Інструкція по застосуванню

для медичного застосування лікарського засобу

ОКСАЛІПЛАТИН

(OXALIPLATIN)

Склад

діюча речовина: oxaliplatin;

1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: лактози моногідрат.

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: сипуча маса або порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТХ L01X А03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Антинеопластичний агент оксаліплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-діаміноциклогексан) платина]) належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс с 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) і оксалатною групою. Оксаліплатин є енантіомером.

Оксаліплатин виявляє цитотоксичну дію in vitro і протипухлинну дію in vivo щодо широкого спектра тест-систем, зокрема моделей колоректального раку людини. Була продемонстрована активність оксаліплатину in vitro та in vivo щодо різних моделей раку, резистентних до цисплатину.

При комбінованому застосуванні оксаліплатину і 5-фторурацилу in vitro та in vivo спостерігається синергічний цитотоксичний ефект.

Механізм дії оксаліплатину остаточно не з'ясований, однак дослідження показали, що водні деривати, які утворюються при біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК і спричиняють формування міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК, внаслідок чого порушується синтез ДНК і спостерігаються цитотоксичний і протипухлинний ефекти.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не досліджувалася. Фармакокінетичні показники для ультрафільтрованої платини (суміші всіх незв'язаних, активних і неактивних сполук платини) після двогодинних інфузій оксаліплатину у дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кожні 3 тижні (1-5 курсів) або у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла кожні 2 тижні (1-3 курси) наведені у таблиці 1.

Наприкінці двогодинної інфузії 15 % введеної платини перебуває у системному кровообігу, а 85 % швидко розподіляється у тканинах або виводиться з сечею. Унаслідок необоротного зв'язування з еритроцитами і альбуміном плазми крові періоди напіввиведення платини у цих сполуках близькі до часу природного оновлення еритроцитів і альбуміну плазми крові. При введенні оксаліплатину кожні 2 тижні у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла або кожні 3 тижні у дозі 130 мг/м2 поверхні тіла кумуляції платини в ультрафільтраті плазми крові не спостерігається, а рівноважний стан досягається вже після першого курсу терапії. Інтер- та інтрасуб'єктна варіабельність фармакокінетичних показників загалом невелика.

Таблиця 1

Біотрансформація in vitro вважається результатом безферментної деградації. Немає ознак опосередкованого цитохромом Р450 метаболізму діаміноциклогексанового кільця.

В організмі людини оксаліплатин інтенсивно біотрансформується. Після закінчення двогодинної інфузії препарату незмінений оксаліплатин вже не виявляється в ультрафільтраті плазми крові. У системному кровообігу були ідентифіковані кілька цитотоксичних продуктів біотрансформації оксаліплатину, зокрема монохлор-, дихлор- і діакво-DACH сполуки платини. Пізніше також виявляються неактивні кон'югати платини. Платина екскретується переважно з сечею (за 5 діб 54 % дози виводиться з сечею і < 3 % - з фекаліями). Більшість платини виводиться протягом 48 годин після введення препарату. У хворих із порушеннями функції нирок кліренс платини значно нижчий, ніж у пацієнтів без таких порушень (9,95±1,91 л/год порівняно з 17,6±2,18 л/год). Окрім того, у них статистично значно нижчий об'єм розподілу (241±36,1 л порівняно з 330±40,9 л). Кліренс платини у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок не досліджувався.

Клінічні характеристики

Показання

Оксаліплатин застосовують у комбінації з 5-фторурацилом і фоліновою кислотою для:

• ад'ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія С за класифікацією Дюка) після повної резекції первинної пухлини;

• лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання

• Гіперчутливість до оксаліплатину або до допоміжної речовини.

• Пригнічення функції кісткового мозку до початку першого курсу терапії (кількість нейтрофілів < 2 х 109/л та/або кількість тромбоцитів < 100 х 109/л).

• Периферична сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу терапії.

• Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

• Період годування груддю.

Особливі заходи безпеки

Враховуючи токсичність оксаліплатину, рекомендуються такі запобіжні заходи:

• персонал повинен мати відповідну кваліфікацію і бути проінформованим щодо техніки роботи з препаратом;

• при маніпуляціях з препаратом слід додержуватися правил роботи з цитостатиками;

• вагітним медичним працівникам не можна працювати з препаратом;

• при роботі з препаратом персоналу слід користуватися захисним одягом: халатами, шапочками, масками, окулярами і одноразовими рукавичками;

• для маніпуляцій з препаратом необхідно виділити спеціальне місце, де заборонено курити, їсти та пити. Робочі поверхні слід закрити одноразовими аркушами абсорбуючого паперу із захисним плівковим покриттям зі зворотного боку;

• залишки препарату, всі речі та матеріали, що використовуються при розчиненні, розведенні і введенні розчинів оксаліплатину, а також прибиранні (включаючи рукавички), необхідно складати у спеціальні контейнери або надміцні мішки для токсичних відходів і знищувати відповідно до стандартної лікарняної процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин згідно з діючими нормативними актами щодо знищення небезпечних відходів;

• необхідно з обережністю прибирати блювоту та екскременти пацієнтів;

• при випадковому потраплянні ліофілізованого порошку або розчинів оксаліплатину на шкіру або слизові оболонки їх слід негайно промити великою кількістю води.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одноразове введення оксаліплатину у дозі 85 мг/м2 поверхні тіла безпосередньо перед введенням 5-фторурацилу не впливає на експозицію 5-фторурацилу.

Дослідження in vitro не виявили значного витіснення оксаліплатину, зв'язаного з білками плазми крові, при комбінованому застосуванні з такими препаратами, як еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел і натрію вальпроат.

Особливості застосування

Лікування оксаліплатином слід здійснювати лише у спеціалізованих онкологічних відділеннях під наглядом досвідчених лікарів-онкологів.

З огляду на обмежену інформацію щодо лікування оксаліплатином хворих із порушеннями функції нирок середньої тяжкості призначати препарат у таких випадках можна лише після ретельного зважування користі і ризику. При лікуванні оксаліплатином хворих з дисфункцією нирок необхідний регулярний контроль функції нирок і коригування доз залежно від токсичних ефектів.

