Олфрекс

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОЛФРЕКС

(OLFREX)

Состав

действующее вещество: оланзапин;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит оланзапину 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, магнию стеарат, покрытие Opadry AMB White OY - B - 28920*;

* состав покрытия Opadry AMB White OY - B - 28920: спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь.

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

5 мг и 10 мг : овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антипсихотические средства. Код АТХ N05A H03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оланзапін является антипсихотическим, антиманиакальным лекарственным средством и лекарственным средством, которое стабилизирует настроение, с широким спектром фармакологического действия, что предопределенно влиянием на разные рецепторы. Выявлено связывание с серотониновими рецепторами 5 НТ2А/2С, 5 НТ3, 5 НТ6, допаминовими рецепторами D1, D2, D3, D4, D5, мускариновими рецепторами М1-М5, адренергическим рецептором a1 и гистаминовим Н1-рецептором. В ходе исследований поведения животных, которым вводили оланзапин, выявлен антагонизм оланзапину как к серотонинових рецепторам 5НТ, так и к допаминових и холинергичних. Оланзапін имеет высший уровень связывания с рецепторами серотонину 5НТ2, чем с рецепторами допамина D2, и в моделях как in vitro, так и in vivo. Электрофизиологичные исследования показали, что оланзапин селективно уменьшает возбудимость мезолимбичних(А10) допаминергичних нейронов, обнаруживая при этом незначительное влияние на стриарни(А9) пути, связанные с проворной функцией. Оланзапін тормозит условный рефлекс избежания, которое свидетельствует о его антипсихотической активности при приеме в дозах, меньше, чем дозы, которые вызывают каталепсию, которая является признаком побочных проворных эффектов. В отличие от некоторых других антипсихотических лекарственных средств, оланзапин усиливает реакции на раздражители при проведении анксиолитичного теста.

При одноразовом приеме 10 мг оланзапину в ходе позитронно-эмиссионной томографии(ПЭТ) при участии добровольцев выяснено, что оланзапин имел больший уровень связывания с рецепторами 5 НТ2А, чем с допаминовими рецепторами D2. Кроме того, в результате анализа изображений, полученных во время исследований пациентов, больных шизофренией, методом одинфотонной эмиссионной компьютерной томографии(ОФЕКТ), выяснилось, что оланзапін-чутливі пациенты обнаруживали меньший уровень связывания из стриарними D2 - рецепторами, чем другие антипсихотик- и респиридончутливи пациенты, что сравнимо с клозапинчутливими пациентами.

Клиническая эффективность.

Во время двух из двух плацебо-контролируемых и двух из трех сравнительно-контролируемых исследований за участием свыше 2900 больных шизофренией с позитивными и негативными симптомами оланзапин показал статистически достоверные данные улучшения как негативных, так и позитивных симптомов.

В ходе международных двойных слепых сравнительных исследований при участии 1484 больных шизофренией, шизоафективнисть и с ассоциируемыми с этими болезнями расстройствами с разной степенью нарушений, которые связаны с депрессивными симптомами(16,6 пункты за шкалой Монтгомері-Асберга для оценки депрессии), проспективное вторичное исследование от начала до конца оценки изменений настроения установило статистически значимое улучшение(р=3D0,001) после лечения оланзапином(- 6,0) сравнительно с таким при лечении галоперидолом(- 3,1).

У пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве оланзапин продемонстрировал высокую эффективность в снижении маниакальных симптомов в течение 3 недель сравнительно с плацебо и дивалпроексом. Оланзапін также показал сравненную эффективность результатов с галоперидолом в пересчете на долю пациентов с симптоматической стадией ремиссии, начиная с мании и депрессии на 6 и 12 неделях лечения. В ходе исследования во время сопутствующего лечения литием или вальпроатом в течение 2 недель с добавлением оланзапину в дозе 10 мг установлено значительное снижение симптомов мании сравнительно с таким при монотерапии литием или вальпроатом после 6 недель.

В ходе 12 - месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, которые достигли ремиссии с помощью оланзапину и в дальнейшем были рандомизированы в группы приема оланзапину или плацебо, оланзапин продемонстрировал статистически значимое преимущество сравнительно с плацебо в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства. Оланзапін также показал статистически значимые преимущества над плацебо в рамках предотвращения рецидива мании или рецидива депрессии.

В ходе следующего 12 - месячного исследования профилактики рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, которые достигли ремиссии в результате сопутствующего лечения оланзапином и литием и впоследствии были рандомизированы в группы приема оланзапину или лития отдельно, оланзапин не имел статистически значимого преимущества над литием в конечной точке критерия оценки рецидива биполярного расстройства(оланзапин 30 %, литий 38,3 %; р=3D0,055).

В ходе 18 - месячного исследования во время сопутствующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов состояние пациентов стабилизировали с помощью оланзапину как стабилизатор настроения применяли литий или вальпроат, долговременное сопутствующее лечение оланзапином с литием или вальпроатом не установило статистически значимого преимущества над монотерапией литием или вальпроатом и отсрочка рецидивов биполярных расстройств, определенных в соответствии с синдромного(диагностического) критерием.

Деть.

Опыт применения детям(в возрасте от 13 до 17 лет) ограничен, в соответствии с полученными данными относительно эффективности короткодлительного лечения шизофрении(6 недели) и мании, связанной с биполярными расстройствами(3 недели), за участием менее чем 200 подростки. Начальная доза оланзапину представляла 2,5 мг и достигала 20 мг/сутки. Во время лечения оланзапином масса тела у подростков значительно увеличилась сравнительно с взрослыми. У подростков наблюдалось повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеина низкой плотности, триглицеридов и пролактину в сравненные с взрослыми. Даны относительно поддержания эффекта лечения и долговременных исследований ограничены.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Препарат хорошо всасывается после перорального приема, Cmax его в плазме крови достигается через 5-8 часы. На всасывание оланзапину прием еды не влияет. Абсолютная биодоступность пероральной формы приема оланзапину сравнительно с внутривенной не установлена.

