Инструкция по применению

Неопакс®

(Neopax®)

Состав

действующее вещество: иматиниб;

1 таблетка, покрытые пленочной оболочкой, содержит 100 мг или 400 мг иматинибу(в виде иматинибу мезилату);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

состав пленочной облолонки : опадрай белый(содержит спирт поливиниловий, титану диоксид(Е 171), макрогол 3000, тальк), железа оксид желт(Е 172), железа оксид красен(Е 172).

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 100 мг: круглые, несколько двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки помаранчево-коричневого цвета с черточкой с одной стороны и со скошенными краями;

таблетки по 400 мг: продовгувати, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки помаранчево-коричневого цвета.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкинази. Іматиніб.

Код АТХ L01X E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Іматиніб являет собой небольшую молекулу билка-ингибитора тирозинкинази, что мощно ингибуе активность BCR - ABL тирозинкинази(ТК), а также несколько рецепторов ТК : Kit, рецептора фактора стволовых клеток(SCF), кодируемого c - Kit- протоонкогеном, рецепторы домена дискоидину(DDR1 и DDR2), колониестимулюючего фактора(CSF рецептор- 1R) и тромбоцитарного фактора роста альфа- и рецепторов(PDGFR- альфа и PDGFR- бета) беты. Іматиніб может также ингибувати клеточную активность, опосредствованную активацией этих рецепторных киназ.

Фармакодинамічні эффекты

Іматиніб является ингибитором протеин-тирозинкинази, которая мощно подавляет BCR - ABL тирозинкинази in vitro, на клеточном уровне и in vivo. Действующее вещество селективно ингибуе пролиферацию и индуктирует апоптоз в BCR - ABL+ клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкозных клетках у пациентов из ХМЛ с позитивной филадельфийской хромосомой, а также острой лимфобластной лейкемией(ГЛЛ).

Іn vivo действующее вещество демонстрирует противоопухолевую активность как единственное средство на животных моделях с использованием BCR - ABL+ опухолевых клеток.

Іматиніб также является ингибитором рецепторной тирозинкинази для тромбоцитарного фактора роста(PDGF), PDGF - R и фактора стволовых клеток(SCF), с- Kit, а также ингибуе PDGF - и SCF- опосредствованную клеточную активность. Іn vitro иматиниб ингибуе пролиферацию и индуктирует апоптоз в клетках гастроинтестинальних стромальних опухолей(ГІСП) с экспрессией активации Kit -мутации. Существенная активация рецептора PDGF или BCR - ABL протеин-тирозинкинази в результате слияния с разными белками-партнерами или существенной продукции PDGF были привлечены в патогенезе миелодиспластичних/миелопролиферуючих опухолей(МДС/МПХ), гипереозинофильного синдрому/хронической еозинофильной лейкемии(ГЕС/ХЭЛ) и выпирающей дерматофибросаркоми(ДФСВ). Іматиніб ингибуе передачу сигнала и пролиферацию клеток, обусловленную нарушением регуляции PDGFR и активности ABL кинази.

Клинические исследования при хроническом миелобластному лейкозе

Эффективность иматинибу основана на общем гематологическом и цитогенетическом ответе на лечение и выживании без прогресса заболевания. За исключением впервые установленного диагноза ХМЛ в хронической фазе, не существует контролируемых исследований, которые демонстрируют позитивный клинический эффект в виде улучшения симптомов, связанных с болезнью, или повышенного выживания.

Три масштабных международных открытых неконтролируемых исследования II фазы были проведены при участии пациентов из ХМЛ с позитивной филадельфийской хромосомой(Ph+) в таких стадиях заболевания : поздний, бластного кризу, фазе акселерации, с другими Ph+ лейкемиями или из ХМЛ в хронической фазе, при условии неэффективности терапии альфа-интерфероном(IFN). Одно масштабное открыто многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы было проведено при участии больных из впервые выявленной ХМЛ из Ph+. Кроме того, дети получали лечение в двух исследованиях I фазы и одном исследовании ІІ фазы.

Во всех клинических исследованиях 38-40% пациентов были возрастом ≥ 60 годы, а 10-12% пациентов - ≥ 70 годы.