Пацієнти з алергічними реакціями на сполуки платини в анамнезі мають перебувати під пильним наглядом. У разі анафілактичної/анафілактоїдної реакції на оксаліплатин інфузію препарату слід негайно припинити і призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне призначення оксаліплатину у таких випадках протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Необхідно пильно контролювати нейротоксичну дію оксаліплатину, особливо у разі комбінованого застосування з іншими нейротоксичними препаратами. Неврологічні обстеження необхідно проводити перед кожною інфузією оксаліплатину і потім періодично.

Якщо під час або протягом кількох годин після двогодинної інфузії оксаліплатину у пацієнта розвивається ларингофарингеальна дизестезія, тривалість наступної інфузії препарату має становити 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта про необхідність уникнення холоду та ковтання холодної їжі і/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

При появі симптомів нейротоксичної дії (парестезія, дизестезія) наступні дози оксаліплатину необхідно знижувати залежно від тривалості і тяжкості симптомів:

• Якщо симптоми спостерігаються більше 7 днів і турбують пацієнта, наступну дозу оксаліплатину знижують з 85 до 65 мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75 мг/м2 поверхні тіла (при ад'ювантній терапії раку товстого кишечнику).

• Якщо парестезія без функціональних порушень спостерігається до початку наступного курсу терапії, наступну дозу оксаліплатину знижують з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75 мг/м2 поверхні тіла (при ад'ювантній терапії раку товстого кишечнику).

• Якщо парестезія з функціональними порушеннями спостерігається до початку наступного курсу терапії, оксаліплатин необхідно відмінити.

• У разі зникнення симптомів нейротоксичної дії після відміни препарату можна розглянути доцільність відновлення терапії.

Пацієнтів необхідно інформувати про те, що симптоми периферичної сенсорної нейропатії можуть зберігатися після закінчення лікування оксаліплатином (локалізовані парестезії середньої тяжкості або парестезії, що заважають функціональній діяльності, можуть проявлятися протягом періоду до трьох років після закінчення ад'ювантної терапії оксаліплатином).

Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним зворотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Профілактичне та/або терапевтичне застосування антиеметиків може послабити шлунково-кишкові токсичні ефекти (нудоту і блювання). Тяжка діарея/блювання можуть спричинити дегідратацію, паралітичну непрохідність кишечнику, обструкцію шлунково-кишкового тракту, гіпокаліємію, метаболічний ацидоз і порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину і 5-фторурацилу.

У разі гематологічних токсичних ефектів (кількість нейтрофілів < 1,5 х 109/л та/або кількість тромбоцитів < 50 х 109/л) наступний курс терапії оксаліплатином відстрочують до відновлення гематологічних показників. До початку лікування і перед кожним курсом терапії необхідно проводити повний аналіз крові з диференціацією лейкоцитів.

Якщо у пацієнта розвивається запалення слизових оболонок/стоматит з нейтропенією або без неї, наступний курс лікування відстрочується до зменшення тяжкості запалення слизових оболонок/стоматиту до І ступеня або нижче та/або збільшення кількості нейтрофілів до 1,5 х 109/л.

Окрім ефектів, що відзначаються на фоні проведення одночасної хіміотерапії, можуть додатково спостерігатися мієлосупресивні ефекти. Пацієнти з тяжкою та стійкою мієлосупресією знаходяться в групі високого ризику розвитку інфекційних ускладнень. Сепсис, нейтропенічний сепсис та септичний шок, включаючи летальні випадки, спостерігалися у пацієнтів, які приймали оксаліплатин (див. розділ «Побічні реакції»). При виникненні цих симптомів застосування оксаліплатину слід припинити.

Пацієнтів необхідно проінформувати про ризик виникнення діареї/блювання, запалення слизових оболонок/стоматиту та нейтропенії і про необхідність негайно звертатися до лікаря при появі відповідних симптомів.

Якщо оксаліплатин застосовують у поєднанні з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), дози 5-фторурацилу коригують залежно від токсичних ефектів за звичайною схемою.

У разі діареї IV ступеня, нейтропенії III-IV ступеня (кількість нейтрофілів < 1,0 х 109/л) або тромбоцитопенії III-IV ступеня (кількість тромбоцитів < 50 х 109/л) дози оксаліплатину знижують з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхні тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку) або до 75 мг/м2 поверхні тіла (при ад'ювантній терапії раку товстого кишечнику), а також знижують дози 5-фторурацилу.

У разі непояснених симптомів з боку дихальної системи (таких як непродуктивний кашель, задишка, крепітація або інфільтрати на рентгенограмі легенів) оксаліплатин необхідно відмінити до проведення пульмонологічного обстеження з метою виключення інтерстиціальної хвороби легенів.

У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом усього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може викликати необоротну безплідність. Жінкам слід уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції.

Порушення з боку системи крові

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота розвитку невідома). Застосування оксаліплатину слід припинити при появі перших ознак мікроангіопатичної гемолітичної анемії, а також при раптовому падінні рівня гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищеним рівнем білірубіну, креатиніну, азоту сечовини крові та лактатдегідрогенази у сироватці крові. Ниркова недостатність може зберігатися і після припинення застосування препарату, у такому разі слід провести гемодіаліз.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Безпека застосування оксаліплатину у період вагітності не досліджувалася. Доклінічні дані свідчать про те, що оксаліплатин у терапевтичних дозах може чинити ембріолетальну та/або тератогенну дію на плід, тому препарат не рекомендується застосовувати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Призначення препарату можливе тільки після ретельного зважування користі і ризику, а також після інформування пацієнтки про ризик для плода і за умови її згоди. Під час прийому препарату пацієнтам необхідно застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам - протягом 4 місяців, чоловікам - протягом 6 місяців. Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Екскреція оксаліплатину у грудне молоко не вивчалася. У період лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив оксаліплатину на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не досліджувався, однак потенційно можливі побічні ефекти (такі як запаморочення, нудота, блювання, порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору, що проходить після припинення лікування, та неврологічні симптоми) можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами. Таким чином, необхідно попереджати пацієнтів про можливий негативний вплив препарату.

Спосіб застосування та дози

Оксаліплатин необхідно вводити лише перед фторпіримідинами (5-фторурацилом).

Дози для дорослих.

