Оксалиплатин

Инструкция по применению

ОКСАЛІПЛАТИН

Состав

действующее вещество: оксалиплатин;

1 флакон содержит 50 мг или 100 мг оксалиплатину;

вспомогательное вещество: лактоза, моногидрат.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Соединения платины. Код АТХ L01X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Оксаліплатин - противоопухолевый препарат, который принадлежит к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс из 1,2-диаминоциклогексаном(DACH) и оксалатом. Оксаліплатин является единственным энантиомером (цис-[(1R,2R) -1,2-циклогександиамин- N, N'] оксалато(2-)-O, O'] платины. Оксаліплатин проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro, так и противоопухолевой активности in vivo на разных моделях опухолей, включая модели колоректального рака человека. Оксаліплатин также демонстрирует активность in vitro и in vivo на разных клеточных линиях, стойких к цисплатину. В комбинации из 5-фторурацилом (5-ФУ) наблюдалась синергичное цитотоксическое действие in vitro и in vivo. Исследования механизма действия, хотя он еще недостаточно изучен, свидетельствуют о том, что водород производен, который образуется в результате биотрансформации оксалиплатину, взаимодействует из ДНК путем образования внутришне- и межниточных перекрестных мостиков соединений. Таким образом, нарушается синтез ДНК, которая приводит к цитотоксическому и противоопухолевому эффектам.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитив не определена. Фармакокинетика ультрафильтрует платины, то есть смеси всех видов неконъюгированной активной и неактивной платины в плазме крови, после 2-часового вливания оксалиплатину в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели в течение 1-5 курсов и оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели в течение 1-3 курсов приведена в таблице 1.

Таблица 1

Резюме результатов оценивания фармакокинетичних параметров платины в ультрафильтрати плазмы крови после многократного введения оксалиплатину

в дозе 85 мг/м2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг/м2 каждые 3 недели

Средние значения AUC0 - 48 и Cmax были определены за 3 курсом(85 мг/м2) или 5 курсом(130 мг/м2).

Средние значения AUC, Vss и клиренсу были определены за 1 курсом.

Значение Cmаx, AUC, AUC0 - 48, Vss и СL определялись путем некомпартментного анализа.

t1/2α, t1/2β, и t1/2Y определялись путем компартментного анализа(комбинированные 1-3 курсы).

В конце 2-часовой инфузии 15% введенной платины находятся в системном кровообращении, а остальные 85 % быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой.

Необоротное связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к тому, что полупериод существования этих матриксов близок к естественному циклу эритроцитов и альбумина сыворотки. Не наблюдалось кумуляции препарата в ультрафильтрати плазмы крови как при применении 85 мг/м2 каждые 2 недели, так и 130 мг/м2 каждые 3 недели, состояние равновесия достигалось в этом матриксе во время первого курса лечения. Показатели у разных больных и у одного и того же больного в целом отличаются несущественно.

Биотрансформация in vitro является результатом деградации неэнзима, и не наблюдаются признаки метаболизма диаминоциклогексанового(DACH) кольца за счет цитохрома P450.

Оксаліплатин подлежит значительной биотрансформации и не оказывается в неизмененном виде в ультрафильтрати плазмы крови в конце 2-часовой инфузии. Позже в системном кровотоци оказывались отдельные цитотоксические метаболити, включая монохлоро-, дихлоро- и диаквопохидни DACH- платины, рядом с некоторыми неактивными конъюгатами.

Платина выводится преимущественно с мочой в течение первых 48 часы после введения. До 5-го дня приблизительно 54 % всей дозы оказывается в моче и меньше 3% - в фекалиях.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатину изучали у пациентов с разной степенью нарушения почечной функции. Оксаліплатин вводился в дозе 85 мг/м2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек(CLcr> 80 мл/хв, N =3D 12) и пациентам с легкой(CLcr =3D от 50 до 80 мл/хв, N =3D 13 ) и средней степенью(CLcr =3D от 30 до 49 мл/хв, N =3D 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг/м2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности(CLcr <30 мл/хв, N =3D 5). Медиана экспозиции препарата представляла 9, 4, 6 и 3 циклы соответственно, а фармакокинетични даны во время цикла 1 были получены в 11, 13, 10 и 4 пациентов соответственно.