Хроническая фаза, впервые установленный диагноз. Это исследование III фазы у взрослых пациентов сравнивало лечение с помощью монотерапии иматинибом или комбинацией альфа-интерферону(IFN) плюс цитарабин(Ara - C). Пациентам, которые имели недостаточный ответ(отсутствие полного гематологического ответа на 6 месяце терапии, повышения уровня лейкоцитов, отсутствие полного цитогенетического ответа на 24 месяцы), потеряли реакцию на терапию(потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа) или продемонстрировали тяжелую непереносимость лечения, было разрешено переходить к альтернативным группам лечение. В группе иматинибу пациенты получали 400 мг препарата ежедневно. В группе интерферона больных лечили, начиная с целевой дозы интерферона 5 млн ОД/м2/сутки подкожно в сочетании с подкожным введением Ara - C 20 мг/м2/сутки в течение 10 дней на месяц.

В целом 1106 пациенты были рандомизированы по 553 лица в каждой группе. Выходные данные были хорошо сбалансированы между двумя группами. Средний возраст представлял 51 год(диапазон 18-70 годы), 21,9 % пациенты возрастом ≥ 60 годы. 59 % представляли мужчины и 41 % ‒ женщины; 89,9% ‒ представители европеоидной расы и 4,7% - негроидной расы. Через семь лет после привлечения последнего пациента средняя длительность терапии первой линии сложила 82 и 8 месяцы для группы иматинибу и интерферона соответственно. Средняя длительность лечения второй линии терапии иматинибом сложила 64 месяцы. В целом у пациентов, которые получали терапию первой линии иматинибом, средняя суточная доза представляла 406 ±76 мг. Первичной конечной точкой эффективности исследования является выживание без прогресса заболевания. Прогресс был определен как любое из таких событий : прогресс к фазе акселерации или бластного криза, летальное следствие, потеря полного гематологического ответа или полного цитогенетического ответа или увеличения уровня лейкоцитов у пациентов, которые не достигли полного гематологического ответа, невзирая на адекватное лечение.

Полный цитогенетический ответ, гематологический ответ, молекулярный ответ(оценка минимальной остаточной болезни), время к фазе акселерации или бластного криза, а также выживания являются основными вторичными конечными точками. Даны относительно ответа на лечения приведенные в таблице 1.

Таблица 1. Терапевтический эффект исследуемого лечения у пациентов из впервые выявленным ХМЛ(хронический миелобластний лейкоз) (даны за 84 месяцы).

Определение показателей полной гематологической реакции, главной и полной цитогенетической реакций на врачебную терапию первой линии проводилось за методом Каплана-Мейєра, где субъекты, что не реагируют не лечения, выбывают из исследования после последнего обзора. На основе метода рассчитано, что суммарный эффект лечения первой линии иматинибом в период с 12 до 84 месяцев терапии должен улучшиться к таким показателям: ПГР с 96,4% до 98,4% и ПЦгР с 69,5% до 87,2% соответственно.

На протяжении семилетних наблюдений в группах терапии иматинибом зафиксированы 93(16,8%) случаи прогресса болезни : 37(6,7%) - развитие бластного криза и фазы акселерации, 31 - потеря ГЦгР, 15(2,7%) - потеря ПГР или рост количества лейкоцитов и 10(1,8%) - смерть пациента, не связанная из ХМЛ. Тогда как в группах лечения ІФН+Ara - C зафиксировано 165(29,8%) случаи прогресса болезни, с каких 130 наблюдались в течение медикаментозной терапии ІФН+Ara - C первой линии.

Предсказуемый процент пациентов, в которых не наблюдалось фазы акселерации или бластний кризисов на 84 месяцы терапии, в группах иматинибу был значительно высшим сравнительно с группой ІФН(92,5% против 85,1%, р<0,001). Годовой показатель прогресса фазы акселерации или бластного криза уменьшался пропорционально времени медикаментозной терапии и представлял меньше 1% на четвертый и пятый год лечения. Ожидаемый показатель выживания без прогресса болезни на 84 месяцы представлял 81,2% в группе иматинибу и 60% в контрольной группе(р<0,001). Ежегодный уровень любого вида прогресса ХМЛ также в динамике уменьшался.