Рекомендована доза при ад'ювантній терапії колоректального раку - 85 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні протягом 12 курсів (загальна тривалість лікування становить 6 місяців).

Рекомендована доза при терапії метастатичного колоректального раку - 85 мг/м2 поверхні тіла внутрішньовенно кожні 2 тижні.

Дози слід коригувати залежно від переносимості терапії.

Оксаліплатин застосовують переважно у комбінації з 5-фторурацилом, який слід вводити шляхом тривалих інфузій.

Дози для хворих із порушеннями функції нирок.

Дія оксаліплатину на хворих із тяжкими порушеннями функції нирок не досліджувалася, тому таким пацієнтам препарат протипоказаний. У разі помірної ниркової недостатності лікування можна розпочинати у звичайних рекомендованих дозах і коригувати їх залежно від вираженості токсичних ефектів (див. «Особливості застосування»). Немає необхідності коригувати дози хворим із незначними порушеннями функції нирок.

Дози для хворих із порушеннями функції печінки.

Дія оксаліплатину на хворих із тяжкими порушеннями функції печінки досліджена недостатньо. Не відзначалося збільшення гострої токсичності при лікуванні оксаліплатином пацієнтів із відхиленнями результатів функціональних печінкових тестів перед початком терапії, тому у таких випадках коригувати дози зазвичай немає потреби.

Дози для пацієнтів літнього віку.

Не відзначалося збільшення частоти тяжких токсичних ефектів у пацієнтів віком від 65 років при монотерапії оксаліплатином або при комбінованій терапії оксаліплатином у поєднанні за 5-фторурацилом, тому коригувати дози у таких випадках немає потреби.

Спосіб застосування.

• Оксаліплатин не можна вводити за допомогою інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, що містять алюміній.

• Розчин оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл не можна вводити нерозведеним.

• Оксаліплатин не можна розчиняти у 0,9 % розчині натрію хлориду або розводити 0,9 % розчином натрію хлориду.

• Оксаліплатин не можна змішувати з будь-якими іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку/флаконі або вводити одночасно через одну інфузійну лінію (особливо
5-фторурацил, лужні лікарські засоби, трометамол і препарати фолінової кислоти, що містять трометамол).

• Оксаліплатин можна вводити одночасно з фоліновою кислотою через Y-подібний трійник, розміщений безпосередньо перед місцем ін'єкції. Оксаліплатин і фолінову кислоту забороняється змішувати в одному інфузійному мішку/флаконі. Фолінову кислоту слід розвести 5 % розчином глюкози.

• Після введення оксаліплатину інфузійну лінію і вену промити 5 % розчином глюкози.

Розчинення ліофілізованого порошку.

У флакон з 50 мг препарату додати 10 мл води для ін'єкцій або 5 % розчину глюкози для одержання розчину з концентрацією оксаліплатину 5 мг/мл.

У флакон з 100 мг препарату додати 20 мл води для ін'єкцій або 5 % розчину глюкози для одержання розчину з концентрацією оксаліплатину 5 мг/мл.

Приготований розчин перевірити візуально. Можна використовувати лише прозорий розчин без механічних включень. Розчин оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл негайно розвести 5 % розчином глюкози. Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з флакона. Невикористані залишки розчину знищують.

Приготування розчину для інфузій.

Необхідну кількість розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл розвести в 250-500 мл 5 % розчину глюкози. Концентрація розчину для інфузій має бути не менше 0,2 мг/мл та не вище 0,7 мг/мл. Приготований розчин перевірити візуально. Можна використовувати лише прозорий розчин без механічних включень. Розведений розчин для інфузій є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2-8 °С. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно.

Введення.

Застосування оксаліплатину не вимагає попередньої гіпергідратації.

Розчин для інфузій вводити у периферичні або центральні вени протягом 2-6 годин. У разі екстравазації інфузію негайно припинити і призначити місцеве симптоматичне лікування. При комбінованому застосуванні у поєднанні з 5-фторурацилом оксаліплатин необхідно вводити перед 5-фторурацилом.

Діти

Препарат не застосовують дітям.

Передозування

Специфічний антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати більш тяжких побічних ефектів. Необхідний регулярний моніторинг гематологічних показників. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції

При комбінованій терапії оксаліплатином і 5-фторурацилом/фоліновою кислотою найчастіше відзначаються побічні ефекти з боку травного тракту (діарея, нудота, блювання і запалення слизових оболонок), з боку системи крові (нейтропенія, тромбоцитопенія) і з боку нервової системи (гостра і кумулятивна периферична сенсорна нейропатія). Загалом, частота і тяжкість небажаних побічних ефектів при комбінованій терапії оксаліплатином і
5-фторурацилом/фоліновою кислотою вища, ніж при терапії лише
5-фторурацилом/фоліновою кислотою.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія; фебрильна нейтропенія/нейтропенічний сепсис (нейтропенія 3-4 ступеня з документованими інфекціями); гемолітична анемія, імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітичний уремічний синдром, сепсис.

З боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, стоматит/запалення слизових оболонок, абдомінальний біль, запор, анорексія, порушення смаку; диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, гикавка; непрохідність кишечнику, обструкція кишечнику; коліт (зокрема коліт і діарея, спричинені Clostridium difficile); панкреатит, гастроінтестинальна кровотеча.

Психічні порушення: депресія, безсоння; нервозність.

З боку нервової системи: периферична сенсорна нейропатія, головний біль, сенсорні порушення; запаморочення, неврит рухового нерва, менінгізм; дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів, синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (PRES) і симптом Лермітта.

Розлади метаболізму та харчування: анорексія, зміна рівня глюкози крові, дегідратація; метаболічний ацидоз.

З боку кістково-м'язової системи: біль у спині; артралгія, біль у кістках.

З боку судинної системи: носова кровотеча; кровотечі, гематурія, тромбофлебіт глибоких вен, емболія легеневої артерії, кровотеча з прямої кишки, артеріальна гіпертензія.

Інфекції та інвазії: інфекції; риніт, гострі респіраторні інфекції, фебрильна нейтропенія, нейтропенічний сепсис.

З боку дихальної системи: задишка, кашель, носові кровотечі; інтерстиціальна хвороба легенів, іноді з летальним наслідком, фіброз легенів.

