Ксарелто®

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

КСАРЕЛТО®

(XARELTO®)

Состав

действующее вещество: rivaroxaban;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 2,5 мг ривароксабану;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрию кроскармелоза, гидроксипропилцеллюлоза, лактозы моногидрат, магнию стеарат, натрию лаурилсульфат, железа оксид желт(Е 172), полиетиленгликоль, титану диоксид(Е 171).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки свитло-жовтого цвета с треугольником и цифрой 2,5 с одной стороны и крестообразным логотипом "Байер" - из другого.

Фармакотерапевтична группа. Антитромботические средства.

Код АТХ B01A F01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, что имеет высокую биодоступность при пероральном приложении. Блокирование активности фактора Ха прерывает внутренние и внешние пути коагуляционного каскада, в результате чего подавляется формирование тромбину и образование тромба. Ривароксабан непосредственно не подавляет активность тромбину(активированного фактора ІІ) и не влияет на тромбоциты.

Фармакодинамічні эффекты

При применении людям наблюдается дозозависимое притеснение активности фактора Ха. Ривароксабан проявляет дозозависимое влияние на протромбиновий время, которое достоверно коррелирует с концентрацией в плазме крови(r=3D0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реагентов результаты будут другими. Показание относительно протромбинового времени стоит оценивать в секундах, поскольку МНВ(международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидоване только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов.

В ходе клініко-фармакологічного исследования притеснения фармакодинамики ривароксабану у здоровых взрослых добровольцев(n=3D22) проводилась оценка влияния одноразовых доз(50 МО/кг) концентратов протромбинового комплекса(РСС) двух разных типов : РСС из 3 факторов(факторы ІІ, ІХ и Х) и РСС из 4 факторов(факторы ІІ, VІІ, ІХ и Х). При применении РСС из 3 факторов наблюдалось снижение средних значений ПЧ(Neoplastin) приблизительно на 1,0 секунду за 30 минуты, а на фоне РСС из 4 факторов такие значения снизились на приблизительно
3,5 секунды. Зато РСС из 3 факторов имел более мощное и более быстрое общее влияние на притеснение изменений в образовании эндогенного тромбину, чем РСС из 4 факторов(см. раздел "Передозировки").

Также ривароксабан дозозависимый увеличивает активированное частичное тромбопластиновий время(АЧТЧ) и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамичних эффектов ривароксабану. Во время лечения ривароксабаном в пределах стандартной клинической практики проведения мониторинга параметров свертывания крови не нужно. Однако в случае клинической необходимости уровень ривароксабану может быть измерен с помощью откалиброванных количественных анти-фактор Ха тестов(см. раздел "Фармакокинетика").

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром(ГКС)

Клинические исследования ривароксабану были проведены с целью определения эффективности препарата Ксарелто® для предотвращения смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда или инсульта у пациентов, которые недавно перенесли ГКС(инфаркт миокарда из елевациею сегмента ST [STEMI], инфаркт миокарда без елевации сегмента ST [NSTEMI] нестабильная стенокардия ли [НС]). В ходе базового двойного слепого исследования ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пациенты были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для лечения в одной из трех групп : Ксарелто® 2,5 мг перорально дважды на день, Ксарелто® 5 мг перорально дважды на день или плацебо дважды на день, что применялись вместе или только с ацетилсалициловой кислотой(АСК), или из АСК и тиенопиридином(клопидогрелем или тиклопидином). Пациенты из ГКС в возрасте до 55 лет имели или сахарный диабет, или инфаркт миокарда в анамнезе. Средняя длительность терапии представляла 13 месяцы и общая длительность терапии представляла почти 3 годы. 93,2 % пациенты получали АСК как сопутствующую терапию плюс тиенопиридин и 6,8 % - только АСК. Среди пациентов, которые получали двойную антитромбоцитарную терапию, 98,8 % получали клопидогрель, 0,9 % - тиклопидин и 0,3 % - празугрель. Пациенты получали первую дозу препарата Ксарелто® в течение периода от 24 часов до 7 дней(в среднем 4,7 дня) после госпитализации, но как можно быстрее после стабилизации ГКС, включая процедуру реваскуляризации и когда парентеральная антикоагулянтная терапия может быть прекращена.

Оба режима приема ривароксабану(2,5 мг дважды на день и 5 мг дважды на день на фоне стандартной антитромбоцитарной терапии) были эффективные относительно дальнейшего снижения частоты сердечно-сосудистых событий. Поскольку режим приема ривароксабану 2,5 мг дважды на день приводил к снижению летальности и были получены данные о меньшем риске кровотечений в случае применения ривароксабану в низшей дозе, препарате Ксарелто® следует применять в дозе 2,5 мг дважды на день в комбинации из АСК или из АСК и клопидогрелем/тиклопидином для профилактики атеротромботичних явлений у взрослых пациентов потом ГКС с повышенным уровнем сердечных биомаркеров.

Сравнительно с плацебо препарат Ксарелто® значительно снижал частоту летальных последствий от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта(первичная комбинированная конечная точка). Преимущество было предопределено уменьшением количеству летальных случаев от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркту миокарда и проявилась достаточно рано с сохранением стабильного лечебного эффекта в течение всего периода терапии(см. таблицу 1). Частота случаев массивного кровотечения, не связанного с аортокоронарним шунтированием, по определению TIMI(основной показатель безопасности) была выше у пациентов, которые получали препарат Ксарелто®, чем у пациентов, которым было назначенно плацебо(см. таблицу 1). Однако разница в частоте развития летальных кровотечений, артериальной гипотензии, которая нуждалась лечения внутривенными инотропными препаратами и хирургического вмешательства для остановки кровотечения, в группе Ксарелто® и плацебо была статистически незначащей.

Таблица 1. Показатели эффективности согласно исследованию ІІІ фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

a модифицированный анализ популяции всех рандомизированных пациентов

b сравнительно с плацебо; значение р для логрангового критерия

* статистическое преимущество

** номинальная значимость

Таблица 2. Показатели безопасности по данным исследования III фазы ATLAS ACS 2 TIMI 51

a популяция пациентов, в которой проводится оценка безопасности и которая получает лечение

b сравнительно с плацебо; значение р для логранговго критерия

* статистически значимый показатель

Ишемическая болезнь сердца(ІХС) / заболевания периферических артерий(ЗПА)

В ходе исследования III фазы COMPASS(27395 пациенты) продемонстрирована эффективность и безопасность препарата Ксарелто® для профилактики сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта у пациентов с ІХС или симптомним заболеванием периферических артерий(ЗПА) с высоким риском ишемических явлений. Пациенты были под наблюдением в среднем в течение 23 месяцев и максимум - в 3,9 году.

