелая почечная недостаточность(клиренс креатинина <30 мл/хв).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

При применении памидронату с другими противоопухолевыми препаратами взаимодействия отмечено не было.

При совместимом использовании кальцитонина и памидронату эффекты лекарственных средств сумуються и уровень кальция в сыворотке крови при гиперкальциемии снижается быстрее.

Препарат не следует применять вместе с другими бисфосфонатами.

С осторожностью следует назначать Паміредин с другими потенциально нефротоксическими препаратами.

У больных множественной миеломой риск почечной дисфункции, возможно, увеличенный, если препарат применять в комбинации из талидомидом.

Поскольку памидронат связывается с костной тканью, теоретически он может препятствовать проведению сцинтиграфического исследования костной ткани.

Особенности применения

Паміредин нельзя применять в виде болюсних инъекций, струйных внутривенных инфузий, это может вызывать местные зажигательные реакции. Рекомендовано медленное внутривенное введение в стерильном 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы.

Для приготовления раствора препарата не применять растворы, которые содержат кальций.

Перед началом лечения Паміредином необходимо адекватное возобновление водного баланса и следует избегать чрезмерной гидратации организма в течение курса лечения. Необходимо контролировать водный баланс организма(количество мочи, массу тела), баланс электролитов, содержимое кальция и фосфатов.

Введение раствора натрия хлорида, который используется для приготовления инфузионного раствора, может приводить к появлению или усилению признаков сердечной недостаточности(острой левожелудочковой или хронической) у пациентов, которые имеют заболевание сердца, особенно у пациентов пожилого возраста. Развитие лихорадки(симптомов, которые напоминают грипп) также может вызывать развитие этого осложнения.

В случае наличия анемии, лейкопении, тромбоцитопении следует регулярно проводить гематологические исследования.

В некоторых случаях возможное развитие слабо выраженной переходной гипокальциемии, особенно риск повышений у больных, которые перенесли хирургическое вмешательство на щитовидной железе по поводу скрытого гипопаратиреоза.

У некоторых пациентов из гиперкальциемиею, предопределенной злокачественными опухолями, были спровоцированные случаи судорог через изменения в электролитном составе, связанные с этим заболеванием и с его эффективным лечением.

Длительность лечебного эффекта может быть разной; при рецидивах гиперкальциемии следует проводить повторное лечение. Клинический опыт свидетельствует, что препарат может стать менее эффективным при увеличенные количества курсов лечения.

Почечная недостаточность

Бісфосфонати связывают с токсичным влиянием на почки, которое проявляется ухудшением функции почек и потенциальной почечной недостаточностью. У пациентов после приема начальной или разовой дозы возможное ухудшение функции почек, которое будет прогрессировать к почечной недостаточности и диализу.

Препарат выделяется неизмененным через почки, потому риск негативных реакций со стороны почек, возможно, является больше у пациентов со сниженной функцией почек. Эта рекомендация выплывает из сообщений о возможности ухудшения функции почек(даже к развитию почечной недостаточности) во время длительного лечения динатрию памидронатом у пациентов с миеломной болезнью. Однако, поскольку в этих случаях отмечалось также прогресса основного заболевания та/або сопутствующих заболеваний почек, характер причинно-следственных взаимоотношений между ухудшением почечной функции и применением динатрию памидронату остался незъясованим.

Рекомендуется контролировать функцию почек, периодически проверять показатели лабораторных и клинических исследований, которые свидетельствуют о состоянии функции почек, особенно при неоднократных курсах инфузий в течение длительного времени и при заболевании почек в анамнезе. При нарушении функции почек(клиренс креатинина 30-90 мл/хв) препарат вводить со скоростью не больше 20 мг/год(90 мг за 4 часы).

Добавки кальция и витамина D

При отсутствии гиперкальциемии пациентам с литическими метастазами в кости, миеломой а также с болезнью Педжета для снижения риска возникновения дефицита кальция или витамина D следует перорально назначать кальций и витамин D.

Остеонекроз челюсти

Остеонекроз челюсти(ОНЩ) возникает у пациентов, которые болели раком и принимали бисфосфонати. Многим из этих пациентов применяли химиотерапию и кортикостероиды. Большинство описанных случаев были связаны со стоматологическими процедурами, например, удалением зубов, у многих пациентов отмечались признаки локального инфекционного заболевания, включая остеомиелит. Пациентам, которым одновременно применяется химиотерапия и терапия кортикостероидами, перед применением бисфосфонатив следует провести стоматологическое обследование с применением профилактических стоматологических процедур. Этим пациентам, в случае возможности, следует избегать инвазивных стоматологических процедур.

