Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

ОКСАЛІПЛАТИН

(OXALIPLATIN)

Состав

действующее вещество: oxaliplatin;

1 флакон содержит 50 мг или 100 мг оксалиплатину;

вспомогательное вещество: лактозы моногидрат.

Врачебная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: сыпучая масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксаліплатин.

Код АТХ L01X А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антинеопластический агент оксалиплатин(цис-[оксалато(транс-1-1, 2-диаминоциклогексан) платина]) принадлежит к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном(DACH) и оксалатной группой. Оксаліплатин является энантиомером.

Оксаліплатин обнаруживает цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo относительно широкого спектра тест-систем, в частности моделей колоректального рака человека. Была продемонстрированная активность оксалиплатину in vitro и in vivo относительно разных моделей рака, резистентных к цисплатину.

При комбинированном применении оксалиплатину и 5-фторурацилу in vitro и in vivo наблюдается синергичный цитотоксический эффект.

Механизм действия оксалиплатину окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водный дериват, который образуется при биотрансформации оксалиплатину, взаимодействует из ДНК и вызывает формирование межниточных и внутриниточных сшивок в ДНК, в результате чего нарушается синтез ДНК и наблюдаются цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитив не исследовалась. Фармакокінетичні показатели для ультрафильтрует платины(смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатину в дозе 130 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели(1-5 курсы) или в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые 2 недели(1-3 курсы) приведены в таблице 1.

В конце двухчасовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровообращении, а 85 % быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Вследствие необоротного связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки до времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатину каждые 2 недели в дозе 85 мг/м2 поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м2 поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрати плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Інтер- и интрасубъектна вариабельнисть фармакокинетичних показателей в целом небольшая.

Таблица 1

Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Нет признаков опосредствованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового кольца.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформуеться. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизменен оксалиплатин уже не оказывается в ультрафильтрати плазмы крови. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатину, в частности монохлор-, дихлор- и диакво- DACH соединения платины. Позже также оказываются неактивные конъюгати платины. Платина екскретуеться преимущественно с мочой(за 5 сутки 54 % дозы выводится с мочой и < 3 % - с фекалиями). Большинство платины выводятся в течение 48 часов после введения препарата. У больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений(9,95±1,91 л/год сравнительно с 17,6±2,18 л/год). Кроме того, у них статистически значительно низший объем распределения(241±36,1 л сравнительно с 330±40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовался.

Клинические характеристики

Показание

Оксаліплатин применяют в комбинации из 5-фторурацилом и фолиновой кислотой для:

- адъювантной терапии колоректального рака III стадии(стадия С за классификацией Дюка) после полной резекции первичной опухоли;

- лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказание

- Гиперчувствительность к оксалиплатину или к вспомогательному веществу.

- Подавление функции костного мозга к началу первого курса терапии(количество нейтрофилов < 2 х 109/л та/або количество тромбоцитов < 100 х 109/л).

- Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями к началу первого курса терапии.

- Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/хв).

- Период кормления груддю.

Особенные меры безопасности

Учитывая токсичность оксалиплатину, рекомендуются такие меры предосторожностей :

- персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформированным относительно техники работы с препаратом;

- при манипуляциях с препаратом следует сдерживаться правил работы с цитостатиками;

- беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом;

- при работе с препаратом персонала следует пользоваться защитной одеждой: халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками;

- для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, есть и пить. Рабочие поверхности следует закрыть одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны;

- остатки препарата, все вещи и материалы, которые используются при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатину, а также уборке(включая перчатки), необходимо складывать в специальные контейнеры или сверхпрочные мешки для токсичных отходов и уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно действующим нормативным актам относительно уничтожения опасных отходов;

- необходимо с осторожностью убирать рвоту и экскременты пациентов;

- при случайном попадании лиофилизированного порошка или растворов оксалиплатину на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Одноразовое введение оксалиплатину в дозе 85 мг/м2 поверхности тела непосредственно перед введением 5-фторурацилу не влияет на экспозицию 5-фторурацилу.

Исследования in vitro не выявили значительного вытеснения оксалиплатину, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном приложении с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрию вальпроат.

Особенности применения

Лечение оксалиплатином следует осуществлять лишь в специализированных онкологических отделениях под надзором опытных врачей-онкологов.

Учитывая ограниченную информацию относительно лечения оксалиплатином больных с нарушениями функции почек средней тяжести назначать препарат в таких случаях можно лишь после тщательного взвешивания пользы и риска. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функции почек и корректировки доз в зависимости от токсичных эффектов.

Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под пристальным надзором. В случае анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатину в таких случаях противопоказано. Приходили сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда завершались летально.

В случае екстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Необходимо пристально контролировать нейротоксичное действие оксалиплатину, особенно в случае комбинированного приложения с другими нейротоксичными препаратами. Неврологические обследования необходимо проводить перед каждой инфузией оксалиплатину и потом периодически.