Пациенты без необходимости длительного лечения ингибиторами протонной помпы были рандомизированы для получения пантопразолу или плацебо. Все пациенты(78,0% мужчины, 22,0% женщины) были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для лечения в одной из трех групп : Ксарелто® 2,5 мг 2 разы на день в комбинации из АСК 100 мг 1 раз в день, Ксарелто® 5 мг 2 разы на день или только АСК 100 мг 1 раз в день и их соответствующие плацебо.

Пациенты из ІХС имели ІХС с многососудистым поражением та/або перенесенный инфаркт миокарда. Для пациентов в возрасте до 65 лет необходимыми критериями включения в исследование были атеросклероз с привлечением по меньшей мере двух сосудистых бассейнов или по меньшей мере с двумя дополнительными факторами риска.

Пациенты с заболеванием периферических артерий имели или перенесенные хирургические вмешательства, такие как коронарное шунтирование или перкутанна транслюминарна ангиопластика, или ампутацию стопы в связи с заболеванием артериальных сосудов, или перемежающуюся хромоту с соотношением артериального давления нижних конечностей к артериальному давлению верхних конечностей < 0,90, или значимый стеноз периферической артерии, или перенесенную каротидную реваскуляризацию, или бессимптомный стеноз сонной артерии ≥ 50%.

Критериями исключения были, в частности, необходимость назначения двойной антиагрегантной терапии или других НЕ-АСК антиагрегантов, или пероральных антикоагулянтов. Также исключались пациенты с высоким риском развития кровотечений или сердечной недостаточностью с фракцией выбросов < 30%, или III или IV функциональным классом за классификацией Нью-йоркской ассоциации кардиологов, или любым перенесенным в течение последнего месяца ишемическим нелакунарным инсультом, или геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе.

Препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 разы на день в комбинации из АСК 100 мг 1 раз в день превосходил АСК 100 мг в снижении риска комбинации событий сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта(см. таблицу 3).

У пациентов, которые лечились препаратом Ксарелто® 2,5 мг 2 разы на день в комбинации из АСК
100 мг 1 раз в день сравнительно с АСК 100 мг, отмечалась достоверно высшая частота событий первичного показателя безопасности(массивное кровотечение по модифицированному определению ISTH) (см. таблицу 4).

Преимущество препарата Ксарелто® 2,5 мг 2 разы на день в комбинации из АСК 100 мг 1 раз в день сравнительно с АСК 100 мг наблюдалась для первичного показателя эффективности ВР=3D0,89(95 % ДІ 0,7-1,1) у пациентов ≥75 годы(частота событий 6,3 % сравнительно с 7,0 %) и ВР=3D0,70(95 % ДІ 0,6-0,8) у пациентов <75 годы(3,6 % сравнительно с 5,0 %). Повышение риска событий массивного кровотечения по модифицированному определению ISTH представляло ВР=3D2,12(95 % ДІ 1,5-3,0) у пациентов ≥75 годы(5,2 % сравнительно с 2,5 %) и ВР=3D1,53(95 % ДІ 1,2-1,9) у пациентов <75 годы(2,6 % сравнительно с 1,7 %).

Таблица 3. Показатели эффективности по данным исследования III фазы COMPASS

a статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ

b сравнительно с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия

* статистически превосходящее снижение частоты событий первичного показателя эффективности

ДІ - доверительный интервал

KM % - оценка кумулятивного риска, рассчитанная на 900-ом дне за Капланом-Майєром

Таблица 4. Показатели безопасности по данным исследования III фазы COMPASS

a статистический анализ всех рандомизированных пациентов, первичный анализ

b сравнительно с АСК 100 мг; значение р для логрангового критерия

ДІ - доверительный интервал

Кумулятивный риск - оценка за Капланом-Майєром на 30 месяце

ISTH - Международное общество из изучения тромбоза и гемостазу

Применение детям

Европейское медицинское агентство отложило обязательство относительно представления результатов исследований из применения препарата Ксарелто® одной или нескольким подгруппам детей для лечения тромбоэмболических осложнений.

Европейское медицинское агентство отказалось от права требовать выполнения обязательства относительно представления результатов исследований с применением препарата Ксарелто® всем подгруппам детей для предупреждения тромбоэмболических осложнений(см. также раздел "Способ применения и дозы").

Фармакокинетика.

Всасывание

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация(Сmax) достигается через 2-4 часы после приема таблетки.

При пероральном применении ривароксабан почти полностью всасывается и его биодоступность после приема доз 2,5 мг и 10 мг являются высокими и представляют 80-100 % независимо от приема еды. Применение таблеток ривароксабану 2,5 мг, 10 мг во время употребления еды не влияет на AUC и Cmax ривароксабану. Препарат Ксарелто®, таблетки 2,5 мг и 10 мг, можно принимать независимо от употребления еды.

Фармакокинетика ривароксабану приближается к линейной при применении его в дозах к
15 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика ривароксабану характеризуется умеренной переменчивостью; индивидуальная переменчивость(вариационный коэффициент) представляет от 30 до 40 %.

Всасывание ривароксабану зависит от места его высвобождения в желудочно-кишечном тракте. Исследования показали снижение AUC на 29 % и Cmax на 56 % при применении гранулята ривароксабану с высвобождением действующего вещества в проксимальном отделе тонкого кишечника сравнительно с таблетированной формой. Экспозиция уменьшается еще больше при высвобождении действующего вещества в дистальном отделе тонкого кишечника или восходящей части ободовой кишки. Таким образом, следует избегать введения ривароксабану дистальнее желудка через возможное снижение абсорбции и соответствующего влияния на экспозицию.

Биодоступность(AUC и Cmax) ривароксабану 20 мг, назначенного перорально в виде измельченной таблетки, смешанной с яблочным пюре или водой, и введенного через желудочный зонд непосредственно перед приемом жидкой еды, аналогичная с биодоступностью ривароксабану, принятого в виде целой таблетки. Учитывая предсказуемый дозопропорцийний фармакокинетичний профиль ривароксабану, данные относительно биодоступности, полученные в этом исследовании, вероятно, касаются и низших доз ривароксабану.