Общая смертность пациентов в группах иматинибу и ІФН+Ara - C представляла 71(12,8%) и 85(15,4%), соответственно. Общий предсказуемый процент выживания на 84 месяцы должен складывать 86,4%(83, 90) против 83,3%(80, 87) в рандомизированных группах иматинибу и ІФН+Ara - C соответственно(р=3D0,073, логарифмический ранговый критерий). На данный конечный результат значительное влияние имеет высокий переходный показатель от ІФН+Ara - C к иматинибу. В дальнейшем эффект терапии иматинибом относительно выживания в хронической фазе впервые диагностированного ХМЛ определялся путем ретроспективного анализа вышеупомянутых данных касательно иматинибу с первичными данными другого исследования в аналогичном режиме в фазе ІІІ с использованием ІФН+Ara - C(n=3D325). В результате анализа наблюдалось преимущество иматинибу над ІФН+Ara - C в общих показателях выживания(р<0,001); в течение 42 месяцев умерло 47(8,5%) больных в группах иматинибу и 63(19,4%) - ІФН+Ara - C.

На долгосрочный конечный результат у пациентов группы иматинибу значительно влиял уровень цитогенетических и молекулярных данных ответа на лечение. Принимая во внимание ожидаемый процент 96%(93%) пациентов из ПЦгР(ЧЦгР) на 12 месяце, в которых не наблюдалось развития болезни в виде фазы акселерации или бластного криза на 84 месяцы, лишь в 81% больных без ГЦгР на 12 месяце не зафиксирован прогресс ХМЛ к поздней стадии на 84 месяцы(р<0,001 вообще, р=3D0,25 между ПЦгР и ЧЦгР). У пациентов с уменьшением транскрипции Bcr - Abl на 12 месяце хотя бы на 3 логарифмы достоверность перехода со стадии ремиссии до фазы акселерации/бластного криза представляет 99% на 84 месяцы. Подобные результаты также были получены во время поэтапного 18-месячного анализа.

В данном исследовании позволялось проводить повышение дозы препарата из 400 мг до 600 мг на сутки, дальше из 600 мг до 800 мг на сутки. После 42 месяцев наблюдение в 11 пациентов наблюдалось уменьшение(в течение 4 недель) цитогенетической реакции на лечение. Из 11 пациентов четырем была повышена доза до 800 мг на сутки, в 2 с 4 возобновился цитогенетический ответ(1 частичная и 1 полная, в последнего также получен молекулярный ответ). Из 7 пациентов, которым дозу не повышали, лишь в одного наблюдался возобновленный полный цитогенетический ответ. Процент некоторых побочных реакций был больше у больных с повышенным дозированием 800 мг на сутки сравнительно с популяцией пациентов к повышению доз(n=3D551). Наиболее распространенными побочными явлениями были кровотечения желудочно-кишечного тракта, конъюнктивит и рост показателей трансаминазы или билирубина. Частота возникновения других побочных эффектов является аналогичной или более низкой.

Хроническая фаза, неудачная терапия интерфероном. Медикаментозную терапию 532 взрослых пациентов проводили с начальной дозой 400 мг. Пациенты были распределены на три основных категории: отсутствие гематологического ответа(29%), отсутствие цитогенетического ответа(35%) или толерантность к интерферону(36%). Больные находились в поздней хронической фазе ХМЛ и получали среднестатистическую от предыдущего 14-месячного лечения ІФН терапию в дозировании ≥ 25×106 мкМЕ/неделя; среднее время от момента установления диагноза - 32 месяцы. Основная переменчивая эффективность исследования заключалась в уровне цитогенетического ответа на лечение(полный и частичный ответ, 0-35% Ph+ метафаз в костном мозге).

В данном исследовании 65% пациентов получили главный цитогенетический ответ, который был полным в 53%(подтверждено 43%) больных(таблица 2). Полный гематологический ответ достигнут у 95% пациентов.