Если под время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатину у пациента развивается ларингофарингеальная дизестезия, длительность следующей инфузии препарата должна представлять 6 часы. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости избежания холода и глотания холодной еды и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

При появлении симптомов нейротоксичного действия(парестезия, дизестезия) следующие дозы оксалиплатину необходимо снижать в зависимости от длительности и тяжести симптомов :

- Если симптомы наблюдаются больше 7 дней и тревожат пациента, следующую дозу оксалиплатину снижают с 85 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечнику).

- Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается к началу следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатину снижают из 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечнику).

- Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается к началу следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить.

- В случае исчезновения симптомов нейротоксичного действия потом отмены препарата можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии.

Пациентов необходимо информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут храниться после окончания лечения оксалиплатином(локализованные парестезии средней тяжести или парестезии, которые мешают функциональной деятельности, могут проявляться в течение периода до три года после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоенцефалопатии(RPLS, также известного как PRES(синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, которые получали оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратным неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутыванием сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами(см. "Побочные реакции"). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансной томографии).

Профилактическое та/або терапевтическое применение антиеметикив может ослабить желудочно-кишечные токсичные эффекты(тошноту и блюет). Тяжелая диарея/блюющего могут повлечь дегидратацию, паралитическую непроходимость кишечнику, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатину и 5-фторурацилу.

В случае гематологических токсичных эффектов(количество нейтрофилов < 1,5 х 109/л та/або количество тромбоцитов < 50 х 109/л) следующий курс терапии оксалиплатином отсрочивают к возобновлению гематологических показателей. К началу лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов.

Если у пациента развивается воспаление слизистых оболочек/стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения отсрочивается к уменьшению тяжести воспаления слизистых оболочек/стоматита к И степени или ниже та/або увеличение количества нейтрофилов до 1,5 х 109/л.

Кроме эффектов, которые отмечаются на фоне проведения одновременной химиотерапии, могут дополнительно наблюдаться миелосупрессивные эффекты. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупресиею находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений. Сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок, включая летальные случаи, наблюдались у пациентов, которые принимали оксалиплатин(см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении этих симптомов применения оксалиплатину следует прекратить.

Пациентов необходимо проинформировать о риске возникновения диареи/блюющего, воспаления слизистых оболочек/стоматита и нейтропении и о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов.

Если оксалиплатин применяют в сочетании с 5-фторурацилом(с фолиновой кислотой или без нее), дозы 5-фторурацилу корректируют в зависимости от токсичных эффектов по обычной схеме.

В случае диареи IV степени, нейтропении III - IV степени(количество нейтрофилов < 1,0 х 109/л) или тромбоцитопении III - IV степени(количество тромбоцитов < 50 х 109/л) дозы оксалиплатину снижают из 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечнику), а также снижают дозы 5-фторурацилу.

В случае необъясненных симптомов со стороны дыхательной системы(таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтрат на рентгенограмме легких) оксалиплатин необходимо отменить к проведению пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких.

В случае нарушения функции печенки по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределенных метастазами в печенке, следует считаться с возможностью одиночных случаев сосудистых нарушений в печенке, вызванных действием препарата.

Во время доклинических исследований были выявлены генотоксични эффекты оксалиплатину. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатину и 6 месяцы после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервирования спермы к началу терапии, поскольку оксалиплатин может вызывать необоротную бесплодность. Женщинам следует избегать беременностей во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции.

Нарушение со стороны системы крови

Гемолітико-уремічний синдром(ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией(частота развития неизвестна). Применение оксалиплатину следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатичной гемолитической анемии, а также при внезапном падении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и лактатдегидрогенази в сыворотке крови. Почечная недостаточность может храниться и после прекращения применения препарата, в таком случае следует провести гемодиализ.

Применение в период беременности или кормления груддю

Безопасность применения оксалиплатину в период беременности не исследовалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может делать ембриолетальну та/або тератогенное действие на плод, потому препарат не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют контрацептивы.

Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при условии ее согласия. Во время приема препарата пациентам необходимо применять надлежащие мероприятия контрацепции. Необходимо продолжать их приложение после окончания лечения: женщинам - в течение 4 месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев. Оксаліплатин может иметь негативное влияние на фертильность.

Экскреция оксалиплатину в грудное молоко не изучалась. В период лечения оксалиплатином кормления груддю противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние оксалиплатину на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не исследовалось, однако потенциально возможные побочные эффекты(такие как головокружение, тошнота, блюет, нарушение зрения, в частности временная потеря зрения, которое проходит после прекращения лечения, и неврологические симптомы) могут влиять на способность руководить автотранспортом или работать с другими механизмами. Таким образом, необходимо предупреждать пациентов о возможном негативном влиянии препарата.

Способ применения и дозы

Оксаліплатин необходимо вводить лишь перед фторпиримидинами(5-фторурацилом).