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрати плазмы(УФП), AUC/доза и снижение общего и почечного клиренса(CL) и Vss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в малой группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени : точечная оценка(90 % ДІ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния почечной функции сравнительно с нормальной функцией почек для AUC/доза представляла 1,36(1,08; 1,71), 2,34(1,82; 3,01) и 4,81(3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Выведение оксалиплатину в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП представлял 0,74(0,59; 0,92), 0,43(0,33; 0,55) и 0,21(0,15; 0,29), а для Vss 0,52(0,41; 0,65), 0,73(0,59; 0,91) и 0,27(0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26 % при легком, на 57 % при среднем, на 79 % при тяжелом степенях почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП уменьшился у пациентов с нарушениями функции почек на 30 % при легком, на 65 % при среднем и на 84 % при тяжелой степени почечной недостаточности сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение периода беты полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Невзирая на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией были небольшим, эти данные вызывают обеспокоенность относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует непременно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью(смотрите разделы "Способ применения и дозы", "Противопоказания" и "Особенности применения").

Клинические характеристики

Показание

В комбинации из 5-фторурацилом и фолиновой кислотой оксалиплатин рекомендуется для:

˗ адъювантной терапии колоректального рака III стадии(стадия C за классификацией Дьюка) после полного удаления первичной опухоли;

˗ лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказание

Препарат не рекомендуется применять пациентам:

˗ с повышенной чувствительностью к оксалиплатину или к вспомогательному веществу в анамнезе;

˗ в период кормления груддю;

˗ при миелосупресии (количество нейтрофилов < 2×109/л та/або количество тромбоцитов

< 100×109/л) к началу первого цикла лечения;

˗ при периферической сенсорной нейропатии, которая сопровождается функциональными нарушениями к началу первого цикла лечения;

˗ при тяжелой почечной недостаточности(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

У больных, которые получали разовую дозу оксалиплатину 85 мг/м2 непосредственно к назначению 5-фторурацилу, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацилу.

В ходе исследований іn vitro не наблюдалось существенного замещения оксалиплатину, связанного с белками плазмы такими лекарственными средствами: эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрию.

Особенности применения

Оксаліплатин следует применять только в специализированных онкологических отделениях и под надзором опытного врача-онколога.

Нарушение функции почек. За пациентами с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести следует тщательным образом наблюдать с целью выявление побочных реакций и корегувати дозу в зависимости от уровня токсичности.

Реакции гиперчувствительности. Необходимо обеспечить особенно тщательное наблюдение за пациентами, в анамнезе которых есть проявления аллергии на другие препараты, которые содержат платину. В случае возникновения анафилактических реакций во время инфузии применения препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное введение оксалиплатину таким пациентам противопоказанное. Сообщалось о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае екстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы. Следует тщательным образом контролировать проявления неврологической токсичности оксалиплатину, особенно в случае применения в комбинации с лекарственными средствами, которые характеризуются специфической неврологической токсичностью. Перед началом каждого введения, а потом периодически после введения необходимо проводить неврологическое обследование больного.

Больным, в которых во время инфузии или в течение нескольких часов после проведения 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия(см. "Побочные реакции"), следующее введение препарата следует проводить не раньше чем через 6 часы. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента относительно необходимости избежания холода и глотания свежей/холодной еды и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

Периферическая нейропатия. Если возникают неврологические симптомы(парестезия, дизестезия), коррекция дозы оксалиплатину должна базироваться на длительности и степени тяжести этих симптомов :

˗ если симптомы хранятся больше 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить на 25 %;

˗ если парестезия без функциональных нарушений хранится к следующему циклу лечения, следующую дозу оксалиплатину следует уменьшить на 25 %;

˗ если парестезия с функциональными нарушениями хранится к следующему циклу, лечение оксалиплатином следует прекратить;

˗ если эти симптомы исчезают после прекращения лечения оксалиплатином, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

Необходимо проинформировать пациентов, что симптомы сенсорной периферической нейропатии могут храниться после прекращения лечения. Умеренная локализованная парестезия или парестезия, которая может мешать функциональной активности, могут наблюдаться в течение больше 3 лет после прекращения адъювантной терапии.