Фаза акселерации. До испытания привлечено 235 взрослые пациенты в фазе акселерации. Первые 77 больных получали начальную дозу препарата 400 мг, в дальнейшем за протоколом было разрешено повысить дозу. Последние 158 пациенты начали лечение с дозы 600 мг.

Основная переменчивая эффективность исследования базировалась на показателе гематологической реакции, которая также отчитывалась как полный гематологический ответ, отсутствия случаев лейкемии(то есть отсутствие бластив в костном мозге и крови, но без полного возобновления показателей периферийной крови как при полном ответе), или переход в хроническую стадию ХМЛ. Подтвержденный гематологический ответ наблюдался у 71,5% пациентов(таблица 2). Важно, что 27,7% больных также получили главную цитогенетическую реакцию. Полным ответ был у 20,4%(подтверждено 16%) пациентов. На этот момент у субъектов, которые получали дозу 600 мг, средний срок выживания в ремиссии и общее выживание оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца, соответственно.

Мієлоїдна бластна кризис. До испытания привлечено 260 пациенты из миелоидной бластной кризисом. В прошлом 95(37%) получали химиотерапию для лечения фазы акселерации или бластного криза(уже пролеченные пациенты) и 165(63%) - не лечились. Первые 37 больных получали начальную дозу 400 мг, в дальнейшем за протоколом было разрешено повысить дозу. Последние 223 пациенты начали лечение с дозы 600 мг.

Основной переменной эффективности был показатель гематологического ответа, который также отчитывался как полный гематологический ответ, отсутствию признаков лейкоза или возвращения к хронической фазе ХМЛ с подобными фазе акселерации критериями. В данном исследовании 31% пациентов получил гематологический ответ(36% ранее не леченых пациентов и 22% в прошлом уже леченых). Также уровень реакций на терапию был более высок у больных, которые получали дозу 600 мг(33%) сравнительно с теми, кто получал 400 мг(16%, р=3D0.0220). На данный момент средний срок выживания пациентов, которые раньше не лечились, и тех, кто получал медикаментозную терапию, оценивается на уровне 22,9 и 42,5 месяца соответственно.

Лимфоидный бластна кризис. К фазе И исследованию привлечено ограниченное количество таких пациентов(n=3D10). Гематологический ответ в течение 2-3 месяцев наблюдался на уровне 70%.

Таблица 2. Ответ на медикаментозную терапию у взрослых, больных на ХМЛ

Деть. К И фазы клинического исследования с повышенным дозированием препарата привлечены 26 дети возрастом <18 годы из ХМЛ в хронической фазе(n=3D11), во время бластного криза или из Ph+ острым лейкозом(n=3D15). Данная популяция больных в прошлом получала интенсивную терапию: в 46% в анамнезе трансплантация костного мозга(ТКМ) и в 73% ‒ комбинированная химиотерапия. Пациентам было назначено дозирование иматинибу 260 мг/м2/день(n=3D5), 340 мг/м2/день(n=3D9), 440 мг/м2/день(n=3D7) и 570 мг/м2/день(n=3D5). Из общего количества были доступны для анализа всего 9 пациенты с хронической стадией ХМЛ и цитогенетическими данными; 4(44%) и 3(33%) получили соответственно полную и частичную цитогенетическую реакцию, значение ГЦгР - 77%.

Все к фазе ІІ открытого многоцентрового неконтролируемого исследования привлечено 51 ребенок из впервые диагностированным ХМЛ в хронической стадии. Пациентам назначено 340 мг/м2/день иматинибу без перерыва в связи с отсутствием дозолимитуючеи токсичности препарата. После 8 недель терапии у детей из впервые диагностированным ХМЛ был получен быстрый ответ на лечение: ПГР - 78%. Повышенный показатель ПГР сопровождался развитием полной цитогенетической реакции(ПЦгР) в 65%, что подобный полученному результату у взрослых пациентов. Также дополнительно частичная цитогенетическая реакция(ЧЦгР) наблюдалась в 16% тех, кто имел ГЦгР 81%. В большинстве больных, которые получили ПЦгР между 3 и 10 месяцем лечения, среднее время появления реакции оценено на уровне 5,6 месяца(на основе метода Каплана-Мейєра).