Распределение.

Уровень связывания оланзапину с протеинами плазмы крови представлял приблизительно 93 % для концентрации в пределах от 7 нг/мл до 1000 нг/мл. Оланзапін связывается преимущественно с альбумином и a1- кислым гликопротеином.

Биотрансформация.

Оланзапін метаболизуеться в печенке путем конъюгации и окисает. Основным метаболитом, что циркулирует, есть 10 - N- глюкуронид, который не проходит сквозь гематоэнцефалический барьер. Цитохромы P450 - CYP1A2 и P450 - CYP2D6 способствуют формированию метаболитив N- дезметилу и 2-гидроксиметилу, которые обнаруживают значительно меньшую фармакологическую активность in vivo, чем оланзапин, в ходе исследований на животных. Преобладающая фармакологическая активность предопределена первичным оланзапином.

Выведение.

После перорального приложения средний период полувыведения оланзапину у добровольцев колебался в зависимости от возраста и пола.

У здоровых летних добровольцев(65 годы и больше) сравнительно с младшими по возрасту добровольцами, средний период полувыведения был более длителен(51,8 против 33,8 часа), клиренс в плазме был снижен(17,5 против 18,2 л/год). Фармакокінетичні колебания, которые наблюдались у летних добровольцев, находятся в пределах диапазона для младших добровольцев. В 44 больных шизофренией возрастом > 65 годы дозирование от 5 до 20 мг/сутки не были связано ни с одним характерным профилем нежелательных явлений.

У женщин сравнительно с мужчинами средний период полувыведения был более длителен(36,7 против 32,3 часов) и клиренс в плазме был снижен(18,9 против 27,3 л/год). Однако оланзапин(5-20 мг) показал сравненный профиль безопасности как у женщин(N=3D467), так и у мужчин(N=3D869).

Пациенты с почечной недостаточностью.

У пациентов с почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 10 мл/хв) сравнительно со здоровыми добровольцами, не было существенной разницы в показателях среднего периода полувыведения(37,7 против 32,4 часа) или клиренса в плазме(21,2 против 25,0 л/год). Исследования показали, что приблизительно 57 % оланзапину с радиоактивной меткой присутствующие в моче, главным образом в виде метаболитив.

Пациенты, которые жгут.

У пациентов со слабым нарушением функции печенки, которые жгут, средний период полувыведения был более длителен(39,3 год) и клиренс в плазме был снижен(18,0 л/год) сравнительно с таким у пациентов без нарушений функции печенки, которые не жгут(48,8 год и 14,1 л/год соответственно).

У некурцив сравнительно с курильщиками(мужчины и женщины) средний период полувыведения был более длителен(38,6 против 30,4 год) и клиренс в плазме был снижен(18,6 против 27,7 л/год).

Клиренс оланзапину в плазме ниже у литних пациентов сравнительно с молодыми, у женщин сравнительно с мужчинами и у некурцив сравнительно с курильщиками. И все же значение влияния таких факторов, как возраст, пол и курение могут влиять на клиренс оланзапину в плазме и период полувыведения малое в сравнении с общей переменчивостью между индивидуумами.

В ходе исследований при участии пациентов-европейцев, пациентов японской и китайской национальностей отличий в фармакокинетике оланзапину не выявлено.

Деть.

Фармакокинетика оланзапину у подростков и взрослых подобна. В ходе клинических исследований среднее влияние оланзапину было приблизительно на 27 % более высокий у подростков. Демографические отличия между подростками и взрослыми включают низшую среднюю массу тела и меньшее количество курильщиков среди пациентов подросткового возраста. Такие факторы, вероятно, влияют на высший средний эффект оланзапину, что наблюдался у подростков.

Клинические характеристики

Показание

Оланзапін показан для лечения шизофрении.

Оланзапін эффективный для поддержания достигнутого клинического эффекта во время длительной терапии у пациентов, в которых наблюдался ответ на начальную терапию.

Оланзапін показан для лечения маниакальных эпизодов умеренной и тяжелой степени.

Оланзапін показан для профилактики повторных нападений у пациентов с биполярными расстройствами, в которых был получен позитивный ответ при лечении оланзапином мании.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата; известный риск закритокутовой глаукомы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Деть.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только при участии взрослых.

Взаимодействия, которые имеют потенциальное влияние на оланзапин.

Поскольку оланзапин метаболизуеться изоферментом CYP1A2, вещества, что специфино ингибують или индуктируют этот изофермент могут влиять на фармакокинетику оланзапину.

Индукторы CYP1A2.

Курение или применение карбамазепину повышали метаболизм оланзапину, что может привести к снижению концентрации оланзапину. Наблюдалось слабое или умеренное повышение клиренса оланзапину. Клинические выводы ограничены, но рекомендуется клинический мониторинг и, если необходимо, увеличение дозы оланзапину.

Ингибиторы CYP1A2.

Флуоксамін, специфический ингибитор CYP1A2, существенно снижает метаболизм оланзапину. Это приводит к среднему росту Cmax после приема флуоксамину на 54 % у женщин, которые не жгут, и на 77 % у мужчин, которые жгут. Средний рост AUC оланзапину представляет 52 % и 108 % соответственно. Для пациентов, которые применяют флуоксамин или любые другие ингибиторы CYP1A2, например, ципрофлоксацин, необходимо назначать сниженные дозы оланзапину. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы оланзапину, если инициировано лечение ингибитором CYP1A2.