З боку шкіри та її придатків: дерматологічні реакції, алопеція; ексфоліативні ураження шкіри (синдром лущення шкіри на долонях і стопах), еритематозні висипання, шкірні висипання, підвищена пітливість, зміни нігтів.

З боку органів слуху: ототоксичні ефекти; глухота.

З боку органів зору: кон'юнктивіт, порушення зору; транзиторне зниження гостроти зору, порушення поля зору; неврит зорового нерва, тимчасова втрата зору, що проходить після припинення лікування.

З боку нирок та сечовидільної системи: дизурія, гематурія, часті та болісні позиви до сечовипускання.

Системні порушення: реакції у місці ін'єкції (біль, запалення, гіперемія, набряк та тромбоз). Екстравазація може стати причиною місцевого болю та запалення, що може мати високий ступінь тяжкості, та викликати ускладнення, особливо у випадках, коли оксаліплатин вводити у периферичну вену.

Пропасниця внаслідок інфекцій (з фебрильною нейтропенією або без неї) або спричинена імунологічним механізмом, підвищена втомлюваність, алергічні реакції (зокрема шкірні висипання, кропив'янка, кон'юнктивіт, риніт) та анафілактичні реакції (зокрема бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія та анафілактичний шок), астенія, біль, збільшення маси тіла (при ад'ювантній терапії раку товстого кишечнику); біль у грудях, зниження маси тіла (при лікуванні метастатичного колоректального раку); алергії/алергічні реакції, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив'янка), кон'юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок або анафілактоїдні реакції.

Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (дрижання) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

Спостерігалися реакції у місці ін'єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз.

Лабораторні показники: підвищення у крові рівня лужної фосфатази, підвищення рівня білірубіну, відхилення рівня глюкози, підвищення рівня лактатдегідрогенази, гіпокаліємія, підвищення активності печінкових ферментів АЛТ і ACT, відхилення рівня натрію; підвищення рівня креатиніну, втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку).

Гепатобіліарні розлади: синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або гістологічні відхилення, пов'язані з ним, що включають печінкову пурпуру, вузлову регенеративну дисплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

З боку нирок та сечовидільної системи: гостра тубулоінтерстиціальна нефропатія, що призводить до гострої ниркової недостатності.

Гематологічна токсичність

Таблиця 2

Частота за кількістю уражених пацієнтів (%) та ступінь тяжкості

Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 3

Гастроінтестинальна токсичність.

Таблиця 4

Частота у пацієнтів (%) за ступенями

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювотних засобів.

Тяжка діарея/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

Нервова система.

Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона, головним чином, проявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Таке функціональне порушення, як важкість виконання точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (тобто 10 курсів) становить приблизно 10 %, для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (тобто 12 курсів) - приблизно 20 %.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через 6 місяців після припинення ад'ювантної терапії колоректального раку у 87 % пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше у близько 3 % пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3 %), або парестезія, що може заважати функціональній активності (0,5 %).

Повідомлялося про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми з'являються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпестезією або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 до 2 %, характеризується суб'єктивним відчуттям дисфагії або диспное без жодних об'єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією); або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості за грудниною.

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Збільшення часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. «Особливості застосування»).

Спостерігались і інші симптоми: спазми щелеп, м'язовий спазм, мимовільні скорочення м'язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискування глотки або грудної клітки, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв'язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болю в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розладів поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також були поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Досвід постмаркетингового застосування (з невідомою частотою виникнення): судоми, ларингоспазм, септичний шок (включаючи летальні наслідки).

Термін придатності. 2 роки.

Розчин з концентрацією оксаліплатину 5 мг/мл, приготований в оригінальному флаконі, з мікробіологічної і хімічної точок зору необхідно використати негайно.

Розведений розчин для інфузій є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2-8 °С. З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використовувати негайно. Якщо препарат не використано відразу, за тривалість та умови зберігання до використання несе відповідальність виключно користувач. Період зберігання розчину не має перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °С.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність

• Оксаліплатин не можна вводити разом з лужними лікарськими засобами (зокрема з
5-фторурацилом, трометамолом і препаратами фолінової кислоти, що містять трометамол).

• Оксаліплатин не можна розчиняти у 0,9 % розчині натрію хлориду або розводити 0,9 % розчином натрію хлориду.

• Оксаліплатин не можна змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному мішку/флаконі або одній інфузійній лінії (інструкції щодо одночасного введення фолінової кислоти наведені у розділі «Спосіб застосування»).

• Оксаліплатин не можна вводити за допомогою інфузійних систем, до складу яких входять алюмінієві частини, або через голки, що містять алюміній.

• Не слід розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Упаковка

Флакон з безбарвного скла, закупорений бромбутиловою гумовою пробкою та алюмінієвим обтискним ковпачком з пластиковою кришкою; по 1 флакону у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Приватне акціонерне товариство «Лекхім-Харків».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 61115, Харківська обл., місто Харків, вулиця Северина Потоцького, будинок 36.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ОКСАЛИПЛАТИН

(OXALIPLATIN)

Состав

действующее вещество: oxaliplatin;

1 флакон содержит 50 мг или 100 мг оксалиплатина;

вспомогательное вещество: лактозы моногидрат.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: сыпучая масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Соединения платины. Оксалиплатин. Код АТХ L01X А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Антинеопластический агент оксалиплатин (цис-[оксалато(транс-1-1,2-диаминоциклогексан) платина]) относится к новому классу соединений платины, в которых атом платины образует комплекс с 1,2-диаминоциклогексаном (DACH) и оксалатной группой. Оксалиплатин является энантиомером.

Оксалиплатин проявляет цитотоксическое действие in vitro и противоопухолевое действие in vivo в отношении широкого спектра тест-систем, в частности моделей колоректального рака человека. Была продемонстрирована активность оксалиплатина in vitro и in vivo в отношении различных моделей рака, резистентных к цисплатину.

При комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила in vitro и in vivo наблюдается синергический цитотоксический эффект.