Синдром обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS). Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS, также известного как PRES(синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, которые получали оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким оборотным неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутыванием сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами(см. раздел "Побочные реакции"). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансной томографии).

Тошнота, блюет, диарея, дегидратация и гематологические изменения. Желудочно-кишечная токсичность оксалиплатину, которая проявляется в виде тошноты и блюет, нуждается применения противорвотных средств с профилактической та/або лечебной целью(см. "Побочные реакции").

Сильный пронос та/або блюет могут привести к обезвоживанию организма, паралитической кишечной непроходимости, обструкции кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и нарушения функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-фторурацилом.

В случае развития гематологической токсичности(количество нейтрофилов <1,5x109/л или количество тромбоцитов <75x109/л) начало следующего курса откладывают к установлению допустимых уровней гематологических показателей. Развернутый анализ крови с определением лейкоцитарной формулы следует проводить к началу терапии оксалиплатином и перед каждым следующим курсом.

Пациентов необходимо поинформировать, что в случае развития диареи/блюющего, мукозиту/стоматита и нейтропении после применения оксалиплатину и 5-фторурацилу следует немедленно обратиться к врачу для получения надлежащего лечения этих симптомов.

В случае развития мукозиту/стоматита, который сопровождается или не сопровождается нейтропенией, следующее назначение препарата следует отложить, пока проявления мукозиту/стоматита не уменьшатся и не достигнут I степени тяжести или ниже та/або к установлению количества нейтрофилов >1,5x109/л. Если оксалиплатин комбинируют из 5-фторурацилом(с фолиновой кислотой или без нее), в связи с токсичностью 5-фторурацилу обычно рекомендуется коррекция его дозы.

При диарее 4-й степени(за классификацией ВОЗ), нейтропении 3-4 степени(количество нейтрофилов <1x109/л) или тромбоцитопении 3-4 степени(количество тромбоцитов <50x109/л) при снижении дозы 5-фторурацилу также необходимо снизить дозу оксалиплатину на 25 %.

Легочные проявления. В случае возникновения респираторных симптомов неясной этиологии, таких как непродуктивный кашель, диспноэ, крепитация или легочный инфильтрат на рентгенограмме, необходимо прекратить лечение оксалиплатином к исключению интерстициального пневмонита путем проведения дополнительных обследований легких(см. "Побочные реакции").

Печеночные проявления. В случае нарушения функции печенки по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределенных метастазами в печенке, следует считаться с возможностью возникновения одиночных случаев сосудистых нарушений в печенке, вызванных действием препарата.

Беременность. Относительно применения беременным смотрите раздел "Применения в период беременности или кормления груддю".

Фертильность. Во время доклинических исследований были выявлены генотоксични эффекты оксалиплатину. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатину и 6 месяцы после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервирования спермы к началу терапии, поскольку оксалиплатин может повлечь необоротную бесплодность. Женщины должны избегать беременностей во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. На данное время нет данных относительно безопасности применения оксалиплатину для лечения беременных женщин. При испытаниях на животных наблюдалась токсичность относительно репродуктивной системы.

Таким образом, оксалиплатин не рекомендуется назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Вопрос о назначении оксалиплатину для лечения беременной можно рассматривать лишь после четкого информирования пациентки о риске для плода и получения ее согласия.

Во время приема препарата пациенты должны применять надлежащие мероприятия контрацепции. Необходимо продолжать их приложение после окончания лечения: женщинам - в течение 4-х месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев.

Оксаліплатин может иметь негативное влияние на фертильность.