Клинические исследования Ph+ГЛЛ(Ph- хромосомопозитивний острый лимфобластный лейкоз)

Впервые диагностирован Ph+ГЛЛ. В ходе контролируемого исследования(ADE 10) эффективности иматинибу сравнительно с индукционной химиотерапией 55 впервые диагностированным пациентам в возрасте от 55 лет применяли монотерапию иматинибом. В результате достигнуто значительно высшего уровня полного гематологического ответа сравнительно с химиотерапией(96,3% против 50%; р=3D0,0001). В случаях, когда консервативная терапия иматинибом была назначена пациентам, которые плохо реагировали или не реагировали вообще на химиотерапию, 9(81,8%) из 11 больных получили полный гематологический ответ. Клинический эффект связывается со значительным уменьшением транскрипции bcr - abl в группе иматинибу сравнительно с группой химиотерапии через 2 недели лечения(р=3D0,02). После индукции все пациенты получали иматиниб и консолидационную химиотерапию(см. таблицу 3), уровень транскрипции bcr - abl в обеих группах через 8 недели был одинаковым. Как и ожидалось в начале дизайна исследования, не были зафиксированы разницы в длительности ремиссии, выживании при полном выздоровлении или общем показателе выживания. Также пациенты с полным молекулярным ответом и минимальными остатками болезни имели лучший результат лечения в показателях длительности ремиссии(р=3D0,01) и выживания после полного выздоровления.

Во время четырех неконтролируемых клинических исследований(AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01) популяции из 211 впервые диагностированных Ph+ГЛЛ пациентов получили результаты, аналогичные к вышеприведенным. Терапия иматинибом в комбинации с индукционной химиотерапией(см. таблицу 3) привела к уровню гематологического ответа в 93%(147 из 158 исследованные пациента) и уровня главного цитогенетического ответа в 90%(19 из 21 исследованного пациента). Полная молекулярная реакция достигла 48%(49 из 102 исследованных больных). Показатели выживания после полного выздоровления(ВПО) и общей выживаемости(ЗВ) в двух исследованиях(AJP01 и AUS01) превысили 1 год, которые являются больше данных исторического мониторинга(ВПО p<0,001; ЗВ p<0,0001).

Таблица 3. Схема лечения химиотерапией в комбинации из иматинибом

Обострение/резистентность Ph+ГЛЛ. При применении монотерапии иматинибом пациентам с обострением или резистентностью к лечению Ph+ГЛЛ ответ на медикаментозную терапию зафиксирован в 53 с 411 больных, главную цитогенетическую реакцию - в 23%, гематологическую реакцию - в 30%(9% ‒ полная). Примечание: 353 из 411 пациента лечились в программах с расширенным доступом, где не было собрано данных о главном ответе на проведенную терапию. Среднее время прогресса всей популяции(411 больных) с обострением или резистентностью к лечению Ph+ГЛЛ представляло 2,6-3,1 месяца, а средний показатель общего выживания - от 4,9 до 9 месяцев. Аналогичные данные были получены при повторном анализе с включением лишь пациентов возрастом свыше 55 лет.

Клинические исследования МДС/МПС(миелодиспластичного/миелопролиферуючего синдрома)