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабану(92-95 %) связана с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - средний, Vss представляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение из организма

Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитив(приблизительно ⅔ принятой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина - с калом. ⅓ дозы подлежит прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, главным образом, с помощью активной почечной секреции.

Метаболизм ривароксабану осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р. Основными участками биотрансформации есть морфолинова группа, которая поддается окислительному разложению, и амидные группы, которые подлежат гидролизу.

Согласно полученными in vitro данными, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков
Р- gp(Р-глікопротеїну) и Bcrp(белка резистентности к раку молочной железы).

Неизменен ривароксабан играет наиболее важную роль в человеческой плазме, важные или активные циркулирующие метаболити в плазме не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого представляет приблизительно 10 л/год, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. После внутривенного применения дозы 1 мг период полувыведения представляет около 4,5 часа. При пероральном приложении элиминация ограничивается скоростью абсорбции. Терминальный период полувыведения ривароксабану из плазмы крови представляет от
5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пациентов пожилого возраста.

Особенные категории

Пол

У мужчин и женщин клинически значимых отличий фармакокинетики и фармакодинамики не выявлено.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабану в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, в результате сниженного(мнимого) общего почечного клиренса. Коррекция дозы не нужна.

Масса тела пациента

Слишком малая или большая масса тела(менее 50 кг или больше 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабану в плазме крови(расхождение представляет менее 25 %). Коррекция дозы не нужна.

Межэтнические особенности

Клинически значимых расхождений фармакокинетики(ФК) и фармакодинамики(ФД) ривароксабану у пациентов европейской, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдали.

Печеночная недостаточность

У больных циррозом печенки с легкой печеночной недостаточностью(класс А за классификацией Чайлда-П'ю) наблюдали лишь незначительные отличия фармакокинетики ривароксабану(в среднем 1,2-разовое увеличение показателей AUC), что почти совпадали с параметрами, отмеченными в контрольной группе здоровых добровольцев.

У больных циррозом печенки с печеночной недостаточностью средней тяжести(класс В за классификацией Чайлда-П'ю) средняя AUC ривароксабану была значительно повышена(2,3 раза) сравнительно с такой у здоровых добровольцев. AUC несвязанного вещества повышалась в
2,6 раза. У этих пациентов также отмечали сниженное выведение ривароксабану с мочой, характерное для пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести. Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печенки.

У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести притеснения активности фактора Ха было выражено сильнее(2,6-кратное расхождение), чем у здоровых добровольцев. ПЧ также(2,1-кратно) превышал показатели здоровых добровольцев. Пациенты с нарушением функции печенки средней тяжести были чувствительнее к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой ФК/ФД зависимости между концентрацией и ПЧ.

Препарат Ксарелто® противопоказан к применению пациентам с заболеваниями печенки, которые сопровождаются коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, в том числе больным циррозом печенки класса В и С(см. раздел "Противопоказания").

Почечная недостаточность

Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабану, которое коррелирует со снижением функции почек, которые определяли за клиренсом креатинина.

У лиц с легким(клиренс креатинина 50-80 мл/хв), средней тяжести (клиренс креатинина
30-49 мл/хв) или тяжелым(клиренс креатинина 15-29 мл/хв) нарушением функции почек концентрации ривароксабану в плазме крови(AUC) были в 1,4, 1,5 и 1,6 раза более высокими сравнительно с такими у здоровых добровольцев. Соответственно наблюдалось увеличение фармакодинамичних эффектов.

У лиц с легким, средней тяжести или тяжелым нарушением функции почек общее притеснение активности фактора Ха было больше в 1,5, 1,9 и 2 разы соответственно сравнительно с таким у здоровых добровольцев; ПЧ подобным образом рос в 1,3, 2,2 и 2,4 раза соответственно. Даны относительно пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/хв отсутствуют.

Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови выведения ривароксабану из организма во время диализа является маловероятным. Не рекомендуется применять препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15-29 мл/хв(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокінетичні даны, отмеченные у больных

У пациентов из ГКС, которые получают ривароксабан в дозе 2,5 мг 2 разы на сутки с целью профилактики атеротромботичних явлений, средний геометрический показатель концентрации(90 % прогностический интервал) через 2-4 часы и через около 12 часов после приема препарата(время, которое приблизительно отображает достижение максимальной и минимальной концентраций в промежутках между приемами доз) представлял 47(13-123) и 9,2(4,4-18) мкг/л соответственно.

Фармакокінетичні/фармакодинамични взаимосвязи

Оценку фармакокинетичного/фармакодинамичного(ФК/ФД) взаимосвязи между концентрацией ривароксабану в плазме крови и несколькими фармакодинамичними конечными точками(притеснение фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, Heptest) проводили после применения широкого диапазона доз(от 5 до 30 мг 2 разы на сутки). Взаимосвязь между концентрацией ривароксабану и активностью фактора Ха лучше всего определяется с помощью Еmax модели. Что касается ПЧ, линейная модель пересекания отрезков обычно дает возможность получить самые достоверные данные. В зависимости от разных реагентов для определения ПЧ, угловой коэффициент может существенно отличаться. При применении реагента Neoplastin для измерения ПЧ начальный ПЧ представлял около 13 секунд, а угловой коэффициент - 3-4 секунды/ (100 мкг/л). Результаты анализов ФК/ФД взаимосвязей в исследованиях ІІ фазы и ІІІ фазы отвечали данным, полученным у здоровых добровольцев.

Применение детям

Эффективность и безопасность применения препарата детям не изучали.

Доклинические данные из безопасности

Существующие доклинические данные, полученные в ходе традиционных исследований фармакологической безопасности, токсичности одноразовой дозы, фототоксичности, генотоксичности, канцерогенного потенциала и репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие любых специфических рисков для человека.

Реакции, отмеченные во время исследований токсичности многократных доз, были преимущественно предопределены чрезмерной фармакологической активностью ривароксабану.

Не отмечено ни одного влияния на фертильность самцов или самок животных. В ходе исследований на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, связанная с фармакологическим механизмом действия ривароксабану(в частности, геморрагические поражения). При клинически значимых плазменных концентрациях наблюдалась ембриофетальна токсичность(постимплантацийни потери, задержка/прогресса окостенения, рассеянные свитлозабарвлени пятна) и повышенная частота общих мальформаций и плацентных изменений. В ходе пренатальных и постнатальных исследований на крысах наблюдалась сниженная жизнеспособность потомства при дозировании, которое было токсичным для самок.