Механизм действия оксалиплатина окончательно не выяснен, однако исследования показали, что водные дериваты, образующиеся при биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК и вызывают формирование междуниточных и внутриниточных сшивок в ДНК, в результате чего нарушается синтез ДНК и наблюдаются цитотоксический и противоопухолевый эффекты.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных метаболитов не исследовалась. Фармакокинетические показатели для ультрафильтрационной платины (смеси всех несвязанных, активных и неактивных соединений платины) после двухчасовых инфузий оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 поверхности тела каждые 3 недели (1-5 курсов) или в дозе 85 мг/м2 поверхности тела каждые 2 недели (1-3 курса) приведены в таблице 1.

В конце двухчасовой инфузии 15 % введенной платины находится в системном кровообращении, а 85 % быстро распределяется в тканях или выводится с мочой. Вследствие необратимого связывания с эритроцитами и альбумином плазмы крови периоды полувыведения платины в этих соединениях близки времени естественного обновления эритроцитов и альбумина плазмы крови. При введении оксалиплатина каждые 2 недели в дозе 85 мг/м2 поверхности тела или каждые 3 недели в дозе 130 мг/м2 поверхности тела кумуляции платины в ультрафильтрате плазмы крови не наблюдается, а равновесное состояние достигается уже после первого курса терапии. Интер- и интрасубъектная вариабельность фармакокинетических показателей в целом небольшая.

Таблица 1

Биотрансформация in vitro считается результатом бесферментной деградации. Нет признаков опосредованного цитохромом Р450 метаболизма диаминоциклогексанового кольца.

В организме человека оксалиплатин интенсивно биотрансформируется. После окончания двухчасовой инфузии препарата неизмененный оксалиплатин уже не обнаруживается в ультрафильтрате плазмы крови. В системном кровообращении были идентифицированы несколько цитотоксических продуктов биотрансформации оксалиплатина, в частности монохлор-, дихлор- и диакво-DACH соединения платины. Позже также обнаруживаются неактивные конъюгаты платины. Платина экскретируется преимущественно с мочой (за 5 суток 54 % дозы выводится с мочой и < 3 % - с фекалиями). Большинство платины выводится в течение 48 часов после введения препарата. У больных с нарушениями функции почек клиренс платины значительно ниже, чем у пациентов без таких нарушений (9,95±1,91 л/ч по сравнению с 17,6±2,18 л/ч). Кроме того, у них статистически значительно ниже объем распределения (241±36,1 л по сравнению с 330±40,9 л). Клиренс платины у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовался.

Клинические характеристики

Показания

Оксалиплатин применяют в комбинации с 5-фторурацилом и фолиновой кислотой для:

• адъювантной терапии колоректального рака III стадии (стадия С по классификации Дюка) после полной резекции первичной опухоли;

• лечение метастатического колоректального рака.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к оксалиплатину или к вспомогательному веществу.

• Подавление функции костного мозга до начала первого курса терапии (количество нейтрофилов < 2 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 100 х 109/л).

• Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса терапии.

• Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

• Период кормления грудью.

Особые меры безопасности

Учитывая токсичность оксалиплатина, рекомендуются следующие меры предосторожности:

• персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформирован о технике работы с препаратом;

• при манипуляциях с препаратом следует соблюдать правила работы с цитостатиками;

• беременным медицинским работникам нельзя работать с препаратом;

• при работе с препаратом персоналу следует пользоваться защитной одеждой: халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками;

• для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное место, где запрещено курить, есть и пить. Рабочие поверхности следует закрыть одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с обратной стороны;

• остатки препарата, все вещи и материалы, используемые при растворении, разведении и введении растворов оксалиплатина, а также уборке (включая перчатки), необходимо складывать в специальные контейнеры или сверхпрочные мешки для токсичных отходов и уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ согласно действующим нормативным актам по уничтожению опасных отходов;

• необходимо с осторожностью убирать рвотные массы и экскременты пациентов;

• при случайном попадании лиофилизированного порошка или растворов оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки их следует немедленно промыть большим количеством воды.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Однократное введение оксалиплатина в дозе 85 мг/м2 поверхности тела непосредственно перед введением 5-фторурацила не влияет на экспозицию 5-фторурацила.

Исследования in vitro не обнаружили значительного вытеснения оксалиплатина, связанного с белками плазмы крови, при комбинированном применении с такими препаратами, как эритромицин, салицилаты, гранисетрон, паклитаксел и натрия вальпроат.

Особенности применения

Лечение оксалиплатином должно осуществляться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением опытных врачей-онкологов.

Ввиду ограниченной информации относительно лечения оксалиплатином больных с нарушениями функции почек средней тяжести назначать препарат в таких случаях можно только после тщательного взвешивания пользы и риска. При лечении оксалиплатином больных с дисфункцией почек необходим регулярный контроль функции почек и корректировки доз в зависимости от токсических эффектов.

Пациенты с аллергическими реакциями на соединения платины в анамнезе должны находиться под пристальным наблюдением. В случае анафилактической/анафилактоидной реакции на оксалиплатин инфузию препарата следует немедленно прекратить и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина в таких случаях противопоказано. Поступали сообщения о случаях перекрестных реакций со всеми соединениями платины, которые иногда заканчивались летально.

В случае экстравазации препарата инфузию следует немедленно прекратить и назначить обычное местное симптоматическое лечение.

Необходимо тщательно контролировать нейротоксическое действие оксалиплатина, особенно в случае комбинированного применения с другими нейротоксичными препаратами. Неврологические обследования необходимо проводить перед каждой инфузией оксалиплатина и затем периодически.

Если во время или в течение нескольких часов после двухчасовой инфузии оксалиплатина у пациента развивается ларингофарингеальная дизестезия, продолжительность следующей инфузии препарата должна составлять 6 часов. Для предотвращения возникновения такой дизестезии нужно проинформировать пациента о необходимости избежания холода и глотания холодной пищи и/или напитков в течение нескольких часов после применения препарата.

При появлении симптомов нейротоксического действия (парестезия, дизестезия) следующие дозы оксалиплатина необходимо снижать в зависимости от продолжительности и тяжести симптомов:

• Если симптомы наблюдаются более 7 дней и беспокоят пациента, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 до 65 мг/м2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника).

• Если парестезия без функциональных нарушений наблюдается до начала следующего курса терапии, следующую дозу оксалиплатина снижают с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника).

• Если парестезия с функциональными нарушениями наблюдается до начала следующего курса терапии, оксалиплатин необходимо отменить.