Клинический опыт применения иматинибу при данной патологии ограничен и базируется на показателях гематологического и цитогенетического ответа. Отсутствуют любые клинические исследования, которые демонстрировали бы значительный клинический эффект медикаментозной терапии или роста уровня выживаемости больных. Во время фазы ІІ открытого многоцентрового клинического исследования(В2225) проводилось тестирование иматинибу в разных популяциях пациентов с заболеваниями, которые угрожают жизни и связаны с Abl, Kit или PDGFR протеин-тирозинкинази. В испытании участвовали 7 больных на МДС/МПС, которые получали 400 мг иматинибу на день. В трех из них наблюдалась полная гематологическая реакция(ПГР) и в одного - частичная(ЧГР). Во время исследования три из четырех пациентов с выявленной перестройкой гена PDGFR получили гематологический ответ(2 ПГР и 1 ЧГР). Век больных представлял от 20 до 72 лет. Также в дальнейшем в 13 изданиях были опубликованы отчеты о 24 пациентах из МДС/МПС. 21 больной получал 400 мг иматинибу на сутки, остальным были назначены меньшие дозирования. Перестройка гена PDGFR выявлена в 11 пациентов, 9 из них получили ПГР и 1 - ЧГР. Век больных представлял от 2 до 79 лет. В последних публикациях появилась обновленная информация о 6 из 11 пациентов, все они находятся в цитогенетической ремиссии(период 32-38 месяцы). В подобной публикации приведены данные долговременных наблюдений за 12 пациентами с МДС/МПС и перестройкой гена PDGFR(5 больных из исследования В2225). Эти больные получали иматиниб в среднем в течение 47 месяцев(от 24 дней до 60 месяцев). Наблюдение за 6 из них длится уже в течение 4 лет. В 11 больных зафиксирована скорая ПГР; в 10 - полная нормализация цитогенетических показателей и уменьшение или полное исчезновение количества транскрипций. Гематологический и цитогенетический ответы возникали в среднем в течение 49 месяцев(от 19 до 60) и 47 месяцы(от 16 до 59) соответственно. Уровень общего выживания с момента установления диагноза сложил 65 месяцы(от 25 до 234). Назначение иматинибу пациентам без генетических транслокаций не приводило к значительным клиническим результатам.

Отсутствуют любые клинические исследования детей из МДС/МПС. Информация о 5 пациентах из МДС/МПС, связанных с перестройкой гена PDGFR, была опубликована в 4 изданиях. Век больных был от 3 месяцев до 4 лет, иматиниб назначали в дозировании 50 мг или от 92,5 до 340 мг/м2 на сутки. У всех пациентов зафиксирован полный гематологический ответ, цитогенетический та/або клинический ответ.

Клинические исследования при участии пациентов из ГЕС(гипереозинофильним синдромом) /ХЭЛ(хроническим еозинофильним лейкозом)

В ходе одного открытого многоцентрового клинического исследования фазы II(исследование препарата B2225) проводилось испытание иматинибу в разных популяциях пациентов с грозящими жизни заболеваниями, связанными с Abl, Kit или протеин-тирозинкиназой рецептора ТФР. В ходе этого исследования 14 пациенты из ГЕС/ХЭЛ проходили лечения иматинибом в дозе от 100 мг до 1000 мг на сутки. Кроме того, как сообщалось в 35 опубликованных описаниях случаев и исследованиях серии случаев, 162 пациента из ГЕС/ХЭЛ получали иматиниб в дозах от 75 мг до 800 мг на сутки. Цитогенетические нарушения оценивались в 117 пациентов с общей численностью популяции 176 пациенты. В 61 из 117 пациентов было выявлено гибридную киназу FIP1L1 - PDGFRα. В других 3 опубликованных описаниях случаев еще у четырех пациентов из ГЕС была выявлена позитивная реакция на FIP1L1 - PDGFRα. Все 65 пациенты с позитивной реакцией на гибридную киназу FIP1L1 - PDGFRα достигли стойкого гематологического ответа в течение месяца(диапазон от 1+ до 44+ месяцев, которые были цензируемыми на момент сообщения). Как сообщалось в недавней публикации, 21 с 65 этих пациентов также достигли полной молекулярной ремиссии со средним периодом дальнейшего наблюдения 28 месяцы(диапазон 13-67 месяцы). Возраст этих пациентов колебался от 25 до 72 лет. Кроме того, в других описаниях случаев исследователи сообщали об улучшении в симптоматике и нарушениях функций других органов. Улучшения отмечались со стороны сердца, нервной системы, кожи/подкожных тканей, органов дыхательной системы/грудной клетки/средостения, опорно-двигательного аппарата/соединительной ткани/сосудов, желудочно-кишечному тракту.