Дозы для взрослых.

Рекомендованная доза при адъювантной терапии колоректального рака - 85 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 2 недели в течение 12 курсов(общая длительность лечения представляет 6 месяцы).

Рекомендованная доза при терапии метастатического колоректального рака - 85 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 2 недели.

Дозы следует корректировать в зависимости от переносимости терапии.

Оксаліплатин применяют преимущественно в комбинации из 5-фторурацилом, который следует вводить путем длительных инфузий.

Дозы для больных с нарушениями функции почек.

Действие оксалиплатину на больных с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовалось, потому таким пациентам препарат противопоказан. В случае умеренной почечной недостаточности лечения можно начинать в обычных рекомендованных дозах и корректировать их в зависимости от выраженности токсичных эффектов(см. "Особенности применения"). Нет необходимости корректировать дозы больным с незначительными нарушениями функции почек.

Дозы для больных с нарушениями функции печенки.

Действие оксалиплатину на больных с тяжелыми нарушениями функции печенки исследовано недостаточно. Не отмечалось увеличение острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных тестов перед началом терапии, потому в таких случаях корректировать дозы обычно нет потребности.

Дозы для пациентов пожилого возраста.

Не отмечалось увеличение частоты тяжелых токсичных эффектов у пациентов в возрасте от 65 лет при монотерапии оксалиплатином или при комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании за 5-фторурацилом, потому корректировать дозы в таких случаях нет потребности.

Способ применения.

- Оксаліплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, или через иглы, которые содержат алюминий.

- Раствор оксалиплатину с концентрацией 5 мг/мл нельзя вводить неразведенным.

- Оксаліплатин нельзя растворять в 0,9 % растворе натрию хлорида или разводить 0,9 % раствором натрия хлорида.

- Оксаліплатин нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную линию (особенно
5-фторурацил, щелочные лекарственные средства, трометамол и препараты фолиновой кислоты, которые содержат трометамол).

- Оксаліплатин можно вводить одновременно с фолиновой кислотой через Y- подобный тройник, размещенный непосредственно перед местом инъекции. Оксаліплатин и фолинову кислоту запрещается смешивать в одном инфузионном мешке/флаконе. Фолінову кислоту следует развести 5 % раствором глюкозы.

- После введения оксалиплатину инфузионную линию и вену промыть 5 % раствором глюкозы.

Растворение лиофилизированного порошка.

В флакон из 50 мг препарата прибавить 10 мл воды для инъекций или 5 % раствора глюкозы для получения раствора с концентрацией оксалиплатину 5 мг/мл.

В флакон из 100 мг препарата прибавить 20 мл воды для инъекций или 5 % раствора глюкозы для получения раствора с концентрацией оксалиплатину 5 мг/мл.

Приготовленный раствор проверить визуально. Можно использовать лишь прозрачный раствор без механических включений. Раствор оксалиплатину с концентрацией 5 мг/мл немедленно развести 5 % раствором глюкозы. Позволяется лишь одноразовый отбор препарата из флакона. Неиспользованные остатки раствора уничтожают.

Приготовление раствора для инфузий.

Необходимое количество раствора оксалиплатину с концентрацией 5 мг/мл развести в 250-500 мл 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должна быть не менее 0,2 мг/мл и не выше 0,7 мг/мл. Приготовленный раствор проверить визуально. Можно использовать лишь прозрачный раствор без механических включений. Разведенный раствор для инфузий есть физически и химически стабильным в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С. С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует использовать немедленно.

Введение.

Применение оксалиплатину не требует предыдущей гипергидратации.

Раствор для инфузий вводить в периферические или центральные вены в течение 2-6 часов. В случае екстравазации инфузию немедленно прекратить и назначить местное симптоматическое лечение. При комбинированном приложении в сочетании с 5-фторурацилом оксалиплатин необходимо вводить перед 5-фторурацилом.

Деть

Препарат не применяют детям.

Передозировка

Специфический антидот оксалиплатину неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более тяжелых побочных эффектов. Необходимый регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта(диарея, тошнота, блюет и воспаление слизистых оболочек), со стороны системы крови(нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы(острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В целом, частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов при комбинированной терапии оксалиплатином и
5-фторурацилом/фолиновой кислотой выше, чем при терапии лишь
5-фторурацилом/фолиновой кислотой.

Со стороны системы крови : анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; фебрильна нейтропения/нейтропенический сепсис(нейтропения 3-4 степени с документируемыми инфекциями); гемолитическая анемия, имуноалергична тромбоцитопения, гемолитический уремический синдром, сепсис.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, блюет, стоматит/воспаления слизистых оболочек, абдоминальная боль, запор, анорексия, нарушение вкуса; диспепсия, гастроезофагеальний рефлюкс, икота; непроходимость кишечнику, обструкция кишечнику; колит(в частности колит и диарея, вызванные Clostridium difficile); панкреатит, гастроинтестинальна кровотечение.