Клинические характеристики

Показание

Препарат Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК) или в комбинации из АСК и клопидогрелем или тиклопидином для профилактики атеротромботичних явлений у взрослых пациентов после перенесенного острого коронарного синдрома(ГКС) с повышенным уровнем сердечных биомаркеров(см. разделы "Противопоказания", "Особенности применения", "Фармакодинамика").

Препарат Ксарелто® назначать в комбинации с ацетилсалициловой кислотой(АСК) для профилактики атеротромботичних явлений у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца(ІХС) или симптомним заболеванием периферических артерий(ЗПА) с высоким риском ишемических явлений.

Противопоказание

- Повышенная чувствительность к ривароксабану или к вспомогательным веществам препарата.

- Клинически значимое активное кровотечение.

- Повреждение или состояния, которые сопровождаются значительным риском развития кровотечений. Они могут включать имеются на данный момент или недавно выявленные язвы желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенную травму головного или спинного мозга, недавно перенесено оперативное вмешательство на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или значительные внутриспинальные или внутрицеребральные сосудистые аномалии.

- Одновременное приложение с любыми другими антикоагулянтами, например с нефракционировав гепарином, низкомолекулярными гепаринами(еноксапарин, дальтепарин), производными гепарина(фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами(варфарин, дабигатрану етексилат, апиксабан), кроме специфических обстоятельств перехода на антикоагулянтную терапию(см. раздел "Способ применения и дозы") или случаев, когда нефракционировав гепарин назначают в дозах, необходимых для обеспечения функционирования катетера центральных вен или артерий(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

- Сопутствующая терапия ГКС с использованием антиагрегантных средств у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой(ТІА) в анамнезе(см. раздел "Особенности применения").

- Сопутствующая терапия ІХС/ЗПА с использованием АСК у пациентов с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с любым инсультом, перенесенным в течение последнего месяца(см. раздел "Особенности применения").

- Заболевания печенки, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечений, в том числе цирроз печенки класса В и С за классификацией Чайлда-П'ю(см. раздел "Фармакокинетика").

- Период беременности или кормления груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Ингибиторы CYP3A4 и P‑gp

Сопутствующее применение ривароксабану из кетоконазолом(400 мг 1 раз в день) или ритонавиром(600 мг 2 разы на день) приводило к 2,6-кратному/2,5-кратному повышению средней равновесной AUC ривароксабану и 1,7-кратного/1,6-кратного увеличения средней Сmax ривароксабану, которое сопровождалось значительным усилением фармакодинамичних эффектов препарата, который может приводить к повышению риска кровотечения. Принимая во внимание это, применение препарата Ксарелто® не рекомендуется пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и P - gp(см. раздел "Особенности применения").

Вещества, которые активно ингибують только один из путей выведения ривароксабану из организма, CYP3A4 или P - gp, как ожидается, увеличивают концентрацию ривароксабану в плазме крови меньшей мерой. Например, кларитромицин(500 мг 2 разы на день), что является мощным ингибитором CYP3A4 и ингибитором P - gp средней интенсивности, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное увеличение Сmax ривароксабану. Взаимодействие из кларитромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимой для пациентов группы высокого риска(относительно применения пациентам с почечной недостаточностью см. раздел "Особенности применения").

Эритромицин(500 мг 3 разы на день), что умеренно ингибуе изофермент CYP3A4 и P - gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабану. Взаимодействие с эритромицином, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимой для пациентов группы высокого риска.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой степени, в отличие от пациентов с нормальной функцией почек, при применении эритромицина(500 мг 3 разы на день) отмечали 1,8-кратный рост среднего значения AUC и 1,6-кратное увеличение Сmax ривароксабану. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести на фоне эритромицина наблюдали увеличение среднего значения AUC ривароксабану в 2 разы и повышения Cmax ривароксабану в 1,6 раза сравнительно с пациентами с нормальной функцией почек. Влияние эритромицина является адитивним к явлениям почечной недостаточности(см. раздел "Особенности применения").

Флуконазол(400 мг 1 раз в день) считается ингибитором CYP3A4 средней интенсивности, и его приложение вызывало 1,4-кратное увеличение средних значений AUC и 1,3-кратное увеличение Сmax ривароксабану. Взаимодействие из флуконазолом, вероятно, не является клинически значимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимой для пациентов группы высокого риска(относительно применения пациентам с почечной недостаточностью см. раздел "Особенности применения").

Принимая во внимание ограниченные клинические данные относительно дронедарону, следует избегать одновременного его приложения из ривароксабаном.

Антикоагулянты

После комбинированного назначения еноксапарину(одноразовой дозы 40 мг) и ривароксабану(одноразовой дозы 10 мг) наблюдался адитивний эффект относительно активности анти-фактора Ха, что не сопровождался дополнительными изменениями результатов анализов на свертывание крови(ПЧ(протромбиновий время), АЧТЧ(активировано частичное тромбопластиновий время)). Еноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабану.

Учитывая повышение риска кровотечений, следует соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают другие антикоагулянты(см. раздел "Противопоказания", "Особенности применения").

Нестероидные противовоспалительные препараты(НПЗП) /ингибиторы агрегации тромбоцитов

После одновременного приложения 15 мг ривароксабану и 500 мг напроксену клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдали. Однако у отдельных личностей возможна более выражена фармакодинамична реакция.

При одновременном применении ривароксабану с ацетилсалициловой кислотой(500 мг) не наблюдалось ни одной клинически значимой фармакокинетичной или фармакодинамичной взаимодействия.

Не выявлены фармакокинетичной взаимодействия между ривароксабаном 15 мг и клопидогрелем(ударная доза 300 мг с дальнейшим назначением пидтримуючих доз 75 мг), но в одной подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, что не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнями Р-селектину или GPIIb/ IIIa- рецепторов.

Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые одновременно получают НПЗП(в том числе ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку эти лекарственные средства обычно повышают риск развития кровотечений(см. раздел "Особенности применения").

Селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС) / ингибиторы обратного увлечения серотонину-норэпинефрину(ІЗЗСН)

Как и при применении других антикоагулянтов, существует вероятность повышения риска развития кровотечений у пациентов, которые одновременно применяют СІЗЗС или ІЗЗСН в результате влияния последних на тромбоциты. При одновременном приложении из ривароксабаном в ходе клинических исследований наблюдался количественно высший уровень больших и незначительных клинически значимых кровотечений во всех группах терапии.