Снижение биодоступности.

Назначение активированного угля снижало пероральную биодоступность оланзапину на 50-60 % и должно применяться в течение 2 часов до приема или 2 часов после приема оланзапину.

Флуоксетин(ингибитор CYР2D6), разовая доза антацидов, которые содержат алюминий и магний, или циметидину существенно не влияли на фармакокинетику оланзапину.

Потенциальная способность оланзапину взаимодействовать с другими лекарственными средствами.

Оланзапін может обнаруживать антагонизм к эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Оланзапін не подавлял основные CYР450- изоферменты(например 1А2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) in vitro. Таким образом, не ожидаются никакие особенные взаимодействия, что подтверждено в исследованиях in vivo, где не отмечалось ингибування метаболизму оланзапину при применении таких активных веществ : трицикличних антидепрессантов(что представляют преимущественно путь CYP2D6), варфарину(CYP2C9), теофиллину(CYP1A2) или диазепаму(CYP3A4, 2C19).

Не были отмечены взаимодействия оланзапину при назначении с литием или бипериденом.

Терапевтический мониторинг уровней вальпроату в плазме крови не выявил необходимость коррекции дозы вальпроату при сопутствующем назначении из оланзапином.

Общая активность относительно ЦНС.

С осторожностью следует применять оланзапин пациентам, которые принимают этанол или лекарственные средства, которые могут повлечь притеснение центральной нервной системы.

Сопутствующее применение оланзапину с антипаркинсоничними препаратами пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией не рекомендуется.

Интервал QTc.

Следует с осторожностью назначать оланзапин с другими препаратами с известным риском повышения интервала QTc.

Ингибиторы CYP2D6. Флуоксетин(60 мг на один прием или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает средний рост максимальной концентрации оланзапину на 16 % и среднее снижение клиренса оланзапину на 16 %. Значение влияния этих факторов малое в сравнении с общей переменчивостью между индивидуумами, потому изменения дозирования обычно не рекомендованы.

Потенциальная способность оланзапину взаимодействовать с другими лекарственными средствами.

Антигипертензивные средства. Оланзапін из-за потенциальной способности снижать артериальное давление может усиливать эффекты определенных антигипертензивных средств.

Леводопа и агонисты допамина. Оланзапін может обнаруживать антагонизм к эффектам леводопи и агонистов допамина.

Имипрамин. Разовые дозы оланзапину не обнаруживают влияния на фармакокинетику имипрамину или его активного метаболиту дезипрамину.

Особенности применения

Во время лечения антипсихотическими средствами улучшения клинического состояния пациента может занять от нескольких дней до несколько недель. В течение этого периода необходим тщательный мониторинг пациентов.

Психоз, связанный с деменцией та/або расстройствами поведения.

Оланзапін не предназначен для лечения психозов, связанных с деменцией та/або нарушением поведения, а также не рекомендуется для применения данным пациентам в связи с повышением летальности и риска цереброваскулярных случаев. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований(длительностью 6-12 недели) при участии летних пациентов(средний возраст 78 годы), которые страдают на психозы, связанные с деменцией та/або нарушением поведения, количество летальных случаев были в 2 разы более высокая у пациентов, которые принимали оланзапин, в сравнении с плацебо(3,5 % против 1,5 % соответственно). Высокая летальность не была связана с величиной применяемых доз оланзапину(средняя суточная доза представляет 4,4 мг) или с длительностью лечения. Факторы риска, которые могут повлечь повышение летальности, включают возраст от 65 лет, дизфагию, успокоение, недоедание и обезвоживание, легочные состояния(пневмония из или без аспирации), сопутствующее применение бензодиазепинив. Однако случаи летальности были более высоки при терапии оланзапином, чем при приеме плацебо, независимо от факторов риска.

В ходе клинических исследований наблюдались случаи цереброваскулярных побочных реакций(инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе с летальным следствием. Количество цереброваскулярных побочных реакций были в 3 разы более высокая у пациентов, которые принимали оланзапин, в сравнении с плацебо(1,3 % против 0,4 % соответственно). Все пациенты, которые принимали оланзапин или плацебо и в которых наблюдались цереброваскулярные побочные реакции, имели факторы риска. Возраст от 75 лет и сосудистый/смешанный тип деменции были идентифицированы как факторы риска цереброваскулярных побочных реакций при терапии оланзапином. Эффективность оланзапину не была установлена в ходе данных исследований.

Болезнь Паркинсона. Не рекомендовано применение оланзапину в терапии психозов, которые ассоциируют с агонистами допамина. Не рекомендованное сопутствующее применение оланзапину и протипаркинсоничних лекарственных средств пациентам с болезнью Паркинсона и деменцией. В ходе клинических исследований очень часто наблюдалось ухудшение симптоматики болезни Паркинсона и галлюцинаций, чаще, чем при приеме плацебо; при лечении психотических симптомов терапия оланзапином не была эффективнее, в сравнении с применением плацебо. С самого начала этих исследований, от пациентов требовалось постоянное применение наименьшей эффективной дозы антипаркинсоничних лекарственных средств(агонистов допамина), а также применение тех же антипаркинсоничних лекарственных средств и доз в течение всего исследования. Терапия оланзапином была начата с дозы 2,5 мг/сутки, которые увеличивали путем титрования к максимальному показателю 15 мг/сутки.