Кормление груддю. Проникновение оксалиплатину в грудное молоко не изучалось. Во время лечения оксалиплатином кормления груддю противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Действие на способность руководить автомобилем не изучалась. Однако поскольку прием оксалиплатину повышает риск возникновения головокружения, тошноты, блюет и других неврологических симптомов, которые влияют на ходьбу и равновесие, лечение может иметь незначительное или умеренное влияние на способность руководить автомобилем.

На способность пациентов руководить транспортными средствами и работать с механизмами могут влиять нарушения зрения, в частности временная потеря зрения(проходит после прекращения терапии). Таким образом, пациентов необходимо предупреждать о возможном влиянии этих проявлений на способность руководить транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендованная доза оксалиплатину при назначении адъювантной терапии представляет 85 мг/м2 внутривенно, эту же дозу вводят повторно каждые две недели в течение 12 циклов(6 месяцы).

Рекомендованная доза оксалиплатину при лечении метастатического колоректального рака представляет 85 мг/м2 внутривенно, которую вводят повторно каждые две недели к прекращению прогресса заболевания или к появлению признаков непереносимой токсичности.

Дозу нужно корректировать в соответствии с индивидуальной переносимостью пациентом.

Оксаліплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидини, например перед введением 5-фторурацилу.

Оксаліплатин вводят в виде 2-6-часовой внутривенной инфузии разведенным в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл отвечает наивысшей концентрации, которая применяется в клинической практике при дозе оксалиплатину 85 мг/м2.

Оксаліплатин преимущественно вводят в комбинации с непрерывной инфузией 5-фторурацилу.

Для схемы лечения, что повторяется каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацилу и непрерывной инфузии 5-фторурацилу.

Особенные категории пациентов.

Больные с нарушенной функцией почек. Оксаліплатин запрещается применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

Для пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендованная доза оксалиплатину представляет 85 мг/м2.

Печеночная недостаточность. Во время исследования И фазы при участии пациентов с печеночной недостаточностью разной степени тяжести частота и тяжесть гепатобилиарних расстройств была связана с прогрессом заболевания и отклонениями в функции печенки, которые существовали.

В ходе клинических исследований не проводилась специальная коррекция доз для больных с нарушением функции печенки.

Пациенты пожилого возраста. Не наблюдалось увеличения токсичности оксалиплатину при его приложении как монотерапии или в составе комбинированной терапии из 5-фторурацилом у больных возрастом свыше 65 лет. Таким образом, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Деть. Соответствующих показаний для применения оксалиплатину детям не существует. Эффективность применения оксалиплатину как монотерапии детям с солидными опухолями не была установлена.

Способ применения.

Перед введением оксалиплатин следует разводить. Для разведения лиофилизата для приготовления раствора для инфузии следует применять лишь рекомендованный растворитель - раствор глюкозы 5 %.

Оксаліплатин применяют в виде внутривенной инфузии. Применение препарата не нуждается прегидратации.

Оксаліплатин, разведенный в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, вводят в центральную или периферическую вену в течение 2-6 часов.

Инфузию оксалиплатину нужно всегда проводить раньше, чем инфузию 5-фторурацилу.

В случае образования гематомы в месте инъекции введения препарата нужно немедленно прекратить.

Инструкции относительно применения и утилизации. При приготовлении растворов оксалиплатину необходимо придерживаться мер пресечений, как и при работе с другими потенциально токсичными веществами.

Обращение с этим цитотоксическим веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер пресечений для гарантии защиты работника и ее окружения.

Приготовление растворов для инъекций цитотоксических веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, которые гарантируют защиту окружающей среды и, в первую очередь, персоналу, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимое наличие специально назначенного участка для осуществления подготовительных операций. В отведенной для этого участку запрещено жечь, употреблять еду или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими материалами для работы с лекарственным средством, медицинскими халатами со значительно более длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями для рабочего места, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

Особенная осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных женщин о необходимости избежания работы с цитотоксическими веществами.

С любой поврежденной упаковкой необходимо вести себя с соблюдением этих мер пресечений и считать ее загрязненными отходами. Загрязненные отходы необходимо сжигать в твердых зафиксированных контейнерах с соответствующей маркировкой.