Варфарин

При переходе пациентов из варфарину(МНВ 2,0-3,0) на ривароксабан(20 мг) или из ривароксабану(20 мг) на варфарин(МНВ 2,0-3,0) увеличивалось протромбиновий время/МНВ(тест Neoplastin) более чем адитивно(индивидуальные значения международного нормализованного отношения(МНВ) достигали 12), тогда как влияние на АЧТЧ, ингибування активности фактора Xa и эндогенный тромбиновий потенциал(ЕТП) были адитивними.

Если необходимо оценить фармакодинамични эффекты ривароксабану во время периода перехода, можно определить притеснение активности фактора Xa, PiCT и HepTest, поскольку варфарин не влияет на результаты этих тестов. Начиная с 4 суток потом отмены варфарину все тесты(включая ПТ, АЧТЧ, ингибування активности фактора Xa и ЕТП) отображают лишь эффект ривароксабану.

Если необходимо определять фармакодинамични эффекты варфарину во время периода перехода, можно использовать тест МНВ при минимальной плазменной концентрации ривароксабану(через 24 часы после приема предыдущей дозы ривароксабану), поскольку в этот момент ривароксабан менее всего влияет на результаты теста МНВ.

Между варфарином и ривароксабаном не отмечены фармакокинетичной взаимодействия.

Индукторы CYP3A4

Одновременное применение ривароксабану и рифампицину, сильного индуктора CYP3A4, приводило к приблизительно 50 % снижению средней AUC ривароксабану и параллельного уменьшения его фармакодинамичних эффектов. Одновременное применение ривароксабану с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4(например из фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может повлечь снижение концентраций ривароксабану в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного назначения с препаратом мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда обеспечен тщательный надзор за пациентом с целью выявления симптомов тромбоза.

Другие препараты сопутствующей терапии

Не отмечалось клинически значимых фармакокинетичних или фармакодинамичних взаимодействий при одновременном применении ривароксабану из мидазоламом(субстрат CY3A4), дигоксином(субстрат P - gp), аторвастатином(субстрат CYP3A4 и P - gp) или омепразолом(ингибитор протонной помпы). Ривароксабан не подавляет и не индуктирует ни одну из основных изоформ CYP, например CYP3A4.

Не отмечено любых клинически значимых взаимодействий с едой(см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на лабораторные параметры

Влияние на результаты проб свертывания(ПЧ, АЧТЧ, Hep Test) является предусмотренным учитывая механизм действия ривароксабану(см. раздел "Фармакологические свойства").

Особенности применения

У пациентов из ГКС изучались эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® 2,5 мг вместе с антитромбоцитарным средством АСК или АСК из клопидогрелем/тиклопидином. Лечение в комбинации с другими антиагрегантными препаратами, например празугрелем или тикагрелором, не исследовали и потому не рекомендуется применять такую терапию.

У пациентов с высоким риском ишемических явлений из ІХС/ЗПА эффективность и безопасность препарата Ксарелто® 2,5 мг исследовались только при применении в комбинации из АСК.

На протяжении периода лечение рекомендуется клинический надзор, который отвечает практике применения антикоагулянтов.

Риск развития кровотечений

Как и при применении других антикоагулянтов, пациенты, которые принимают препарат Ксарелто®, должны находиться под тщательным надзором для выявления признаков кровотечения. Рекомендуется с осторожностью применять препарат при заболеваниях, которые сопровождаются повышенным риском развития кровотечений. В случае серьезного кровотечения применения препарата Ксарелто® следует прекратить.

В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек(например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при долговременной терапии ривароксабаном на фоне одно- или двухкомпонентной антиагрегантной терапии. Поэтому дополнительно к надлежащему клиническому надзору в соответствующих случаях целесообразным является проведение лабораторного контроля показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений.

У определенных категорий пациентов, согласно отмеченному ниже, наблюдается повышенный риск развития кровотечений. Учитывая этот факт целесообразность применения препарата Ксарелто® в комбинации с двухкомпонентной антиагрегантной терапией пациентам с известным повышенным риском возникновения кровотечения должен быть тщательным образом взвешен с учетом пользы относительно предупреждения атеротромботичних явлений. Кроме этого, такие пациенты после начала лечения должны находиться под пристальным надзором для выявления симптомов геморрагических осложнений и анемии(см. раздел "Побочные реакции").

При любом снижении уровня гемоглобина или артериального давления незъясованой этиологии необходимо выявить источник кровотечения.

Невзирая на то, что лечение ривароксабаном не требует проведения регулярного мониторинга его экспозиции, определения уровня ривароксабану с помощью откалиброванных количественных тестов антифактора Ха может оказаться полезным в исключительных ситуациях, когда сведения об экспозиции ривароксабану могут повлиять на принятие клинических решений, в частности при передозировке и экстренных хирургических вмешательствах(см. раздел "Фармакологические свойства").

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью(клиренс креатинина <30 мл/хв) концентрация ривароксабану в плазме крови может существенно повышаться(в среднем в 1,6 раза), что может привести к повышенному риску кровотечения. Следует с осторожностью применять препарат Ксарелто® пациентам с клиренсом креатинина 15-29 мл/мин. Не рекомендуется назначать препарат пациентам с клиренсом креатинина < 15 мл/хв(см. разделы "Способ применения и дозы", "Фармакологические свойства").

Препарат Ксарелто® необходимо применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести(клиренс креатинина 30-49 мл/хв), которые сопутствующий применяют препараты, которые приводят к повышению концентрации ривароксабану в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Назначение препарата Ксарелто® пациентам, которые получают системное лечение противогрибковыми препаратами азольной группы(например кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом и позаконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеазы(например ритонавиром), не рекомендуется. Эти лекарственные средства являются активными ингибиторами одновременно изоферментов CYP 3A4 и P - gp. Как следствие, эти лекарственные средства могут повышать концентрацию ривароксабану в плазме до клинически значимого уровня(в среднем в 2,6 раза), который может приводить к повышению риска кровотечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Необходимо с осторожностью назначать ривароксабан пациентам, которые одновременно применяют лекарственные средства, которые влияют на гемостаз, например НПЗП, АСК и ингибиторы агрегации тромбоцитов или селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину(СІЗЗС) и ингибиторы обратного увлечения серотонину-норэпинефрину(ІЗЗСН).