Нейролептический злокачественный синдром. Нейролептический злокачественный синдром(НЗС) - это потенциально летальный симптомокомплекс, описанный в связи с антипсихотическими препаратами. Редко сообщалось о случаях НЗС, связанные с применением оланзапину. Клиническими проявлениями НЗС являются гиперпирексия, мышечная ригидность, потеря сознания и симптомы сердечной нестабильности(нерегулярны пульс или изменение артериального давления, тахикардия, повышенное потовыделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышенный уровень креатининфосфокинази, миоглобинурию(рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клиническое проявление НЗС или наличие гипертермии без клинического проявления НЗС нуждается немедленной отмены всех антипсихотических средств, включая оланзапин.

Гипергликемия и сахарный диабет.

Нечасто сообщалось о гипергликемии та/або развитии сахарного диабета или ухудшении хода уже существующего, ассоциируемого с кетоацидозом или диабетической запятой, а также о летальных случаях. Иногда сообщалось о предыдущем повышении массы тела, которое могло быть фактором риска.

Рекомендовано проводить соответствующий клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития сахарного диабета, в частности измерять уровень глюкозы в крови в начале лечения, через 12 недели, а также ежегодно в дальнейшем. Пациенты, которые получают лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, должны быть под надзором относительно проявлений признаков и симптомов гипергликемии(таких как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость). Пациентов с сахарным диабетом и пациентов с факторами риска развития диабета необходимо регулярно контролировать относительно ухудшения уровня контроля глюкозы. Следует регулярно контролировать массу тела, например, в начале лечения, через 4 недели, через 8 недели и через 12 недели, а также один раз на квартал в дальнейшем.

Антихолінергічна активность. В ходе клинических исследований выявлена низкая частота антихолинергичних явлений. Однако из-за ограниченности клинического опыта применения оланзапину пациентам с сопутствующими заболеваниями следует быть осторожными при назначении препарата пациентам с гипертрофией простаты, паралитической кишечной непроходимостью или подобными состояниями.

Показатели печеночной функции. При применении оланзапину часто наблюдались транзиторные асимптоматичные подъемы уровня печеночных трансаминаз АлАТ и АсАТ, особенно в начале лечения. Пациентам с повышенным уровнем АлАТ но/АлАТ ли, признаками и симптомами нарушения функции печенки, пациентам с предварительно существующими состояниями, связанными с ограниченным функциональным резервом печенки, а также пациентам, которые принимают потенциально гепатотоксические препараты, оланзапин назначают с осторожностью. При выявлении гепатита(включая гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанное поражение печенки) оланзапин необходимо отменить.

Нейтропения. Оланзапін необходимо назначать с осторожностью при низком уровне лейкоцитов та/або нейтрофилов по любой причине пациентам, которые получают лечение препаратами, которые могут повлечь нейтропению, пациентам, которые имеют в анамнезе медикаментозное притеснение/токсичное поражение костного мозга, пациентам с притеснением костного мозга, вызванным сопутствующими заболеваниями, облучением или химиотерапией, и пациентам с гиперэозинофилией и миелопролиферативним заболеванием. Нейтропения является частым побочным эффектом при общем применении вальпроату и оланзапину.

Прекращение терапии. При резком прекращении терапии редко(≥ 0,01 % и 0,1 %) сообщалось об острых симптомах, в частности о чрезмерном потовыделении, бессоннице, треморе, раздраженности, тошноте или блюет.

QT- интервал. В ходе клинических исследований оланзапин не вызывал долговременной пролонгации абсолютных интервалов QT и QTс. Однако, как и при лечении другими антипсихотическими средствами, назначать оланзапин в комбинации с препаратами, которые могут повлечь пролонгацию интервала QTс, следует с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста, пациентам с врожденным синдромом пролонгации интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагнезиемиею.

Тромбоэмболия. Нечасто сообщалось о временной связи между лечением оланзапином и случаями развития венозной тромбоэмболии(≥ 0,1 % - < 1 %). Причинно-следственной связи между лечением оланзапином и развитием венозной тромбоэмболии не установлено. Однако, принимая во внимание то, что у пациентов с шизофренией часто развивается склонность к тромбоэмболии, необходимо учитывать все возможные факторы риска, например, иммобилизацию пациента, и принимать все необходимые предупредительные меры.

Общее действие на ЦНС. Учитывая подавляющее влияние оланзапину на ЦНС, необходимо проводить дополнительные меры пресечений при приеме оланзапину вместе с другими препаратами центрального действия, включая употребление алкоголя. Оланзапін in vitro обнаруживает антагонизм к допамину и может противодействовать эффектам прямых и непрямых агонистов допамина.

Эпилептические нападения. Оланзапін необходимо с осторожностью применять пациентам с эпилептическими нападениями в анамнезе или пациентам, чувствительным к факторам, которые снижают порог судорожной готовности. Нечасто сообщалось о случаях эпилептических нападений при лечении оланзапином. В большинстве этих случаев пациенты имели в анамнезе эпилептические нападения или риск их возникновения был повышен.

Поздняя дискинезия. В ходе сравнительных клинических исследований длительностью до одного года прием оланзапину ассоциировался со статистически значимым снижением частоты возникновения дискинезии, вызванной лечением. Через растущий риск развития поздней дискинезии при длительном приеме антипсихотических препаратов необходимо согласованное снижение дозы или полная отмена препарата при появлении у пациента признаков или симптомов поздней дискинезии. Со временем эти симптомы могут ухудшаться или даже появляться после прекращения лечения.

Ортостатическая гипотензия. Нечасто сообщалось о случаях ортостатической гипотензии у пациентов пожилого возраста в ходе клинических исследований. Как и при лечении другими антипсихотиками, во время применения оланзапину рекомендуется периодическое измерение артериального давления пациентам в возрасте от 65 лет.