• В случае исчезновения симптомов нейротоксического действия после отмены препарата можно рассмотреть целесообразность возобновления терапии.

Пациентов следует информировать о том, что симптомы периферической сенсорной нейропатии могут сохраняться после окончания лечения оксалиплатином (локализованные парестезии средней тяжести или парестезии, мешающие функциональной деятельности, могут проявляться в течение периода до трех лет после окончания адъювантной терапии оксалиплатином).

Случаи возникновения синдрома обратной задней лейкоэнцефалопатии (RPLS, также известного как PRES (синдром обратной задней энцефалопатии)) были зарегистрированы у пациентов, получавших оксалиплатин в составе комбинированной химиотерапии. RPLS является редким обратным неврологическим заболеванием, которое быстро развивается и может сопровождаться судорогами, артериальной гипертензией, головной болью, спутанностью сознания, слепотой и другими зрительными и неврологическими расстройствами (см. «Побочные реакции»). Диагноз RPLS подтверждается с помощью методов визуализации головного мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансной томографии).

Профилактическое и/или терапевтическое применение антиэметиков может ослабить желудочно-кишечные токсические эффекты (тошноту и рвоту). Тяжелая диарея/рвота могут повлечь за собой дегидратацию, паралитическую непроходимость кишечника, обструкцию желудочно-кишечного тракта, гипокалиемию, метаболический ацидоз и нарушение функции почек, особенно при комбинированном применении оксалиплатина и 5-фторурацила.

В случае гематологических токсических эффектов (количество нейтрофилов < 1,5 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 50 х 109/л) следующий курс терапии оксалиплатином отсрочивают до восстановления гематологических показателей. До начала лечения и перед каждым курсом терапии необходимо проводить полный анализ крови с дифференциацией лейкоцитов.

Если у пациента развивается воспаление слизистых оболочек/стоматит с нейтропенией или без нее, следующий курс лечения отсрочивается до уменьшения тяжести воспаления слизистых оболочек/стоматита до I степени или ниже и/или увеличение числа нейтрофилов до 1,5 х 109/л.

Кроме эффектов, отмечаемых на фоне проведения одновременной химиотерапии, могут дополнительно наблюдаться миелосупрессивные эффекты. Пациенты с тяжелой и стойкой миелосупрессией находятся в группе высокого риска развития инфекционных осложнений. Сепсис, нейтропенический сепсис и септический шок, включая летальные случаи, наблюдались у пациентов, принимавших оксалиплатин (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении этих симптомов применение оксалиплатина следует прекратить.

Пациентов необходимо проинформировать о риске возникновения диареи/рвоты, воспаления слизистых оболочек/стоматита и нейтропении, а также о необходимости немедленно обращаться к врачу при появлении соответствующих симптомов.

Если оксалиплатин применяют в сочетании с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее), дозы 5-фторурацила корректируют в зависимости от токсических эффектов по обычной схеме.

В случае диареи IV степени, нейтропении III-IV степени (количество нейтрофилов < 1,0 х 109/л) или тромбоцитопении III-IV степени (количество тромбоцитов < 50 х 109/л) дозы оксалиплатина снижают с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 поверхности тела (при лечении метастатического колоректального рака) или до 75 мг/м2 поверхности тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника), а также снижают дозы 5-фторурацила.

В случае необъяснимых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как непродуктивный кашель, одышка, крепитация или инфильтраты на рентгенограмме легких) оксалиплатин необходимо отменить до проведения пульмонологического обследования с целью исключения интерстициальной болезни легких.

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не обусловленных метастазами в печени, следует учитывать возможность единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Во время доклинических исследований были обнаружены генотоксические эффекты оксалиплатина. Мужчинам рекомендуется применять противозачаточные средства в течение всего периода приема оксалиплатина и 6 месяцев после прекращения терапии, а также проконсультироваться о возможности консервации спермы до начала терапии, поскольку оксалиплатин может вызвать необратимое бесплодие. Женщинам следует избегать беременности во время приема препарата и применять надежное средство контрацепции.

Нарушения со стороны системы крови.

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) является опасной для жизни побочной реакцией (частота развития неизвестна). Применение оксалиплатина следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, а также при внезапном падении уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышенным уровнем билирубина, креатинина, азота мочевины крови и ЛДГ в сыворотке крови. Почечная недостаточность может сохраняться и после прекращения применения препарата, в этом случае следует провести гемодиализ.

Применение в период беременности или кормления грудью

Безопасность применения оксалиплатина в период беременности не исследовалась. Доклинические данные свидетельствуют о том, что оксалиплатин в терапевтических дозах может оказывать эмбриолетальное и/или тератогенное действие на плод, поэтому препарат не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, не применяющим контрацептивы.

Назначение препарата возможно только после тщательного взвешивания пользы и риска, а также после информирования пациентки о риске для плода и при условии ее согласия. Во время приема препарата пациентам необходимо применять надлежащие меры контрацепции. Необходимо продолжать их применение после окончания лечения: женщинам - в течение 4 месяцев, мужчинам - в течение 6 месяцев. Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность.

Экскреция оксалиплатина в грудное молоко не изучалась. В период лечения оксалиплатином кормления грудью противопоказано.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние оксалиплатина на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не изучалось, однако потенциально возможные побочные эффекты (такие как головокружение, тошнота, рвота, нарушение зрения, в частности временная потеря зрения, проходящая после прекращения лечения, и неврологические симптомы) могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Следовательно, необходимо предупреждать пациентов о возможном негативном влиянии препарата.

Способ применения и дозы

Оксалиплатин необходимо вводить только перед фторпиримидинами (5-фторурацилом)

Дозы для взрослых.

Рекомендуемая доза при адъювантной терапии колоректального рака - 85 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 2 недели в течение 12 курсов (общая продолжительность лечения составляет 6 месяцев).

Рекомендуемая доза при терапии метастатического колоректального рака - 85 мг/м2 поверхности тела внутривенно каждые 2 недели.

Дозы следует корректировать в зависимости от переносимости терапии.

Оксалиплатин применяют преимущественно в комбинации с 5-фторурацилом, который следует вводить путем длительных инфузий.

Дозы для больных с нарушениями функции почек.