При назначении пациентам с риском язвенной болезни желудочно-кишечного тракта следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Пациенты, которые получают лечение препаратом Ксарелто® и АСК или препаратом Ксарелто®, АСК и клопидогрелем/тиклопидином должны продолжать предварительно начатое лечение НПЗП как сопутствующую терапию лишь в том случае, если польза от его приложения превышает риск кровотечения.

Другие факторы риска развития кровотечений

Препарат Ксарелто®, как и другие антитромботические препараты, не рекомендуется применять при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе при наличии:

- врожденной или приобретенной патологии свертывания крови;

- неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензии;

- другого желудочно-кишечного заболевания без язв в активной стадии, которая может потенциально приводить к геморрагическим осложнениям(например, зажигательное заболевание кишечника, эзофагит, гастрит и гастроезофагеальна рефлюксна болезнь);

- сосудистой ретинопатии;

- бронхоэктазу или легочного кровотечения в анамнезе.

Следует с осторожностью назначать препарат пациентам из ГКС и ІХС/ЗПА, которые имеют:

- возраст ³ 75 годы и одновременно получают только АСК или АСК из клопидогрелем или тиклопидином. Необходимо регулярно проводить оценку пользы/риска проведенного лечения у каждого отдельного пациента;

- низкую массу тела(< 60 кг) и одновременно получают только АСК или АСК из клопидогрелем или тиклопидином.

Пациенты с искусственными клапанами сердца

Безопасность и эффективность Ксарелто® не изучались у пациентов с искусственными сердечными клапанами, потому отсутствующие данные, которые подтверждают, что препарат Ксарелто® обеспечивает достаточную антикоагуляцию у этой группы пациентов. Не рекомендуется применять препарат Ксарелто® для лечения таких пациентов.

Пациенты с инсультом та/або ТІА в анамнезе

Пациенты с острым коронарным синдромом

Препарат Ксарелто® 2,5 мг противопоказанный пациентам с ГКС и инсультом или ТІА в анамнезе(см. раздел "Противопоказания"). Изучали одиночные случаи применения препарата у пациентов с ГКС и инсультом или ТІА в анамнезе, но имеющиеся ограниченные даны относительно эффективности указывают на отсутствие преимуществ такого лечения в указанной подгруппе пациентов.

Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеваниям периферических артерий

Пациенты с ишемической болезнью сердца / заболеванием периферических артерий с геморрагическим или лакунарным инсультом в анамнезе или с ишемическим нелакунарным инсультом перенесенным в течение последнего месяца, не исследовались(см. раздел "Противопоказания").

Cпинномозкова(эпидуральная/спинальная) анестезия или пункция

При нейроаксиальной анестезии(эпидуральной/спинальной анестезии) или выполнении спинальной/эпидуральной пункции существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, которая может привести к длительному или необоротному параличу у пациентов, которые применяют антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений.

Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных средств, которые влияют на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также может способствовать повышению риска указанных осложнений. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов неврологических расстройств(таких как онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического дефицита необходимы срочная диагностика и лечение. Врач должен оценить потенциальную пользу и риск перед проведением такого вмешательства у пациентов, которые применяют антикоагулянты или готовятся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.

Отсутствующий клинический опыт применения препарата Ксарелто® 2,5 мг в комбинации из АСК или АСК из клопидогрелем или тиклопидином в таких ситуациях.

Для снижения потенциального риска кровотечения, ассоциируемого с одновременным применением ривароксабану и спинномозговой(эпидуральной/спинальной) анестезией или пункцией, необходимо принимать во внимание фармакокинетичний профиль ривароксабану. Установление или исключение эпидурального катетера или люмбальной пункции лучше всего проводить, когда ожидается слабый антикоагулянтный эффект ривароксабану(см. раздел "Фармакокінетичні свойства"). Однако точное время достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у каждого пациента не известно.

Следует прекратить применение ингибиторов агрегации тромбоцитов согласно рекомендациям изложенным в инструкции для медицинского применения соответствующего лекарственного средства.

Рекомендации относительно дозирования препарата к и после инвазивных процедур и оперативного вмешательства

В случае необходимости инвазивных процедур или хирургических вмешательств прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует прекратить как минимум за 12 часы до начала вмешательства, если это возможно и базируется на клиническом решении врача. Если оперативное вмешательство можно отсрочить и антитромбоцитарный эффект не отвечает необходимому уровню, прием ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить в соответствии с инструкцией для медицинского применения препарата. Если процедуру нельзя отложить, следует оценить повышение риска возникновения кровотечения в зависимости от срочности вмешательства.

Применение препарата Ксарелто® нужно возобновить как можно быстрее после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства, как только достигнуто адекватный гемостазу и если применение препарата позволяет клиническая ситуация в целом, что установлено врачом(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста

Риск развития кровотечений может увеличиваться с возрастом(см. раздел "Фармакологические свойства").

Дерматологические реакции

Серьезные кожные реакции, включая синдром Стівенса-Джонсона / токсичный эпидермальный некролиз и DRESS- синдром(реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами), в связи с применением ривароксабану зарегистрировано в писляреестрацийний период(см. раздел "Побочные реакции"). Риск этих реакций у пациентов, вероятно, является наивысшим в начале терапии: появление реакций в большинстве случаев происходило в течение первых недель лечения. При первых проявлениях тяжелых кожных высыпаний(например, генерализование, интенсификация та/або образование пузырей) или любых других признаках гиперчувствительности в сочетании с поражением слизистой оболочки следует прекратить применение ривароксабану.

Информация о вспомогательных веществах

Препарат Ксарелто® содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, которые сопровождаются непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не должны применять этот препарат.

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять препарат Ксарелто® лишь с эффективной контрацепцией.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® беременным женщинам не установлены. Результаты исследований на животных указывают на репродуктивную токсичность(см. раздел "Фармакологические свойства"). Учитывая потенциальную репродуктивную токсичность, риск кровотечений и данные относительно прохождения ривароксабану через плаценту применения препарата Ксарелто® во время беременности противопоказанное(см. раздел "Противопоказания"). Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременностей во время лечения ривароксабаном.

Кормление груддю

Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® женщинам, которые кормят груддю, не установленные. В результате исследований на животных установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Соответственно препарат Ксарелто® противопоказан к применению в период кормления груддю(см. раздел "Противопоказания"). Необходимо принять решение относительно прекращения кормления груддю или прекращения/приостановки от терапии.

Фертильность

Специальные исследования влияния ривароксабану на фертильность у человека не проводили. При исследовании фертильности у самцов и самок животных не было отмечено никаких изменений(см. раздел "Фармакологические свойства").