Психические нарушения: депрессия, бессонница; нервозность.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, сенсорные нарушения; головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов, синдром обратной задней лейкоенцефалопатии(PRES) и симптом Лермітта.

Расстройства метаболизма и питания : анорексия, изменение уровня глюкозы крови, дегидратация; метаболический ацидоз.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине; артралгия, боль в костях.

Со стороны сосудистой системы: носовое кровотечение; кровотечения, гематурия, тромбофлебит глубоких вен, эмболия легочной артерии, кровотечение из прямой кишки, артериальная гипертензия.

Инфекции и инвазия : инфекции; ринит, острые респираторные инфекции, фебрильна нейтропения, нейтропенический сепсис.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, носовые кровотечения; интерстициальная болезнь легких, иногда с летальным следствием, фиброз легких.

Со стороны кожи и ее придатков : дерматологические реакции, аллопеция; ексфолиативни поражение кожи(синдром лущения кожи на ладонях и стопах), эритематозные высыпания, кожные высыпания, повышенная потливость, изменения ногтей.

Со стороны органов слуха : ототоксичные эффекты; глухота.

Со стороны органов зрения : конъюнктивит, нарушение зрения; транзиторное снижение остроты зрения, нарушения поля зрения; неврит зрительного нерва, временная потеря зрения, которое проходит после прекращения лечения.

Со стороны почек и сечевидильной системы : дизурия, гематурия, частые и болезненные позывы к мочеиспусканию.

Системные нарушения: реакции в месте инъекции(боль, воспаление, гиперемия, отек и тромбоз). Екстравазація может стать причиной местной боли и воспаления, которое может иметь высокую степень тяжести, и вызывать осложнение, особенно в случаях, когда оксалиплатин вводить в периферическую вену.

Лихорадка в результате инфекций(с фебрильной нейтропенией или без нее) или вызвана иммунологическим механизмом, повышенная утомляемость, аллергические реакции(в частности кожные высыпания, крапивница, конъюнктивит, ринит) и анафилактические реакции(в частности бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и анафилактический шок), астения, боль, увеличение массы тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечнику); боль в груди, снижение массы тела(при лечении метастатического колоректального рака); аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям принадлежат кожная сыпь(в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидни реакции.

Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб(дрожь) как инфекционного происхождения(с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз.

Лабораторные показатели: повышение в крови уровня щелочной фосфатазы, повышения уровня билирубина, отклонения уровня глюкозы, повышения уровня лактатдегидрогенази, гипокалиемия, повышение активности печеночных ферментов АЛТ и ACT, отклонения уровня натрия; повышение уровня креатинина, потеря массы тела(при лечении метастатического рака).

Гепатобіліарні расстройства: синдром обструкции синусоидив печенки, известный также как венооклюзийний печеночный синдром, или гистологические отклонения, связанные с ним, что включают печеночную пурпуру, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоидальний фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия та/або повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и сечевидильной системы : острая тубулоинтерстициальна нефропатия, которая приводит к острой почечной недостаточности.

Гематологическая токсичность

Таблица 2

Частота за количеством пораженных пациентов(%) и степень тяжести

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 3

Гастроінтестинальна токсичность.

Таблица 4

Частота у пациентов(%) за степенями

Показанное лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/блюющего могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечнику, закупорки кишечнику, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатину из 5-фторурацилом.

Нервная система.

Неврологическая токсичность оксалиплатину зависит от дозы. Она, главным образом, проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерная дизестезия та/або парестезия конечностей, которые сопровождаются или не сопровождаются судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются приблизительно в 95 % больных, которые получают лечение. Длительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, растет при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от длительности симптомов, таких как боль та/або функциональные нарушения(см. "Особенности применения"), необходимая коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение, как тяжесть выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения стойких симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2(то есть 10 курсы) представляет приблизительно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(то есть 12 курсы) - приблизительно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается позитивная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через 6 месяцы после прекращения адъювантной терапии колоректального рака в 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 годы и больше в около 3 % пациентов была выявленная или стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести(2,3 %), или парестезия, которая может мешать функциональной активности(0,5 %).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы появляются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате действия холода. Они характеризуются преходящей парестезией, дизестезиею и гипестезией или же проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным представляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ ни без каких объективных признаков респираторного дистрес-синдрому(не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазму, или бронхоспазму(без стридору или свистящего дыхания); спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением здавлености за грудниной.

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататори, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Увеличение времени инфузии в течение следующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома(см. "Особенности применения").

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации движений, нарушения поступи, атаксия, нарушение равновесия, сжатия глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или отдельно может возникать повреждение краниальних нервов в виде птоза ввек, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, что иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройчатого нерва, боли в лице или глазах, снижение остроты зрения, расстройств поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермітта, наблюдались во время лечения оксалиплатином. Также были одиночные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового приложения(с неизвестной частотой возникновения) : судороги, ларингоспазм, септический шок(включая летальные последствия).