Действие оксалиплатина на больных с тяжелыми нарушениями функции почек не исследовалось, поэтому таким пациентам препарат противопоказан. В случае умеренной почечной недостаточности лечение можно начинать в обычных рекомендуемых дозах и корректировать их в зависимости от выраженности токсических эффектов (см. «Особенности применения»). Нет необходимости корректировать дозы больным с незначительными нарушениями функции почек.

Дозы для больных с нарушениями функции печени.

Действие оксалиплатина на больных с тяжелыми нарушениями функции печени исследовано недостаточно. Не отмечалось увеличения острой токсичности при лечении оксалиплатином пациентов с отклонениями результатов функциональных печеночных тестов перед началом терапии, поэтому в таких случаях корректировка доз обычно не требуется.

Дозы для пациентов пожилого возраста.

Не отмечалось увеличения частоты тяжелых токсических эффектов у пациентов старше 65 лет при монотерапии оксалиплатином или при комбинированной терапии оксалиплатином в сочетании с 5-фторурацилом, поэтому корректировать дозы в таких случаях нет необходимости.

Способ применения.

• Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, содержащие алюминий.

• Раствор оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл нельзя вводить неразведенным.

• Оксалиплатин нельзя растворять в 0,9 % растворе натрия хлорида или разводить 0,9 % раствором натрия хлорида.

• Оксалиплатин нельзя смешивать с какими-либо другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или вводить одновременно через одну инфузионную линию (особенно 5-фторурацил, щелочные лекарственные средства, трометамол и препараты фолиновой кислоты, содержащие трометамол).

• Оксалиплатин можно вводить одновременно с фолиновой кислотой через Y-образный тройник, размещенный непосредственно перед местом инъекции. Оксалиплатин и фолиновую кислоту запрещается смешивать в одном инфузионном мешке/флаконе. Фолиновую кислоту следует развести 5 % раствором глюкозы.

• После введения оксалиплатина инфузионную линию и вену промыть 5 % раствором глюкозы.

Растворение лиофилизированного порошка.

Во флакон с 50 мг препарата добавить 10 мл воды для инъекций или 5 % раствора глюкозы для получения раствора с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл.

Во флакон с 100 мг препарата добавить 20 мл воды для инъекций или 5 % раствора глюкозы для получения раствора с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл.

Приготовленный раствор проверить визуально. Можно использовать только прозрачный раствор без механических включений. Раствор оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл немедленно развести 5 % раствором глюкозы. Разрешается только одноразовый отбор препарата из флакона. Неиспользованные остатки раствора уничтожают.

Приготовление раствора для инфузий.

Необходимое количество раствора оксалиплатина с концентрацией 5 мг/мл развести в
250-500 мл 5 % раствора глюкозы. Концентрация раствора для инфузий должна быть не менее 0,2 мг/мл и не выше 0,7 мг/мл. Приготовленный раствор проверить визуально. Можно использовать только прозрачный раствор без механических включений. Разведенный раствор для инфузий является физически и химически стабильным в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С. С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно.

Введение.

Применение оксалиплатина не требует предварительной гипергидратации.

Раствор для инфузий вводить в периферические или центральные вены в течение 2-6 часов. В случае экстравазации инфузию немедленно прекратить и назначить местное симптоматическое лечение. При комбинированном применении в сочетании с 5-фтор-урацилом оксалиплатин необходимо вводить перед 5-фторурацилом.

Дети

Препарат не применяют детям.

Передозировка

Специфический антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более тяжелых побочных эффектов. Необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции

При комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой чаще всего отмечаются побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта (диарея, тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек), со стороны системы крови (нейтропения, тромбоцитопения) и со стороны нервной системы (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В общем, частота и тяжесть нежелательных побочных эффектов при комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом/фолиновой кислотой выше, чем при терапии только 5-фторурацилом/фолиновой кислотой.

Со стороны системы крови: анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения; фебрильная нейтропения/нейтропенический сепсис (нейтропения 3-4 степени с документированными инфекциями); гемолитическая анемия, иммуноаллергическая тромбоцитопения, гемолитический уремический синдром, сепсис.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, стоматит/воспаление слизистых оболочек, абдомиальная боль, запор, анорексия, нарушение вкуса; диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, икота; непроходимость кишечника, обструкция кишечника; колит (в частности колит и диарея, вызванные Clostridium difficile); панкреатит, гастроинтестинальное кровотечение.

Психические нарушения: депрессия, бессонница; нервозность.

Со стороны нервной системы: периферическая сенсорная нейропатия, головная боль, сенсорные нарушения; головокружение, неврит двигательного нерва, менингизм; дизартрия, потеря глубоких сухожильных рефлексов, синдром обратной задней лейкоэнцефалопатии (PRES) и симптом Лермитта.

Расстройства метаболизма и питания: анорексия, изменение уровня глюкозы крови, дегидратация; метаболический ацидоз.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в спине; артралгия, боль в костях.

Со стороны сосудистой системы: носовое кровотечение; кровотечения, гематурия, тромбофлебит глубоких вен, эмболия легочной артерии, кровотечение из прямой кишки, артериальная гипертензия.

Инфекции и инвазии: инфекции; ринит, острые респираторные инфекции, фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис.

Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, носовые кровотечения; интерстициальная болезнь легких, иногда с летальным исходом, фиброз легких.

Со стороны кожи и ее придатков: дерматологические реакции, алопеция; эксфолиативные поражения кожи (синдром шелушения кожи на ладонях и стопах), эритематозные высыпания, кожные высыпания, повышенная потливость, изменения ногтей.

Со стороны органов слуха: ототоксические эффекты; глухота.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, нарушение зрения; транзиторное снижение остроты зрения, нарушение поля зрения; неврит зрительного нерва, временная потеря зрения, проходящая после прекращения лечения.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: дизурия, гематурия, частые и болезненные позывы к мочеиспусканию.

Системные нарушения: реакции в месте инъекции (боль, воспаление, гиперемия, отек и тромбоз). Экстравазация может стать причиной местной боли и воспаления, которое может иметь высокую степень тяжести, и вызвать осложнения, особенно в случаях, когда оксалиплатин вводят в периферическую вену.