В постмаркетинговых исследованиях и медицинской литературе увеличились количество сообщений об ОНЩ, связанный с типом опухоли(рак молочной железы, множественная миелома) и стоматологическим статусом(удаление зубов, заболевания пародонта, локальные травмы, включая травмы, связанные с инсталляцией зубных протезов).

Если у пациентов во время терапии бисфосфонатами развивается некроз челюсти, стоматологическая хирургия может ухудшить состояние. Но не существует данных о том, что прекращение лечения бисфосфонатами уменьшает риск некрозу челюсти. В таких случаях следует руководствоваться клиническими выводами врача, который основывается на индивидуальной оценке пользы/риска.

Мышечно-скелетная боль

Сообщалось о выраженной боли в костях, суставах и/или мышцах, который иногда приводил к неработоспособности у пациентов, которые принимали бисфосфонати, в том числе инфузии динатрию памидронату. Боль появлялась в период от нескольких суток до несколько месяцев от начала приема препарата. В большинстве пациентов боль исчезала после прекращения лечения. В части пациентов рецидив боли возникал после повторного введения в схему лечения динатрию памидронату или других бисфосфонатив.

Печеночная недостаточность

Клинические данные применения памидронату у больных с тяжелыми нарушениями функции печенки отсутствуют, потому предоставить специальные рекомендации таким больным сложно.

Атипичные переломы бедренной кости

Атипичные подвертлюжные и диафизарные переломы бедренной кости отмечались при терапии бисфосфонатами, в первую очередь у пациентов, которые получают длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косе переломы могут происходить в любом месте вдоль бедра. Данные переломы имеют место после минимальных травм или же нетравматических переломов, при этом некоторые пациенты чувствуют боль в бедре или в паховом участке, часто данный перелом имеет видимые черты стрессового перелома, после нескольких недель - нескольких месяцев они превращаются в перелом бедра. Переломы часто двусторонние, потому контралатеральна бедренная кость должна быть исследована у пациентов, которые лечатся бисфосфонатами, которые испытали бедренные переломы. Также сообщалось о плохом заживлении этих переломов. Следует рассмотреть решение о прекращении бисфосфонатной терапии у больных, в которых подозревают возникновение атипичных переломов бедренной кости, учитывая состояние пациента, на основе индивидуальной оценки риска-пользы.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в участке бедра, бедра или паха, и каждый пациент с такими симптомами должен быть обследован на наличие неполного перелома бедренной кости.

Применение в период беременности или кормления груддю

Клинического опыта, который бы давал основания рекомендовать применение Паміридину в период беременности, пока что нет. Поэтому этот препарат в период беременности применять не следует, за исключением случаев гиперкальциемии, что угрожает жизни.

Женщинам, которые проходят курс лечения препаратом Паміредин, необходимо отказаться от кормления груддю.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять высокоэффективные контрацептивные средства в период лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Следует предостерегать пациентов, что после инфузии Паміредином изредка могут развиться сонливость та/або головокружение. В таких случаях рекомендуется отказаться от управления автомашиной, работы с другими потенциально опасными механизмами или от занятий другой деятельностью, которая может стать опасной в результате снижения скорости реакции пациента.

Способ применения и дозы

Паміредин назначать для медленного внутривенного введения.

Рекомендации относительно дозирования отличаются в случаях гиперкальциемии при злокачественных опухолях, литических костных метастазах, множественной миеломе и болезни Педжета.

Препарат запрещено применять в виде болюсних инъекций, его можно применять только путем инфузий в солевых растворах для внутривенных введений, которые не содержат кальция(в стерильном физрастворе или 5 % водном растворе глюкозы). Для предотвращения местных реакций иглу надо вводить в относительно большую вену.

Концентрация действующего вещества в инфузионном растворе не должна превышать 90 мг/250 мл, а скорость инфузии - не больше 60 мг/год(1 мг/хв). Длительность инфузии - 2 часы.

Рекомендация относительно дозирования при гиперкальциемии у онкологических больных.