Срок пригодности. 2 годы.

Раствор с концентрацией оксалиплатину 5 мг/мл, приготовленный в оригинальном флаконе, из микробиологической и химической точек зрения необходимо использовать немедленно.

Разведенный раствор для инфузий есть физически и химически стабильным в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С. С микробиологической точки зрения разведенный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не использован сразу, за длительность и условия хранения к использованию несет ответственность исключительно пользователь. Период хранения раствора не должен превышать 24 часов при температуре 2-8 °С.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

- Оксаліплатин нельзя вводить вместе с щелочными лекарственными средствами (в частности из
5-фторурацилом, трометамолом и препаратами фолиновой кислоты, которые содержат трометамол).

- Оксаліплатин нельзя растворять в 0,9 % растворе натрию хлорида или разводить 0,9 % раствором натрия хлорида.

- Оксаліплатин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или одной инфузионной линии(инструкции относительно одновременного введения фолиновой кислоты приведены в разделе "Способ применения").

- Оксаліплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, или через иглы, которые содержат алюминий.

- Не следует разводить солевыми растворами, которые содержат хлориды(включая хлориды Са, К и Na).

Упаковка

Флакон из бесцветного стекла, закупоренный бромбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым обтискним колпачком с пластиковой крышкой; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. Частное акционерное общество "Лекхім-Харків".

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцького, дом 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ОКСАЛИПЛАТИН

(OXALIPLATIN)

Состав

действующее вещество: oxaliplatin;

1 флакон содержит 50 мг или 100 мг оксалиплатина;

вспомогательное вещество: лактозы моногидрат.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: сыпучая масса или порошок белого или свиты белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код АТХ L01X А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антинеопластический агент оксалиплатин(цис-[оксалато(транс-1-1, 2-диаминоциклогексан) платина]) относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном(DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером.

Оксалиплатин проявляет цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тест-систем, у частности моделей колоректального рака человека. Была продемонстрирована активность оксалиплатина in vitro и in vivo в отношении различных моделей рака, резистентных к цисплатину.

При комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект.

Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные дериваты, образующиеся при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и вызывают формирование междуниточных и внутриниточных сшивок в ДНК, в результате чего нарушается синтез ДНК и наблюдаются цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не исследовалась. Фармакокинетические показатели для ультрафильтрационной платины(смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели(1-5 курсов) или в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые 2 недели(1-3 курса) приведены в таблице 1.

В конце двухчасовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровообращении, а 85 % быстро распределяется в тканях или выводится с мочей. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 недели в дозе 85 мг/м2 поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м2 поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Интер- и интрасубъектная вариабельность фармакокинетических показателей в целом небольшая.

Таблица 1

Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Нэт признаков опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового кольца.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин уже не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво- DACH соединения платины. Позже также обнаруживаются неактивные конъюгаты платины. Платина экскретируется преимущественно с мочей(за 5 суток 54 % дозы выводится с мочей и < 3 % - с фекалиями). Большинство платины выводится в течение 48 часов после введения препарата. В больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно нижет, чем в пациентов без таких нарушений(9,95±1,91 л/ч по сравнению с 17,6±2,18 л/ч). Кроме того, у них статистически значительно нижет объем распределения(241±36,1 л по сравнению с 330±40,9 л). Клиренс платины в пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовался.

Клинические характеристики

Показания

Оксалиплатин применяют в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой для:

- адъювантной терапии колоректального рака III стадии(стадия С по классификации Дюка) после полной резекции первичной опухоли;

- лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказания

- Гиперчувствительность к оксалиплатину или к вспомогательному веществу.

- Подавление функции костного мозга к началу первого курса терапии(количество нейтрофилов < 2 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 100 х 109/л).

- Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями к началу первого курса терапии.

- Тяжелые нарушения функции почек(клиренс креатинина < 30 мл/мин).

- Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Учитывая токсичность оксалиплатина, рекомендуются следующие меры предосторожности:

- персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформирован о технике работы с препаратом;

- при манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками;

- беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом;

- при работе с препаратом персонала следует пользоваться защитной одеждой: халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками;

- для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено дымится, есть и пить. Рабочие поверхности следует закрыть одноразовыми письмами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны;

- остатки препарата, все вещи и материалы, используемые при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатина, а также уборке(включая перчатки), необходимо складывать в специальные контейнеры или сверхпрочные мешки для токсичных отходов и уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно действующим нормативным актам по уничтожению опасных отходов;

- необходимо с осторожностью убирать рвотные массы и экскременты пациентов;

- при случайном попадании лиофилизированного порошка или растворов оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Взаимодействие со вторыми лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Однократное введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 поверхности тела непосредственно перед введением 5-фторурацила не влияет на экспозицию 5-фторурацила.