При попадании лиофилизата оксалиплатину, возобновленного раствора или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательным образом промыть водой пораженный участок.

При попадании лиофилизата оксалиплатину, возобновленного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательным образом промыть водой пораженный участок.

Специальные меры пресечений относительно введения.

− Никогда не применяйте препарат в неразведенном виде.

− Использовать лишь рекомендованные растворители.

Инструкция относительно применения с фолиновой кислотой(динатрию фолинатом или кальцию фолинатом).

Внутривенная инфузия оксалиплатину 85 мг/м2 в 250 - 500 мл 5 % раствора глюкозы проводится в то же время, что и внутривенная инфузия фолиновой кислоты в 5 % растворе глюкозы. Она длится от 2 до 6 часов и проводится с помощью Y- подобной инфузионной системы с развилкой непосредственно перед местом инфузии.

Эти два лекарственных средства нельзя смешивать в одном инъекционном мешке. Фолінова кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество. ЕЕ нужно разводить только 5 % раствором глюкозы и никогда не применять для этого щелочные растворы или натрию хлорид или растворы, которые содержат хлориды.

Инструкция относительно применения из 5-фторурацилом.

Оксаліплатин следует всегда вводить раньше, чем фторопиримидини, например перед введением 5-фторурацилу

После введения оксалиплатину инфузионную систему надо промыть и только после этого вводить 5-фторурацил.

Лиофилизат для раствора для инфузий. Перед применением проводят визуальный контроль.

Препарат предназначен лишь для одноразового приложения. Любой неиспользованный раствор подлежит уничтожению.

Разведение перед инфузией. Перед применением препарат растворяют в 5 % растворе глюкозы. В флакон 50 мл(50 мг) вводят 20 мл растворителя, в флакон 100 мл(100 мг) - 40 мл растворителя. Возобновлен таким образом препарат немедленно растворяют 5 % раствором глюкозы 250 - 500 мл для получения концентрации оксалиплатину от 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Физическая и химическая стабильность оксалиплатину продемонстрирована при концентрации от 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.

Вводят в виде внутривенной инфузии.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора хранится 48 часы при температуре от 2 до 8 °C или 24 часы при температуре 25 °C.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать сразу.

Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 часы при температуре от 2 до 8 °C, если разведение проводилось с соблюдением правил асептики, в контролируемых и стандартизированных условиях.

Инфузионный раствор следует использовать немедленно.

Препарат предназначен для одноразового приложения. Неиспользованный раствор нужно уничтожить.

Перед применением раствора проводят его визуальный контроль. Можно применять лишь прозрачный раствор без частей.

Никогда не использовать растворы, которые содержат хлориды, или раствор хлорида натрия для разведения.

Совместимость раствора оксалиплатину для инфузий тестировалась со стандартными ПВХ-системами для введения.

Инфузия. Применение оксалиплатину не нуждается прегидратации. Оксаліплатин, разведенный в 250 - 500 мл 5 % раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2 - 6 часов. При применении оксалиплатину в комбинации из 5-фторурацилом инфузия оксалиплатину должна предшествовать введению 5-фторурацилу.

Утилизация. Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатину, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, принимая во внимание действующие нормативные акты относительно уничтожения токсичных отходов.

Деть. Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Передозировка

Антидот оксалиплатину неизвестен. В случае передозировки можно ожидать усиления выраженности побочных эффектов. Необходимо осуществлять гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением других проявлений интоксикации.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой(5-ФУ/ФК) чаще всего наблюдались гастроинтестинальни побочные эффекты(диарея, тошнота, блюет и мукозит), гематологические расстройства(нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические синдромы(острая и дозозависимая сенсорная периферическая нейропатия). Эти побочные эффекты в целом чаще наблюдались и характеризовались более тяжелым ходом при комбинации оксалиплатину из 5-ФУ/ФК, чем при терапии только 5-ФУ/ФК.