Рекомендованная суммарная доза зависит от количества кальция в плазме крови и выраженности гиперкальциемии. При этом необходимое назначение 0,9 % раствора натрия хлорида для возобновления водного баланса организма. Дозу 90 мг вводят в 500 мл инфузионного раствора при скорости не выше 22,5 мг/часами

Рекомендация относительно дозирования при гиперкальциемии у онкологических больных

Снижение содержимого кальция в крови отмечается в течение 24-48 часов после введения препарата, максимальный уровень снижения достигается через 3-7 сутки.

Когда уровень кальция не снижается в течение 2 суток, следует провести повторную инфузию.

Рекомендация относительно дозирования при костных метастазах и множественной миеломе.

При лечении преимущественно литических костных метастазов и множественной миеломы рекомендованная одноразовая инфузия препарата в дозе 90 мг 1 раз в месяц, а больным, которые получают химиотерапию с интервалом 3 недели, можно применять препарат 1 раз на 3 недели.

Рекомендация относительно дозирования при костных метастазах и множественной миеломе

* Для больных, которые получают химиотерапию, 1 раз в 3 недели.

Рекомендация относительно дозирования при болезни Педжета.

Правило приготовления раствора для инъекций.

Сухое вещество, которое находится в флаконе, сначала надо растворить в стерильной воде для инъекций(10 мл). Вещество должно раствориться полностью, раствор - быть прозрачным, без частей или осадка. Потом полученный раствор дополнительно растворить 0,9 % раствором хлористого натрия или 5 % водным раствором глюкозы для внутривенных введений. Раствор можно использовать в течение 24 часов при условии сохранения при комнатной температуре(15-30 °С). Однако для предотвращения микробиологического загрязнения желательно использовать раствор сразу после разведения. Общее время между возобновлением, разведением, хранением в холодильнике при температуре 2-8 ºС и применением не должен превышать 24 часы.

Применение для лечения пациентов с нарушением функции почек.

Препарат не нужно применять для лечения больных с тяжелыми нарушениями функций почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв), за исключением случаев, которые угрожают для жизни, - гиперкальциемии, предопределенной злокачественными опухолями, где результат более высок потенциального риска.

Поскольку относительно тяжелой почечной недостаточности имеются только ограничены фармакокинетични даны, рекомендаций относительно доз препарата для этой популяции пациентов предоставить нельзя.

Как и при применении других внутривенных бисфосфонатив, рекомендуется контролировать функцию почек, например, определять креатинин сыворотки крови перед введением каждой дозы препарата. У пациентов с метастазами злокачественных опухолей в костях, которые получают препарат, если есть признаки ухудшения функции почек, нужно прекратить терапию, пока функция почек не вернется на 10 % от начального значения. Эта рекомендация основана на клинических исследованиях, в которых ухудшение функции почек было определено как

· для пациентов с нормальным начальным креатинином, увеличение его на 0,5 мг/дл;

· для пациентов с повышенным начальным креатинином, увеличение его на 1 мг/дл.

Для пациентов со сниженной функцией почек инфузия не должна превышать 90 мг/4 год(приблизительно 20-22 мг/год).

Применение для лечения пациентов с нарушением функции печенки.

Фармакокінетичні исследования показали, что для пациентов с умеренными нарушениями функции печенки коррекция дозы препарата не нужна.

Деть

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Передозировка

При применении повышенной дозы препарата возможное возникновение транзиторной гипокальциемии(парестезий, тетании, артериальной гипотензии). В этом случае показано внутривенное введение глюконату кальция.

Побочные реакции

Побочные реакции на препарат слабо выражены и являются транзиторными. Самые частые нежелательные реакции - бессимптомная гипокальциемия и лихорадка(повышение температуры тела на 1-2 градусы), которые развиваются в первые 48 часы после инфузии. Лихорадка обычно проходит самостоятельно и не нуждается лечения. Острые гриппоподобные реакции встречаются, как правило, при первой инфузии.

Местные воспаления мягких тканей в месте введения происходят часто, особенно при введении высоких доз.