Исследования in vitro не обнаружили значительного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном применении с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат.

Особенности применения

Лечение оксалиплатином должно осуществляться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением опытных врачей-онкологов.

Ввиду ограниченной информации относительно лечения оксалиплатином больных с нарушениями функции почек средней тяжести назначат препарат в таких случаях можно только после тщательного взвешивания пользы и черточка. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функции почек и корректировки доз в зависимости вот токсических эффектов.

Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находится под пристальным наблюдением. В случае анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначит соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина в таких случаях противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначит обычное местное симптоматическое лечение.

Необходимо тщательно контролировать нейротоксическое действие оксалиплатина, особенно в случае комбинированного применения со вторыми нейротоксичными препаратами. Неврологические обследования необходимо проводит перед каждой инфузией оксалиплатина и затем периодически.

Если во время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатина в пациента развивается ларингофарингеальная дизестезия, продолжительность следующей инфузии препарата должна составлять 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости избежания холода и глотания холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

При появлении симптомов нейротоксического действия(парестезия, дизестезия) следующие дозы оксалиплатина необходимо снижать в зависимости вот продолжительности и тяжести симптомов:

- Если симптомы наблюдаются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечника).

- Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается к началу следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечника).

- Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается к началу следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить.

- В случае исчезновения симптомов нейротоксического действия после отмены препарата можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии.

Пациентов следует информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после окончания лечения оксалиплатином(локализованные парестезии средней тяжести или парестезии, мешающие функциональной деятельности, могут проявятся в течение периода к трех течение после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии(RPLS, также известного как PRES(синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы в пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратным неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и вторыми зрительными и неврологическими расстройствами(см. "Побочные реакции"). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации главного мозга, желательно МРТ(магнитно-резонансной томографии).

Профилактическое и/или терапевтическое применение антиэметиков может ослабит желудочно- кишечные токсические эффекты(тошноту и рвоту). Тяжелая диарея/рвота могут повлечь за собой дегидратацию, паралитическую непроходимость кишечника, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила.

В случае гематологических токсических эффектов(количество нейтрофилов < 1,5 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 50 х 109/л) следующий курс терапии оксалиплатином отсрочивают к восстановления гематологических показателей. К началу лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводит полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов.

Если в пациента развивается воспаление слизистых оболочек/стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения отсрочивается к уменьшения тяжести воспаления слизистых оболочек/стоматита к I степени или нижет и/или увеличение числа нейтрофилов до 1,5 х 109/л.

Кроме эффектов, отмечаемых на фоне проведения одновременной химиотерапии, могут дополнительно наблюдаться миелосупрессивные эффекты. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого черточка развития инфекционных осложнений. Сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок, включая летальные случаи, наблюдались в пациентов, принимавших оксалиплатин(см. раздел "Побочные реакции"). При возникновении этих симптомов применение оксалиплатина следует прекратить.

Пациентов необходимо проинформировать о риске возникновения диареи/рвоты, воспаления слизистых оболочек/стоматита и нейтропении, а также о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов.

Если оксалиплатин применяют в сочетании с 5-фторурацилом(с фолиновой кислотой или без нее), дозы 5-фторурацила корректируют в зависимости вот токсических эффектов по обычной схеме.

В случае диареи IV степени, нейтропении III - IV степени(количество нейтрофилов < 1,0 х 109/л) или тромбоцитопении III - IV степени(количество тромбоцитов < 50 х 109/л) дозы оксалиплатина снижают с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела(при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечника), а также снижают дозы 5-фторурацила.

В случае необъяснимых симптомов со стороны дыхательной системы(таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтраты на рентгенограмме легких) оксалиплатин необходимо отменить к проведения пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких.

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Во время доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы к началу терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие. Женщинам следует избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции.

Нарушения со стороны системы крови.

Гемолитико-уремический синдром(ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией(частота развития неизвестна). Применение оксалиплатина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также при внезапном падении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и ЛДГ в сыворотке крови. Почечная недостаточность может сохраняться и после прекращения применения препарата, в этом случае следует провести гемодиализ.

Применение в период беременности или кормления грудью

Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не исследовалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать эмбриолетальное и/или тератогенное действие на плод, поэтому препарат не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и черточка, а также после информирования пациентки о риске для плода и при условии ее согласия. Во время приема препарата пациентам необходимо применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам - в течение 4 месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев. Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность.

Экскреция оксалиплатина в грудное молоко не изучалась. В период лечения оксалиплатином кормления грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или вторыми механизмами

Влияние оксалиплатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе со вторыми механизмами не изучалось, однако потенциально возможные побочные эффекты(такие как головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения, в частности временная потеря зрения, проходящая после прекращения лечения, и неврологические симптомы) могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать со вторыми механизмами. Следовательно, необходимо предупреждать пациентов о возможном негативном влиянии препарата.