Внезапная сердечная смерть. В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях внезапной сердечной смерти. В соответствии с ретроспективным обсервацийного когортного исследования, риск внезапной сердечной смерти у пациентов, которые получали лечение оланзапином, повышался почти вдвое сравнительно с пациентами, которые не применяли антипсихотики. Риск при применении оланзапину отвечает такому при применении атипичных антипсихотических средств, которые были включены к объединенному анализу.

Лактоза. Препарат содержит лактозы моногидрат, потому его не следует применять больным, которые имеют наследственную непереносимость лактозы, дефицит лактазы(The Lapp lactase deficiency) или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Изменения уровня липидов. Нежелательные изменения уровня липидов наблюдались у пациентов, которые получали оланзапин в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Изменения уровня липидов следует корегувати должным образом у пациентов из дислипидемиею и у пациентов с факторами риска развития нарушений обмена липидов. Пациентам, которые получают лечение антипсихотическими средствами, включая оланзапин, необходимо регулярно контролировать уровни липидов в крови, например, в начале лечения, через 12 недели, а также каждые 5 годы в дальнейшем.

Суицид. Возможность попыток суицида присуща как пациентам с шизофренией, так и пациентам с биполярным расстройством I типа, в связи с чем нужно тщательным образом наблюдать за пациентами, которые имеют высокий риск суицида и получают терапию оланзапином. С целью снижения возможности передозировки нужно выписывать оланзапин в таблетках малыми количествами, достаточными для обеспечения надлежащего лечебного эффекта.

Масса тела. Перед началом терапии оланзапином следует учитывать потенциальные последствия повышения массы тела пациента. Пациенты, которые получают лечение оланзапином, должны проходить регулярный мониторинг массы тела.

Монотерапия оланзапином взрослых. Во время анализа 13 плацебо-контролируемых клинических исследований было выявлено, что у пациентов, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось в среднем повышение массы тела на 2,6 кг в сравнении с потерей массы тела в среднем на 0,3 кг в группе плацебо при медиане применения 6 недели; в 22,2 % пациентов из тех, которые получали терапию оланзапином, наблюдалось повышение массы тела не меньше чем на 7 % массы в начале лечения сравнительно с 3 % пациентов группы плацебо при медиане применения 8 недели; в 4,2 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела по крайней мере на 15 % массы в начале лечения сравнительно с 0,3 % пациенты группы плацебо при медиане применения 12 недели. Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов за ІМТ(индекс массы тела). Прекращение терапии через увеличение массы тела отмечалось в 0,2 % пациентов, которые получали лечение оланзапином, сравнительно с 0 % пациенты из группы плацебо.

В ходе долговременных клинических исследований(не менее 48 недель) среднее увеличение массы тела у пациентов было 5,6 кг(при медиане применения 573 дни; N=3D2021). Количество пациентов, в которых наблюдалось увеличение массы тела не менее чем на 7 %, 15 % или 25 % начальной массы, при долговременном применении оланзапину представляла 64 %, 32 % и 12 % соответственно. Прекращение терапии через увеличение массы тела отмечалось в 0,4 % пациентов, которые получали лечение оланзапином в течение не менее чем 48 недели.

Дисфагия. Нарушение езофагальной моторики и одышка ассоциировали с приемом антипсихотических средств. Аспирационная пневмония была частой причиной заболеваемости и смертности у пациентов с болезнью Альцгеймера. Оланзапін не одобрен для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера.

Регуляция температуры тела. Нарушение способности тела снижать свою температуру наблюдалось в связи с антипсихотиками. Рекомендовано считаться с этим фактом при назначении оланзапину пациентам, которые находятся в условиях, которые могут привести к повышению температуры тела, таких как усиленные тренировки, пребывания в условиях экстремальных температур, сопутствующее применение средств с антихолинергичной активностью или состояние дегидратации.

Применение пациентам, которые имеют сопутствующие заболевания. Клинический опыт применения оланзапину пациентам с определенными заболеваниями ограничен. Оланзапін усиливает in vitro афинность к мускаринових рецепторам. В ходе премаркетингових клинических исследований оланзапину его приложения ассоциировало с запорами, ощущением сухости в роте, тахикардией и другими побочными явлениями, что, возможно, связанные с холинергичним антагонизмом. Подобные побочные реакции нечасто приводили к прекращению терапии оланзапином, но необходимо с осторожностью применять оланзапин пациентам с клинически значимой гипертрофией простаты, вузькокутовой глаукомой, паралитической непроходимостью кишечнику в анамнезе или с родственными состояниями, вызванными холинергичним антагонизмом, которые могут ухудшаться в присутствии оланзапину. В ходе 5 плацебо-контролируемых исследований оланзапину у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией(n=3D1184), сообщалось о таких побочных реакциях, связанных с терапией, с частотой возникновения не менее 2 % и со значимо высшей частотой возникновения сравнительно с пациентами группы плацебо : падение, сонливость, периферические отеки, нарушения поступи, недержания мочи, летаргия, увеличение массы тела, астения, пирексия, пневмония, ощущение сухости в роте и зрительные галлюцинации. Уровень прекращения терапии через побочные явления был более высок в группе, которая получала оланзапин, сравнительно с плацебо(13 % сравнительно с 7 % соответственно). У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, которые получают оланзапин, высший уровень случаев смерти сравнительно с группой плацебо. Оланзапін не показан для лечения пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Оланзапін не применялся в достаточном количестве случаев у пациентов с недавним инфарктом миокарда или нестабильным сердечным заболеванием. Пациенты с вышеуказанными диагнозами были исключены из премаркетингових клинических исследований. Следует с осторожностью применять оланзапин для лечения пациентов с сердечными заболеваниями через риск возникновения ортостатической гипотензии.

Лабораторные исследования. Рекомендуется контролировать глюкозу натощак и липидный профиль в начале лечения и периодически во время лечения.