В одном из исследований сравнивались побочные реакции при применении золедронату(4 мг) и памидронату(90 мг); количество мерцаний передсердь были выше в группе, которая принимала памидронат(12/556, 2,2 %), сравнительно с опытной группой, которая принимала золедронат(3/563, 0,5 %). Такой факт был выявлен при клинических испытаниях, в которых участвовали пациенты с постменопаузним остеопорозом. Группа пациентов, которая принимала золедронову кислоту(5 мг), имела высший уровень мерцания предсердия сравнительно с плацебо(1,3 % против 0,6 %). Механизм возникновения мерцаний передсердь неизвестен.

В постмаркетинговый период были зарегистрированы следующие реакции: атипичные подвертлюжные и диафизарные переломы бедренной кости(нежелательная реакция лекарственных средств класса бисфосфонатив).

Инфекции: у многих пациентов возникали признаки локального инфекционного заболевания, включая остеомиелит, были сообщения об обострении простого и оперизувального герпеса.

Со стороны крови: анемия, тромбоцитопения, лимфоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок, аллергические реакции, включая анафилактоидни реакции, бронхоспазм/одышка, отек Квінке.

Со стороны центральной нервной системы: симптоматическая гипокальциемия(парестезия, тетания, мышечные спазмы), головная боль, бессонница, сонливость, судороги, возбуждения, беспокойство, головокружение, летаргия, нарушение ориентации, зрительные галлюцинации, спутывание сознания.

Со стороны органов чувств : конъюнктивит, увеит(ирит, иридоциклит), склерит, эписклерит, ксантопсия, орбитальное воспаление.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, признаки левожелудочковой недостаточности(одышка, отек легких) или признака застойной сердечной недостаточности(отеки), фибрилляция передсердь.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения : острый респираторный дистрес-синдром, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, блюет, анорексия, боль в животе, диарея, запор, гастрит, диспепсия.

Со стороны кожи: сыпь, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы: транзиторная боль в костях, артралгии, миалгии, генерализуемая боль, мышечные спазмы, остеонекроз, в первую очередь челюсти, атипичные пидвертельни и диафизарные переломы бедренной кости.

Со стороны почек: острая почечная недостаточность, фокальный сегментный гломерулосклероз, включая разрушительный вариант, нефротичний синдром, ухудшение течения сопутствующего заболевания почек, гематурия, расстройства почечных канальцив, тубулоинтерстициальний нефрит, гломерулонефропатия.

Общие нарушения: лихорадка и гриппоподобные симптомы, которые иногда сопровождаются недомоганием, ознобом, повышенной утомляемостью и приливами, в месте инфузии препарата - боль, покраснение, отечность, затвердение, флебит, тромбофлебит, генерализуемая боль.

Биохимические изменения: гипокальциемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипомагниемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, изменения функциональных печеночных проб, повышения концентрации мочевины в сыворотке крови, гиперкалиемия, гипернатриемия.

Много из вышеупомянутых нежелательных явлений могут быть связаны с основным заболеванием.

Очень редко случаи остеонекроза(в основном челюсти) были отмечены у пациентов, которые лечились бисфосфонатами. Большинство отчетов ссылаются на онкобольных, которым удаляли зубы или проводилась другая челюстная хирургия. Вероятность остеонекроза челюсти увеличивается при наличии факторов риска, включая диагноз рака, сопроводительной терапии(например, химиотерапии, радиотерапии, терапии кортикостероидами) и сопутствующих заболеваний(например, анемии, коагулопатии, инфекции, предыдущих заболеваний ротовой полости). Хотя причина не может быть определена, лучше избегать хирургических вмешательств на челюстях, поскольку выздоровление может затянуться. Случаи остеонекроза челюсти, в основе которых лежат опухоли(прогрессирующий рак молочной железы, множественная миелома), встречаются чаще.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Исследование со стеклянными флаконами, а также с емкостями, изготовленными из поливинилхлорида и полиэтилена(наполненных 0,9 % внутривенным раствором натрия хлорида или 5 % внутривенным раствором глюкозы) не показали никакой несовместимости с препаратом.

Для предотвращения потенциальной несовместимости возобновленный раствор препарата необходимо растворить 0,9 % внутривенным раствором натрия хлорида или 5 % внутривенным раствором глюкозы. Возобновленный раствор препарата нельзя смешивать с растворами, которые содержат кальций, такие как раствор Рінгера.

Упаковка

По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель. Фармасайнс Інк./

Pharmascience Inc.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue 100, Montreal, Quebec H4P 2T4, Canada.