Частота побочных эффектов, отмеченных в таблице 2, определялась с помощью таких критериев: очень часто(>1/10), часто(>1/100, <1/10), нечасто(>1/1 000, <1/100), редко(>1/10 000, <1/1 000), очень редко(>1/10 000), неизвестно(нельзя определить на основе доступных данных).

Таблица 2

* Смотрите подробную информацию в разделе "Побочные реакции" ниже.

+ Очень часты аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям принадлежат кожная сыпь(в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидни реакции.

++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб(дрожь) как инфекционного происхождения(с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

+++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Екстравазація также может повлечь местную боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некрозу, особенно при инфузионном введении оксалиплатину в периферическую вену(см. раздел "Особенности применения").

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 3

Частота у пациентов(%), за степенями

Опыт постмаркетингового применения оксалиплатину(частота возникновения неизвестна) : гемолитический уремический синдром.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 4

Частота у пациентов(%), за степенями

Расстройства со стороны иммунной системы. Неврологическая токсичность оксалиплатину зависит от дозы. Она главным образом проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерная дизестезия та/або парестезия конечностей, которые сопровождаются или не сопровождаются судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются приблизительно в 95 % больных, которые получают лечение. Длительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, растет при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от длительности симптомов, таких как боль та/або функциональные нарушения(см. раздел "Особенности применения"), необходимая коррекция дозы или даже отмена лечения. Такое функциональное нарушение, как сложность выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2(то есть 10 курсы) представляет приблизительно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(то есть 12 курсы) - приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается позитивная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через шесть месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака в 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 годы и больше в около 3 % пациентов была выявленная или стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести(2,3 %), или парестезия, которая может мешать функциональной активности(0,5 %).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы начинаются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезиею и гипостезиею. Этот острый синдром фаринголарингеальной дизестезии, частота проявления которого по оценочным данным равняется от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ/ощущения удушья ни без каких объективных признаков респираторного дистрес-синдрому(не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазму, или бронхоспазму(без стридору или свистящего дыхания).

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататори, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Продолжение времени инфузии в течение следующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома(см. раздел "Особенности применения").

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушения поступи, атаксия, нарушение равновесия, сжатия глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно может возникать повреждение краниальних нервов в виде птоза ввек, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройчатого нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, расстройств поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов и симптом Лермітта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были одиночные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения оксалиплатину(частота возникновения неизвестна) : судороги, ларингоспазм.

Гастроінтестинальні расстройства. Таблица 5

Частота у пациентов(%), за степенями

Показанное лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелый пронос/блюющего могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечнику, закупорки кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-фторурацилом.

Гепатобіліарні расстройства. Очень редко(≤ 1/10 000) : синдром обструкции синусоидив печенки, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или патологические отклонения, связанные с ним, которые включают пелиоз печенки, узловую регенеративную гиперплазию и перисинусоидальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия та/або повышение уровня трансаминаз.

Расстройства со стороны почек и сечевидильной системы. Очень редко(≤ 1/10 000) : острый тубулярний некроз, острый интерстицийний нефрит и острая почечная недостаточность.

Срок пригодности

2 годы.

После разведения 5 % раствором глюкозы физико-химическая стабильность раствора хранится 48 часы при температуре от 2 до 8 °C или 24 часы при температуре 25 °C.

Однако с микробиологической точки зрения готовый раствор следует использовать сразу.

Если раствор не был введен сразу же после приготовления, ответственность за соблюдение условий и срока хранения несет пользователь.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Никогда не смешивайте разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанными в инструкции для медицинского приложения.

Не вводить одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами(особенно из 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, которые содержат фолинову кислоту и трометамол как вспомогательные вещества).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатину.

Не разводить солевыми растворами, которые содержат хлориды(включая хлориды Са, К и Na). Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузии или системе для внутривенного вливания.

Упаковка

По 50 мг или 100 мг оксалиплатину в стеклянном флаконе с резиновой пробкой и алюминиевой или алюмопластиковим колпачком. По одному флакону в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

РУП "Бєлмедпрепарати".

Мiсцезнаходження производителя и его адрес места осуществления деятельности

220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабриціуса, 30.