Способ применения и дозы

Оксалиплатин необходимо вводит только перед фторпиримидинами(5-фторурацилом)

Дозы для взрослых.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии колоректального рака - 85 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 2 недели в течение 12 курсов(общая продолжительность лечения составляет 6 месяцев).

Рекомендуемая доза при терапии метастатического колоректального рака - 85 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 2 недели.

Дозы следует корректировать в зависимости вот переносимости терапии.

Оксалиплатин применяют преимущественно в комбинации с 5-фторурацилом, который следует вводит путем длительных инфузий.

Дозы для больных с нарушениями функции почек.

Действие оксалиплатина на больных с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовалось, поэтому таким пациентам препарат противопоказан. В случае умеренной почечной недостаточности лечение можно начинать в обычных рекомендуемых дозах и корректировать их в зависимости вот выраженности токсических эффектов(см. "Особенности применения"). Нэт необходимости корректировать дозы больным с незначительными нарушениями функции почек.

Дозы для больных с нарушениями функции печени.

Действие оксалиплатина на больных с тяжелыми нарушениями функции печени исследовано недостаточно. Не отмечалось увеличения острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных тестов перед началом терапии, поэтому в таких случаях корректировка доз обычно не требуется.

Дозы для пациентов пожилого возраста.

Не отмечалось увеличения частоты тяжелых токсических эффектов в пациентов старше 65 течение при монотерапии оксалиплатином или при комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании с 5-фторурацилом, поэтому корректировать дозы в таких случаях нет необходимости.

Способ применения.

- Оксалиплатин нельзя вводит с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, содержащие алюминий.

- Раствор оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл нельзя вводит неразведенным.

- Оксалиплатин нельзя растворять в 0,9 % растворе натрия хлорида или разводить 0,9 % раствором натрия хлорида.

- Оксалиплатин нельзя смешивать с какими-либо вторыми лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или вводит одновременно через одну инфузионную линию(особенно 5-фторурацил, щелочные лекарственные средства, трометамол и препараты фолиновой кислоты, содержащие трометамол).

- Оксалиплатин можно вводит одновременно с фолиновой кислотой через Y - образный тройник, размещенный непосредственно перед местом инъекции. Оксалиплатин и фолиновую кислоту запрещается смешивать в одном инфузионном мешке/флаконе. Фолиновую кислоту следует развести 5 % раствором глюкозы.

- После введения оксалиплатина инфузионную линию и вену промыть 5 % раствором глюкозы.

Растворение лиофилизированного порошка.

Во флакон с 50 мг препарата добавит 10 мл воды для инъекций или 5 % раствора глюкозы для получения раствора с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл.

Во флакон с 100 мг препарата добавит 20 мл воды для инъекций или 5 % раствора глюкозы для получения раствора с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл.

Приготовленный раствор проверить визуально. Можно использовать только прозрачный раствор без механических включен. Раствор оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл немедленно развести 5 % раствором глюкозы. Разрешается только одноразовый отбор препарата из флакона. Неиспользованные остатки раствора уничтожают.

Приготовление раствора для инфузий.

Необходимое количество раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл развести в
250-500 мл 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должна быть не менее 0,2 мг/мл и не выше 0,7 мг/мл. Приготовленный раствор проверить визуально. Можно использовать только прозрачный раствор без механических включен. Разведенный раствор для инфузий является физически и химически стабильным в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С. С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно.

Введение.

Применение оксалиплатина не требует предварительной гипергидратации.

Раствор для инфузий вводит в периферические или центральные вены в течение 2-6 часов. В случае экстравазации инфузию немедленно прекратить и назначит местное симптоматическое лечение. При комбинированном применении в сочетании с 5-фтор-урацилом оксалиплатин необходимо вводит перед 5-фторурацилом.

Дети

Препарат не применяют детям.

Передозировка

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более тяжелых побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта(диарея, тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек), со стороны системы крови(нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы(острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В общем, частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой выше, чем при терапии только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.

Со стороны системы крови: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; фебрильная нейтропения/нейтропенический сепсис(нейтропения 3-4 степени с документированными инфекциями); гемолитическая анемия, иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитический уремический синдром, сепсис.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, стоматит/воспаление слизистых оболочек, абдомиальная боль, запор, анорексия, нарушение вкуса; диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота; непроходимость кишечника, обструкция кишечника; колит(в частности колит и диарея, вызванные Clostridium difficile); панкреатит, гастроинтестинальное кровотечение.

Психические нарушения : депрессия, бессонница; нервозность.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, сенсорные нарушения; головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии(PRES) и симптом Лермитта.

Расстройства метаболизма и питания: анорексия, изменение уровня глюкозы крови, дегидратация; метаболический ацидоз.