Гіперпролактинемія. Как и другие средства со свойствами антагонистов допаминових рецепторов D2, оланзапин повышает в крови уровни пролактину, и это повышение хранится при длительном приложении. Гіперпролактинемія может подавлять гипоталамический гормон GnRH, результатом чего есть снижение секреции питуитарного гонадотропина. Это, в свою очередь, может ингибувати репродуктивную функцию путем нарушения гонадного сперматогенеза как у мужчин, так и у женщин. Сообщалось о галакторее, аменорее, гинекомастии и импотенции у пациентов, которые получали препараты, которые повышали уровень пролактину. Долговременная гиперпролактинемия, ассоциируемая с гипогонадизмом, может привести к снижению плотности костей как у мужчин, так и у женщин.

Дополнительные исследования/лабораторные данные. Принимая во внимание, что в ходе некоторых исследований на животных наблюдалась нейтропения, ассоциируемая с приемом других психотропных компонентов, и лейкопения, ассоциируемая с приемом оланзапину(см. Токсикологические исследования на животных), гематологические параметры оценивались с особенной внимательностью в премаркетингових исследованиях оланзапину. В премаркетинговий базе данных оланзапину не было признаков риска возникновения клинически значимой нейтропении, связанной с лечением оланзапином.

Токсикологические исследования на животных.

Во время исследований оланзапину на животных основными гематологическими результатами были оборотная периферическая цитопения у отдельных особей собак при дозировании 10 мг/кг(в 17 разы большая доза за максимальную рекомендованную дневную пероральную дозу для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела), дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов у мышей и лимфопения у крыс. У нескольких собак, которые получали дозы 10 мг/кг, развилась оборотная нейтропения та/або оборотная гемолитическая анемия в период между 1 и 10 месяцами лечение. Дозозависимое снижение количества лимфоцитов и нейтрофилов было отмечалось у мышей, которые получали дозу 10 мг/кг(равняется двукратной максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозе для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в ходе исследований длительностью 3 месяцы. Неспецифическая лимфопения, в соответствии со снижением прироста массы тела, наблюдалась у крыс, которые получали дозу 22,5 мг/кг(в 11 разы больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 3 месяцев или 16 мг/кг(в 8 разы больше максимальной рекомендованной ежедневной пероральной дозы для человека при расчете дозы в мг/м2 поверхности тела) в течение 6 или 12 месяцы. Никаких доказательств цитотоксичности для костного мозга не было для ни одного из изученных видов. Клетки костного мозга были нормоцелюлярни или гиперцелюлярни, что свидчитить о том, что снижение циркулирующих клеток крови было, вероятно, связано с периферическими(не связанными с костным мозгом) факторами.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования действия оланзапину на беременных. Пациентки во время лечения оланзапином должны сообщить своему врачу о беременности или намерении забеременеть. Поскольку существующий опыт лечения беременных оланзапином ограничен, оланзапин во время беременности необходимо применять только тогда, когда ожидаемые результаты оправдывают возможный риск для плода.

В новорожденных, матери которых принимали антипсихотики(включая оланзапин) в течение третьего триместру беременности, существует риск возникновения побочных реакций, включая экстрапирамидные нарушения та/або синдром отмены, симптомы которых могут после рождения изменяться за силой и длительностью. Сообщалось об ажитацию, артериальную гипертензию, артериальную гипотензию, тремор, сонливость, респираторный дистрес-синдром или расстройство питания. Поэтому необходимо тщательным образом контролировать состояние новорожденных.

При исследовании здоровых женщин, которые кормили груддю, оланзапин было выявлено в грудном молоке. Средняя доза для младенца(мг/кг) без риска для него оценивалась как 1,8 % материнской дозы(мг/кг). Пациенткам рекомендуется не кормить младенцев груддю, если они принимают оланзапин.

Влияние на фертильность неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния оланзапину на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводилось. Поскольку оланзапин может повлечь сонливость и головокружение, пациентов следует предупредить об опасности, связанной с эксплуатацией механизмов, в т.о. автотранспортных средств.

Способ применения и дозы

Взрослые.

Шизофрения. Рекомендованная начальная доза оланзапину представляет 10 мг один раз на сутки.

Маниакальные эпизоды. Рекомендованная начальная доза оланзапину как монотерапии представляет 15 мг на сутки или 10 мг на сутки при комбинированном лечении.

Профилактика повторных нападений у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза представляет 10 мг на сутки. Пациенты с биполярными расстройствами, которые получали оланзапин для лечения маниакальных эпизодов, продолжают получать оланзапин в том же дозировании и для профилактики повторных нападений. При условии развития нового маниакального, депрессивного или смешанного эпизода лечения необходимо продолжать(при необходимости, оптимизировавши дозу) вместе с пидтримуючею терапией для лечения симптомов нарушения настроения, если есть клиническая необходимость.

Лечение шизофрении, маниакальных эпизодов и предупреждения рецидивов биполярного расстройства. Ежедневную дозу определяют на основании клинического статуса в диапазоне от 5 до 20 мг на сутки. Увеличения рекомендованной начальной дозы проводят с интервалами не менее 24 часов лишь после клинического обследования. Оланзапін применяют независимо от приема еды, поскольку употребление еды не влияет на абсорбцию препарата. При отмене препарата завершения терапии нужно проводить постепенно.

Деть. Применение оланзапину детям и подросткам(в возрасте до 18 лет) не рекомендовано в связи с недостаточностью данных из безопасности и эффективности. В ходе краткосрочных исследований у пациентов подросткового возраста отмечалось увеличение массы тела, изменения уровней пролактину и липидов сравнительно с взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Назначение меньшей начальной дозы(5 мг на день) обычно не нужно. Необходимость назначения меньшей начальной дозы нужно рассматривать для пациентов возрастом свыше 65 лет при наличии клинических показаний.