Лихорадка вследствие инфекций (с фебрильной нейтропенией или без нее) или вызванная иммунологическим механизмом, повышенная утомляемость, аллергические реакции (в частности кожная сыпь, крапивница, конъюнктивит, ринит) и анафилактические реакции (в частности бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия и анафилактический шок), астения, боль, увеличение массы тела (при адъювантной терапии рака толстого кишечника); боль в груди, снижение массы тела (при лечении метастатического колоректального рака); аллергии/аллергические реакции, которые возникали преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожь) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без), так и, возможно, иммунологического происхождения.

Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз.

Лабораторные показатели: повышение в крови уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня билирубина, отклонение уровня глюкозы, повышение уровня лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, повышение активности печеночных ферментов АЛТ и ACT, отклонение уровня натрия; повышение уровня креатинина, потеря массы тела (при лечении метастатического рака).

Гепатобилиарные расстройства: синдром обструкции синусоидов печени, известный также как венооклюзивный печеночный синдром, или гистологические отклонения, связанные с ним, включающие печеночную пурпуру, узловую регенеративную дисплазию и перисинусоидальный фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и/или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: острая тубулоинтерстициальная нефропатия, приводящая к острой почечной недостаточности.

Гематологическая токсичность

Таблица 2

Частота по количеству пораженных пациентов (%) и степени тяжести

Расстройства со стороны иммунной системы.

Таблица 3

Гастроинтестинальная токсичность

Таблица 4

Частота у пациентов (%) по степеням

Показано лечение или профилактический прием мощных противорвотных средств.

Тяжелая диарея/рвота могут привести к обезвоживанию, паралитической непроходимости кишечника, закупорки кишечника, гипокалиемии, метаболического ацидоза и почечной недостаточности, особенно при комбинированном применении оксалиплатина с 5-фтор-урацилом.

Нервная система.

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она, главным образом, проявляется в виде сенсорных периферических нейропатий, для которых характерна дизестезия и/или парестезия конечностей, сопровождающиеся или не сопровождающиеся судорогами, которые часто вызваны холодом. Эти симптомы наблюдаются примерно у 95 % больных, получающих лечение. Продолжительность этих симптомов, регрессия которых обычно наступает между курсами лечения, возрастает при увеличении количества курсов лечения.

В зависимости от продолжительности симптомов, таких как боль и/или функциональные нарушения (см. «Особенности применения»), необходима коррекция дозы или даже отмена лечения.

Такое функциональное нарушение, как тяжесть выполнения точных движений, является возможным последствием нарушения сенсорных функций. Риск возникновения устойчивых симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг/м2 (то есть 10 курсов) составляет примерно 10 %, для кумулятивной дозы 1020 мг/м2 (то есть 12 курсов) - примерно 20 %.

В большинстве случаев наблюдается положительная динамика неврологической симптоматики или полное исчезновение симптомов на момент прекращения лечения.

Через 6 месяцев после прекращения адъювантной терапии колоректального рака у 87 % пациентов симптомы не наблюдались или проявлялись в легкой форме. Через 3 года и более в около 3 % пациентов была обнаружена или стойкая локализованная парестезия умеренной степени тяжести (2,3 %), или парестезия, что может мешать функциональной активности (0,5 %).

Сообщалось об острых нейросенсорных нарушениях. Эти симптомы появляются в течение нескольких часов после введения препарата и часто возникают в результате воздействия холода. Они характеризуются проходящей парестезией, дизестезией и гипестезией или же проявляются в виде острого синдрома гортанно-глоточной дизестезии. Этот острый синдром, частота проявления которого по оценочным данным составляет от 1 до 2 %, характеризуется субъективным ощущением дисфагии или диспноэ без каких-либо объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (не сопровождается цианозом или гипоксией); или ларингоспазма, или бронхоспазма (без стридора или свистящего дыхания); спазмом челюсти, нарушением чувствительности языка, дизартрией и ощущением сдавленности за грудиной.

Хотя в таких случаях назначались антигистаминные препараты и бронходилататоры, эти симптомы быстро проходят, даже при отсутствии лечения. Увеличение времени инфузии в течение последующих курсов способствует уменьшению частоты проявлений данного синдрома (см. «Особенности применения»).

Наблюдались и другие симптомы: спазмы челюстей, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонусы, расстройства координации движений, нарушение походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Более того, одновременно или по отдельности может возникать повреждение краниальных нервов в виде птоза век, диплопии, афонии, дисфонии, хрипоты, которую иногда называют параличом голосовых связок, дизестезии языка или дизартрии, которую иногда называют афазией, невралгии тройничного нерва, боли в лице или глазах, снижения остроты зрения, нарушений поля зрения.

Другие неврологические симптомы, такие как дизартрия, потеря сухожильных рефлексов и симптом Лермитта, наблюдались при лечении оксалиплатином. Также были единичные случаи неврита зрительного нерва.

Опыт постмаркетингового применения (с неизвестной частотой возникновения): судороги, ларингоспазм, септический шок (включая летальные исходы).

Срок годности. 2 года.

Раствор с концентрацией оксалиплатина 5 мг/мл, приготовленный в оригинальном флаконе, с микробиологической и химической точек зрения необходимо использовать немедленно.

Разведенный раствор для инфузий является физически и химически стабильным в течение 24 часов в случае хранения при температуре 2-8 °С. С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если препарат не использован сразу, за продолжительность и условия хранения до использования несет ответственность пользователь. Период хранения раствора не должен превышать 24 часов при температуре
2-8 °С.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

• Оксалиплатин нельзя вводить вместе со щелочными лекарственными средствами (в частности с 5-фторурацилом, трометамолом и препаратами фолиновой кислоты, содержащими трометамол).

• Оксалиплатин нельзя растворять в 0,9 % растворе натрия хлорида или разводить 0,9 % раствором натрия хлорида.

• Оксалиплатин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке/флаконе или одной инфузионной линии (инструкции относительно одновременного введения фолиновой кислоты приведены в разделе «Способ применения»).

• Оксалиплатин нельзя вводить с помощью инфузионных систем, в состав которых входят алюминиевые части, либо через иглы, содержащие алюминий.

• Не следует разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Упаковка

Флакон из бесцветного стекла, закупоренный бромбутиловой резиновой пробкой и алюминиевым обжимным колпачком с пластиковой крышкой; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.