Со стороны костно- мышечной системы: боль в спине; артралгия, боль в костищах.

Со стороны сосудистой системы: носовое кровотечение; кровотечения, гематурия, тромбофлебит глубоких вен, эмболия легочной артерии, кровотечение из прямой кишки, артериальная гипертензия.

Инфекции и инвазии: инфекции; ринит, острые респираторные инфекции, фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, носовые кровотечения; интерстициальная болезнь легких, иногда с летальным исходом, фиброз легких.

Со стороны кожи и ее придатков: дерматологические реакции, алопеция; эксфолиативные поражения кожи(синдром шелушения кожи на ладонях и стопах), эритематозные высыпания, кожные высыпания, повышенная потливость, изменения ногтей.

Со стороны органов слуха: ототоксические эффекты; глухота.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, нарушение зрения; транзиторное снижение остроты зрения, нарушение поля зрения; неврит зрительного нерва, временная потеря зрения, проходящая после прекращения лечения.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, частые и болезненные позывы к мочеиспусканию.

Системные нарушения : реакции в месте инъекции(боль, воспаление, гиперемия, отек и тромбоз). Экстравазация может пол причиной местной боли и воспаления, которое может иметь высокую степень тяжести, и вызвать осложнения, особенно в случаях, когда оксалиплатин вводят в периферическую вену.

Лихорадка вследствие инфекций(с фебрильной нейтропенией или без нее) или вызванная иммунологическим механизмом, повышенная утомляемость, аллергические реакции(в частности кожная сыпь, крапивница, конъюнктивит, ринит) и анафилактические реакции(в частности бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и анафилактический шок), астения, боль, увеличение массы тела(при адъювантной терапии рака толстого кишечника); боль в грудь, снижение массы тела(при лечении метастатического колоректального рака); аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь(в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб(дрожь) как инфекционного происхождения(с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз.

Лабораторные показатели : повышение в крови уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, отклонение уровня глюкозы, повышение уровня лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, повышение активности печеночных ферментов АЛТ и ACT, отклонение уровня натрия; повышение уровня креатинина, потеря массы тела(при лечении метастатического рака).

Гепатобилиарные расстройства : синдром обструкции синусоидов печени, известный также как венооклюзивный печеночный синдром, или гистологические отклонения, связанные с им, включающие печеночную пурпура, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острая тубулоинтерстициальная нефропатия, приводящая к острой почечной недостаточности.

Гематологическая токсичность

Таблица 2

Частота по количеству пораженных пациентов(%) и степени тяжести

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 3

Гастроинтестинальная токсичность

Таблица 4

Частота в пациентов(%) по степеням

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорки кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фтор-урацилом.

Нервная система.

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит вот дозы. Оная, главным образом, проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерная дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно в 95 % больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости вот продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения(см. "Особенности применения"), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение, как тяжесть выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения устойчивых симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2(то есть 10 курсов) составляет примерно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2(то есть 12 курсов) - примерно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака в 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более в около 3 % пациентов была обнаружена или стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести(2,3 %), или парестезия, что может мешать функциональной активности(0,5 %).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы появляются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате воздействия холода. Они характеризуются проходящей парестезией, дизестезией и гипестезией или же проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным составляет вот 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома(не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазма, или бронхоспазма(без стридора или свистящего дыхания); спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавленности за грудиной.

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Увеличение времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлен данного синдрома(см. "Особенности применения").

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или по отдельности может возникать повреждение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, которую иногда называют параличем голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лицо или глазах, снижения остроты зрения, нарушений поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения(с неизвестной частотой возникновения) : судороги, ларингоспазм, септический шок(включая летальные исходы).

Срок годности. 2 года.

Раствор с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл, приготовленный в оригинальном флаконе, с микробиологической и химической точек зрения необходимо использовать немедленно.

Разведенный раствор для инфузий является физически и химически стабильным в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С. С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не использован сразу, за продолжительность и условия хранения к использования несет ответственность пользователь. Период хранения раствора не должен превышать 24 часов при температуре
2-8 °С.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

- Оксалиплатин нельзя вводит вместе со щелочными лекарственными средствами(в частности с 5-фторурацилом, трометамолом и препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол).

- Оксалиплатин нельзя растворять в 0,9 % растворе натрия хлорида или разводить 0,9 % раствором натрия хлорида.

- Оксалиплатин нельзя смешивать со вторыми лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или одной инфузионной линии(инструкции относительно одновременного введения фолиновой кислоты приведены в разделе "Способ применения").

- Оксалиплатин нельзя вводит с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, содержащие алюминий.

- Не следует разводить солевыми растворами, содержащими хлориды(включая хлориды Са, К и Na).

Упаковка

Флакон из бесцветного стекла, закупоренный бромбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой крышкой; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество "Лекхим-Харьков".

Местонахождение производителя и адресов места осуществления эго деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., огород Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.