Пациенты с почечной та/або печеночной недостаточностью. Меньшую начальную дозу(5 мг на сутки) можно назначать таким пациентам. При наличии умеренной печеночной недостаточности(цирроз, классы недостаточности А или В за шкалой Чайлд-П'ю) начальная доза должна представлять 5 мг и повышать дозу необходимо с осторожностью.

Пол. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не нужна.

Курильщики. Коррекция дозы в зависимости от наличия/отсутствия привычки к курению не нужна.

Курение может стимулировать метаболизм оланзапину. Рекомендовано осуществлять клинический мониторинг, и в случае необходимости следует увеличить дозу оланзапину.

Меньшую начальную дозу можно назначать пациентам с комбинацией факторов(женский пол, пожилой возраст, отсутствие привычки к курению), которые могут снижать метаболизм оланзапину. Повышение дозы таким пациентам, если это показано, нужно осуществлять постепенно, с осторожностью.

Деть.

Оланзапін не рекомендованный для лечения детей и подростков. Исследования пациентов возрастом 13-17 годы показали разные побочные реакции, а именно: увеличение массы тела, изменения метаболических параметров и увеличения уровня пролактину. Результаты, которые были связаны с этими косвенными действиями, не исследовались и остаются неизвестными.

Передозировка

Симптомы. Очень распространены(> 10 % случаи) - тахикардия, ажитация/агрессивность, дизартрия, разные экстрапирамидные симптомы и сниженный уровень сознания, которое варьируется от седации к запятой.

Другими значительными осложнениями передозировки являются делирий, судороги, запятая, возможность развития нейролептического злокачественного синдрома, притеснения дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечная аритмия(< 2 % случаев передозировки) и кардиопульмональный шок. Летальные последствия отмечались при острой передозировке на уровне 450 мг, но были и случаи выживания после острой передозировки после приема 2 г оланзапину перорально.

Лечение. Специфический антидот оланзапину отсутствует. Не рекомендуются препараты, которые вызывают блюет. Рекомендованы стандартные процедуры при передозировке(например промывание желудка, прием активированного угля). Было выявлено, что сопутствующий прием активированного угля уменьшает биодоступность оланзапину при пероральном приеме на 50-60 %.

В соответствии с клиническими проявлениями следует наладить симптоматическое лечение и мониторинг жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и циркуляторной недостаточности, а также поддержание дыхания. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики с действием, характерным для бета-агонистов, поскольку бета-стимуляция может ухудшить проявления гипотонии. Для выявления возможных аритмий необходимый мониторинг сердечно-сосудистой системы. Тщательный медицинский надзор и мониторинг должен длиться к полному выздоровлению пациента.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями(наблюдались у ≥ 1% пациентов), связанными с применением оланзапину в ходе клинических исследований, были такие: сонливость, увеличение массы тела, эозинофилия, повышение уровней пролактину, холестерола(холестерину), глюкозы и триглицеридов в крови, глюкозурия, повышение аппетита, головокружения, акатизия, паркинсонизм, лейкопения, нейтропения, дискинезия, ортостатическая гипотензия, антихолинергични эффекты, транзиторное асимптоматичное повышение уровней печеночных трансаминаз, высыпания, астения, утомляемость, гипертермия, артралгия, повышение уровня алкалинфосфатази, гаммаглутамилтрансферази, мочевой кислоты, креатинфосфокинази и отеки.

В таблице 1 подытожено основные побочные реакции и их частота, определенные в ходе клинических исследований та/або на основе постмаркетингового опыта.

Очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 и < 1/10), нечасто(≥ 1/1000 и < 1/100), редко(≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(частоту нельзя установить на основе имеющихся данных).

Таблица 1.

1 Клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у всех категорий пациентов за ІМТ(индекс массы тела). После кратковременного лечения(средняя длительность представляла 47 дни) увеличения массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто(22,2 % случаи), ≥ 15 % наблюдалось часто(4,2 % случаи), ≥ 25% наблюдалось нечасто(0,8 % случаи). У пациентов, которые получали длительную терапию(по крайней мере в течение 48 недель), увеличение массы тела на ≥ 7 %, ≥ 15 %, ≥ 25% наблюдалось очень часто(в 64,4 %, 31,7 %, 12,3 % случаи соответственно).

2 Средние повышения уровня липидов натощак(общий холестерол, ЛПНЩ и триглицериды) были более значительны у пациентов, в которых сначала не наблюдалось нарушений обмена липидов.

3 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(< 5,17 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 6,2 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерола натощак с начального уровня(≥ 5,17 - < 6,2 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 6,2 ммоль/л).

4 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(< 5,56 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 7 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня глюкозы натощак с начального уровня(≥ 5,56 - < 7 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 7 ммоль/л).

5 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(<1,69 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 2,26 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня триглицеридов натощак с начального уровня(≥ 1,69 - < 2,26 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 2,26 ммоль/л).

6 Во время клинических исследований частота возникновения паркинсонизма и дистонии у пациентов, которые получают лечение оланзапином, была более высока, чем в ходе исследований плацебо, но клинически незначительно. Частота возникновения паркинсонизма, акатизии, и дистонии у пациентов, которые получают лечение оланзапином, была ниже, чем при применении титрованих доз галоперидола. Из-за отсутствия информации о наличии в анамнезе острых или поздних экстрапирамидальных двигательных нарушений нельзя установить, что оланзапин меньше вызывает позднюю дискинезию та/або другие поздние экстрапирамидальные синдромы.