Женщины репродуктивного возраста / Контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует применять препарат Ксарелто® лишь с эффективной контрацепцией.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Ксарелто® проявляет незначительное влияние на способность руководить автотранспортом или другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как синкопальное состояние(нечасто) или головокружение(часто) (см. раздел "Побочные реакции").

Пациентам, в которых отмечаются такие побочные реакции, не следует руководить автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Дозирование

Рекомендованная доза 2,5 мг 2 разы на день.

· Острый коронарный синдром

Пациенты, которые принимают препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 разы на сутки также должны принимать АСК в суточной дозе 75-100 мг или АСК в суточной дозе 75-100 мг вместе с клопидогрелем в суточной дозе 75 мг или со стандартной суточной дозой тиклопидину.

Необходимо регулярно проводить оценку лечения у каждого отдельного пациента, учитывая соотношение рисков развития ишемических нарушений и кровотечений. Принимая во внимание ограниченный опыт применения препарата в течение периода до 24 месяцев, решение о длительности лечения свыше 12 месяцев принимается в индивидуальном порядке(см. раздел "Фармакологические свойства").

Применение препарата Ксарелто® следует начинать сразу после стабилизации состояния, связанного с ГКС(включая реваскуляризацийни процедуры). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать не раньше чем через 24 часы после госпитализации, тогда как терапию парентеральными антикоагулянтами обычно прекращают.

· Ишемическая болезнь сердца / заболевания периферических артерий

Пациенты, которые принимают препарат Ксарелто® 2,5 мг 2 разы на сутки, также должны принимать АСК в суточной дозе 75-100 мг.

Длительность лечения следует определять для каждого отдельного пациента на основе регулярной оценки состояния и принимать во внимание соотношения рисков развития ишемических нарушений и кровотечений.

У пациентов с острым тромботичним явлением или сосудистой процедурой и необходимостью проведения двойной антиагрегантной терапии продолжения применения препарата Ксарелто® 2,5 мг 2 разы на сутки следует оценивать с учетом характера явления или процедуры и режима антиагрегантной терапии.

Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® 2,5 мг 2 разы на сутки в комбинации из АСК и клопидогрелем/тиклопидином изучались только у пациентов из недавно перенесенным ГКС(см. раздел "Показания"). Двойная антиагрегантная терапия не изучалась в комбинации с препаратом Ксарелто® 2,5 мг 2 разы на сутки у пациентов из ІХС/ЗПА(чудес разделы "Особенности применения" и "Фармакологические свойства").

В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять следующую дозу препарата Ксарелто® в соответствии с обычным графиком приема. Не следует принимать двойную дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Переход из антагонистов витамина К(АВК) на препарат Ксарелто®

При переходе пациентов из АВК на препарат Ксарелто® после приема Ксарелто® значения МНВ могут быть ошибочно повышены. МНВ не является валидованим методом оценки антикоагулянтной активности препарата Ксарелто®, потому не следует его использовать(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Переход из препарата Ксарелто® на антагонисты витамина К(АВК)

Существует риск недостаточного уровня антикоагуляции при переходе из препарата Ксарелто® на АВК. Как и во время любого перехода на альтернативный антикоагулянт, в этом случае нужно обеспечить непрерывную адекватную антикоагуляцию. Следует учитывать, что на фоне применения препарата Ксарелто® возможное повышение значения МНВ.

В случае перехода из препарата Ксарелто® на антагонист витамина К, АВК следует принимать одновременно с препаратом Ксарелто®, пока показатель МНВ не будет представлять ≥ 2,0. На протяжении первых двух дней периода перехода можно применять стандартное дозирование АВК. В дальнейшем дозирования АВК корректируется в зависимости от значения МНВ. Пока пациент одновременно применяет препарат Ксарелто® и АВК, МНВ следует определять не раньше чем через 24 часы после приема последней дозы препарата Ксарелто®, но перед приемом следующей дозы Ксарелто®. После прекращения применения препарата Ксарелто® МНВ можно достоверно определять по меньшей мере через 24 часы после приема последней дозы препарата Ксарелто® (см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий", "Фармакологические свойства").

Переход из парентеральных антикоагулянтов на препарат Ксарелто®

Пациенты, которые получали парентеральные антикоагулянты, прекращают применение антикоагулянту и начинают прием препарата Ксарелто® за 0-2 часы до следующего планового введения парентерального препарата(например низкомолекулярного гепарина) или сразу после прекращения применения препарата для длительного парентерального введения(например нефракционировав гепарина для внутривенного введения).

Переход из препарата Ксарелто® на парентеральные антикоагулянты

Первую дозу парентерального антикоагулянту ввести тогда, когда нужно было применять следующую дозу препарата Ксарелто®.

Применение особенным категориям пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Имеются ограничены клинические данные относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени с клиренсом креатинина 15-29 мл/хв указывают на значительное повышение концентрации ривароксабану в плазме крови этих пациентов. Принимая во внимание это, при лечении таких пациентов препарат Ксарелто® следует применять с осторожностью.

Применение препарата не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/хв(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

При назначении больным с почечной недостаточностью легкой(клиренс креатинина 50-80 мл/хв) или средней(клиренс креатинина 30-49 мл/хв) степени тяжести коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с нарушением функции печенки

Препарат Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печенки, которые ассоциируются с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения, в том числе больным циррозом печенки класса В и С за классификацией Чайлда-П'ю(см. разделы "Противопоказания", "Фармакокинетика").

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не нужна(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Риск развития кровотечений увеличивается с возрастом(см. раздел "Особенности применения").

Масса тела

Коррекция дозы не нужна(см. разделы "Особенности применения" и "Фармакокинетика").

Пол

Коррекция дозы не нужна(см. раздел "Фармакокинетика").

Способ применения

Для перорального приложения.

Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от употребления еды(см. разделы "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий" и "Фармакокинетика").

Для пациентов, которым сложно глотать целые таблетки, таблетку препарата Ксарелто® можно измельчить и смешать с водой или яблочным пюре непосредственно перед пероральным приложением.

Таблетки препарата Ксарелто® в измельченном виде также можно вводить с помощью желудочного зонда(после проверки правильности его расположения в желудке). Измельченные таблетки следует вводить с небольшим количеством воды через желудочный зонд, после чего зонд промывать водой(см. раздел "Фармакокинетика").

Деть.