7 В случае резкого прекращения терапии оланзапином сообщалось об острых симптомах: повышенное потовыделение, бессонница, тремор, ажитацию, тошноту и блюет.

8 В ходе клинических исследований(до 12 недель) определенно, что концентрация пролактину в плазме крови превышала верхний лимит нормы в 30 % пациентов, которые применяли оланзапин. В большинстве пациентов такое повышение было умеренным и оставалось в пределах значений, в два раза более низких от верхнего уровня нормы.

9 Побочные реакции определенно в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапину.

10 Оценка измеренных значений определена в результате клинических исследований в интегрированной базе данных оланзапину.

11 Побочные реакции определенно из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, которая установлена на основе интегрированной базы данных оланзапину.

12 Побочные реакции определенно из спонтанных постмаркетинговых отчетов с периодичностью, которая оценена с использованием доверительного интервала в верхнем лимите нормы(95 %) основе интегрированной базы данных оланзапину.

Влияние при долговременном приложении(не менее 48 недель). Процент пациентов, в которых отмечались побочные реакции в виде клинически существенного повышения массы тела, изменения уровня глюкозы, общего холестерину/ЛПНЩ/ЛПВЩ или триглицеридов, постоянно увеличивался. У взрослых пациентов, которые закончили 9-12 месячный курс терапии, темп повышения уровня глюкозы в крови натощак замедлился приблизительно после 6 месяцев лечения.

Побочные реакции в отдельных популяциях. В ходе клинических исследований у пациентов пожилого возраста с деменцией терапия оланзапином была связана с повышенным уровнем летальных случаев и цереброваскулярными побочными реакциями сравнительно с таким в группе плацебо. Очень распространенными нежелательными эффектами, связанными с применением оланзапину, у данной группы пациентов были нарушение поступи и падение. Часто наблюдалась пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержания мочи.

В ходе клинических исследований среди пациентов с лекарственно индуктируемым(агонист допамина) психозом, связанным с болезнью Паркинсона, ухудшения паркинсонивской симптоматики и галлюцинации отмечалось очень часто, чаще, чем в группе плацебо.

В ходе одного клинического исследования у пациентов с биполярной манией в результате применения оланзапину в комбинации из вальпроатом наблюдалась нейтропения 4,1 %; возможной причиной может быть повышение уровня вальпроату в плазме крови.

В результате применения оланзапину с литием или вальпроатом наблюдались(≥ 10 %) тремор, сухость в рту, увеличение массы тела, повышения аппетита. Также сообщалось о нарушении вещания. Во время терапии оланзапином в комбинации с литием или дивалпроексом наблюдалось увеличение массы тела ≥ 7 % ІМТ(индексу массы тела) в 17,4 % пациентов во время интенсивной терапии(до 6 недель). Долговременное лечение оланзапином(до 12 недель) для предупреждения рецидивов у пациентов с биполярными расстройствами было связано с повышением массы тела ≥ 7 % ІМТ в 39,9 % пациентов.

Деть.

Оланзапін не показан для лечения детей и подростков(в возрасте до 18 лет). Клинические исследования, которые сравнивали применение оланзапину у подростков и взрослых, не проводились.

Ниже поданы побочные реакции, которые встречались чаще у подростков(в возрасте от 13-17 лет), чем во взрослых, или побочные реакции, которые были выявлены только во время короткодлительных клинических исследований у подростков. Клинически значимое увеличение массы тела(≥ 7 %) чаще наблюдалось у подростков сравнительно с взрослыми. Во время долговременного лечения(не менее 24 недель) клинически значимое увеличение массы тела было выше, чем во время короткодлительного лечения.

Частоту побочных реакций, отмеченных ниже, определяют таким образом: очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100 - < 1/10).

Нарушение обмена веществ и расстройства питания.

Очень часто: увеличение массы тіла13, повышения уровня тригліцеридів14, повышения аппетита.

Часто: повышение уровня холестерину15.

Нарушение со стороны нервной системы.

Очень часто: седация(в том числе гиперсомния, вялость, сонливость).

Нарушение со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: сухость в рту.

Нарушение со стороны гепатобилиарной системы.

Очень часто: повышение уровня печеночных трансаминаз(АлАТ и АсАТ).

Исследование.

Очень часто: снижение уровня общего билирубина, повышения уровня гаммаглутамилтрансферази, повышения уровня пролактину в плазмі16.

13 После кратковременного лечения(средняя длительность представляла 22 дни) увеличения массы тела на ≥ 7 % наблюдалось очень часто(40,6 % случаи), ≥ 15 % наблюдалось часто(7,1 % случаи) и ≥ 25 % (2,5 % случаи). Во время долговременного лечения(не менее 24 недель) в 89,4 % пациентов наблюдалось увеличение массы тела на ≥ 7 %, в 55,3 % - на ≥ 15 % и в 29, 1 % - на ≥ 25 %.

14 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем натощак(< 1,016 ммоль/л), который повышался до высокого(≥ 1,467 ммоль/ л), и резкое повышение уровня триглицеридов натощак с начального уровня(≥ 1,016 - < 1,467 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 1,467 ммоль/л).

15 Наблюдалось у пациентов с нормальным начальным уровнем холестерола натощак с начального уровня(< 4,39 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 5,17 ммоль/л). Очень часто сообщалось о резком повышении уровня общего холестерола натощак с начального уровня(≥ 4,39 - < 5,17 ммоль/л) до высокого уровня(≥ 5,17 ммоль/л).

16 В 47,4 % подростков наблюдалось повышение уровня пролактину в плазме.

Срок пригодности. 2 годы.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере, по 2 блистеры в картонной упаковке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Нобел Ілач Санаї ве Тіджарет А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Квартал Санкаклар, пр. Ескі Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Турция.