Эффективность и безопасность применения препарата Ксарелто® детям не изучали. Даны по этому поводу отсутствуют. Поэтому не рекомендуется применять препарат Ксарелто® детям.

Передозировка

В зафиксированных одиночных случаях передозировки до 600 мг не наблюдало таких осложнений, как кровотечение, или других побочных реакций. В результате ограниченной абсорбции при введении препарата в дозах, которые значительно превышают терапевтические(50 мг или выше), ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови.

Специфического антидота, который противодействует фармакологическим эффектам ривароксабану, нет.

При передозировке препарата для уменьшения всасывания ривароксабану можно применять активированный уголь.

Лечение кровотечений

При возникновении у пациента, который получает ривароксабан, осложнений в виде кровотечения следует отложить прием следующей дозы ривароксабану или прекратить лечение в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабану представляет приблизительно 5-13 часы(см. раздел "Фармакокинетика"). Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от интенсивности и локализации кровотечения. В случае необходимости можно провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз с процедурами контроля кровотечения, возобновления водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание препаратов крови(эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы в зависимости от ассоциируемой анемии или коагулопатии) или тромбоцитов.

Если после применения отмеченных выше мероприятий кровотечение не прекратилось, следует рассмотреть возможность применения специальных прокоагулянтных препаратов обратного действия, таких как концентрат протромбинового комплекса(РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса(АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa(rf VIIa).

Однако клинический опыт применения этих лекарственных средств при передозировке ривароксабану ограничен. Рекомендации также базируются на ограниченных доклинических данных. Решения о коррекции дозы рекомбинантного фактора VIIa и титрование принимают учитывая степень контроля над кровотечением. В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о консультации гематолога в зависимости от ситуации(см. раздел "Фармакологические свойства").

Протамину сульфат и витамин К не должны влиять на антикоагулянтную активность ривароксабану. Имеющийся ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствующий опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина пациентам, которые получают ривароксабан. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системного гемостатического препарата десмопресину для устранения симптомов передозировки ривароксабану нет. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа.

Побочные реакции

Обобщенный профиль безопасности

Безопасность ривароксабану изучали в 13 исследованиях ІІІ фазы с участием 53103 пациентов, которые получали терапию ривароксабаном(см. таблицу 5).

Таблица 5. Количество пациентов, общая суточная доза и максимальная длительность лечения в течение исследований ІІІ фазы

* Пациенты, которые получили по крайней мере одну дозу ривароксабану

Чаще всего у пациентов, которые получали ривароксабан, сообщали о таких отмеченных побочных реакциях, как кровотечения(см. раздел "Особенности применения" и нижеприведен подпункт "Информация относительно отдельных побочных реакций") (см. таблицу 6). Самыми частыми были сообщения о носовых кровотечениях(4,5 %) и кровотечениях желудочно-кишечного тракта(3,8 %).

Таблица 6. Частота развития кровотечений* и анемии у пациентов, которые получали ривароксабан в течение исследований ІІІ фазы

* Для всех исследований ривароксабану все явления кровотечений собраны, видрепортовани и рассмотрены.

** В исследовании COMPASS частота анемии была низкой при использовании выборочного подхода к сбору информации о побочных явлениях.

Ниже в таблице 7 приведены побочные реакции, которые возникали при применении препарата Ксарелто®. Побочные реакции распределены за классами систем органов(MedDRA) и частотой. Частота побочных реакций определяется таким образом: очень частые(≥1/10); частые(≥1/100 - <1/10); нечастые(≥1/1000 - <1/100); одиночные(≥1/10000 - <1/1000); редкие(< 1/10000); частота неизвестна(не может быть установлена, по имеющимся данным).

Таблица 7. Все побочные реакции, которые отмечались у пациентов, которые брали участие в исследованиях ІІІ фазы*, или в писляреестрацийний период

A Наблюдались во время профилактики ВТЕ у взрослых пациентов, которым проводилось плановое оперативное вмешательство из ендопротезування кульшового или коленного суставов.

B Наблюдались во время лечения ТГВ, ТЕЛА и профилактика рецидивов очень часто у женщин возрастом < 55 годы.

С Определялись как нечастая при проведении профилактика атеротромботичних явлений у пациентов, которые перенесли ГКС(потом ЧКВ).

* Был применен загодя определенный выборочный подход к сбору информации о побочных реакциях. Поскольку частоты побочных реакций не увеличились и не было идентифицировано новых побочных реакций данные исследования COMPASS не были включены для расчета частоты в данной таблице.

Информация относительно отдельных побочных реакций

Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабану, применения препарата Ксарелто® может ассоциироваться с повышенным риском возникновения внутреннего или открытого кровотечения в любых тканях и органах, что может приводить к постгеморрагической анемии. Симптомы и степень тяжести(включая летальные последствия) зависят от локализации и выраженности кровотечения та/або анемии(см. раздел "Передозировки/ Лечения кровотечения"). В ходе клинических исследований кровотечения из слизистых оболочек(например носовые кровотечения, кровотечения из десен, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечения из органов мочеполовой системы, включая аномальное влагалищное кровотечение или усиление менструального кровотечения) и анемия встречались чаще при долговременном лечении ривароксабаном, чем при лечении антагонистами витамина К. Принимая во внимание это, кроме надлежащего клинического надзора, в соответствующих случаях целесообразно проводить лабораторный контроль показателей гемоглобина/гематокрита с целью выявления скрытых кровотечений и определения клинической значимости явных кровотечений. Риск возникновения кровотечения может быть выше у определенных групп пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией и/или у пациентов, которые одновременно принимают препарат, который влияет на гемостаз(см. раздел "Особенности применения/ Риск развития кровотечений"). Возможное увеличение интенсивности та/або длительности менструальных кровотечений. Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, бледность, головокружение, головная боль или отек незъясованой этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдались такие симптомы ишемии сердца, как боль в груди или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто® сообщалось о вторичных осложнениях, известных как следствие тяжелого кровотечения, такие как компартмент-синдром и почечная недостаточность в результате гипоперфузии. Поэтому во время оценки состояния пациента, которому назначают антикоагулянты, следует взвешивать риск возникновения кровотечения.

Сообщение о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Они дают возможность проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок пригодности

3 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблетки в блистере. По 1 или 4 блистеры в картонной пачке.

Категория отпуска

За рецептом.

Производитель

Байер АГ.

Байер Хелскер Мануфактурінг С.Р.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Германия.

Віа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Міланезе, Италия.