Контролируемые исследования при участии детей из ГЕС/ХЭЛ не проводились. В 3 публикациях о трех(3) пациентов из ГЕС и ХЭЛ, связанных с рецептором ТФР, были зарегистрированные перестройки генов. Возраст этих пациентов колебался от 2 до 16 лет, и иматиниб вводили в дозе 300 мг/м2 на сутки или в диапазоне доз 200-400 мг на сутки. Все пациенты достигли полного гематологического ответа, полного цитогенетического ответа та/або полного молекулярного ответа.

Клинические исследования при участии пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГІСП

Одно открытое рандомизировано неконтролируемое международное исследование фазы II проводилось при участии пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСП). В это исследование были включены и рандомизированы 147 пациенты для приема препарата в дозе 400 мг или 600 мг перорально один раз на сутки сроком до 36 месяцев. Эти пациенты были в возрасте от 18 до 83 лет и имели морфологический диагноз Kit- позитивной злокачественной ГІСП, которая была неоперабельной и/или метастатической. Регулярно проводились имуногистохимични анализы из Kit- антителами(А- 4502, кроличьи поликлональные антисыворотки, 1: 100; ДАКО корпорация, Карпінтерія, Калифорния) в соответствии с анализом методом применения комплекса авидин-биотин-пероксидаза после демаскировки антигену.

Начальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Опухоли должны были быть измеримыми хотя бы в одном месте заболевания и характеристики ответа базировались на критериях Юго-западной онкологической группы(SWOG). Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4. наилучший ответ опухоли в исследовании STIB2222(ГІСТ)

Отличий в частоте ответов между двумя группами лечения не было. Значительное количество пациентов, у которых было стабильное течение заболевания на момент промежуточного анализа, достигли частичной ремиссии при более длительном лечении(средний период дальнейшего наблюдения представлял 31 месяц). Среднее время до получения ответа складывало 13 недели(95 % ДІ 12-23). Среднее время до установления неэффективности лечения у пациентов представляло 122 недели(95 % ДІ 106-147), тогда как в общей популяции исследования он представлял 84 недели(95 % ДІ 71-109). Среднего показателя общего выживания не достигнуто. Оценка за методом Каплана-Мейєра для установления выживания после 36-месячного периода дальнейшего наблюдения представляла 68 %.

В двух клинических исследованиях(исследование B2222 и межгрупповое исследование S0033) суточная доза иматинибу была увеличена до 800 мг для пациентов с прогрессом при низших суточных дозах 400 мг или 600 мг. Для общего клинического эффекта на уровне 26 % суточная доза была увеличена до 800 мг в целом у 103 пациентов; 6 пациенты достигли частичной ремиссии и 21 - стабилизации заболевания после эскалации дозы. Как показали доступные данные из безопасности, повышение дозы до 800 мг на сутки у пациентов с прогрессом при низших дозах 400 мг или 600 мг на сутки не влияет на профиль безопасности иматинибу.

Клинические исследования при участии пациентов из ГІСП при проведении аъдювантной терапии

В ходе многоцентрового двойного слепого долгосрочного плацебо-контролируемого исследования фазы III(Z9001) при участии 773 пациентов иматиниб исследовался как адъювантная терапия. Возраст этих пациентов колебался от 18 до 91 года. В исследование были включенные пациенты с гистологическим диагнозом первичной ГІСП, какие експресували Kit- белок по результатам имунохимичного исследования и имели размер опухоли ≥ 3 см в максимальном измерении с полной резекцией первичной ГІСП в течение 14-70 дней до регистрации. После резекции первичной ГІСП пациенты были рандомизированы в одну из двух групп исследования : иматиниб в дозе 400 мг/сутки или плацебо в течение одного года.

Первичной конечной точкой исследования было безрецидивне выживание(БРВ), которое определяется как время от даты рандомизации к дате рецидива или смерти в результате любой причины.

Іматиніб значительно увеличивал БРВ, у 75% пациентов было зарегистрировано безрецидивне выживание на 38 месяце приема иматинибу сравнительно с 20 месяцами в группе приема плацебо(95% ДІ, [30 - без оценивания]; [14 - без оценивания] соответственно); (относительный риск - 0,398 [0,259-0,610], р <0,0001). На протяжении года общее БРВ значительно улучшилось в группе приема иматинибу(97,7%) сравнительно с плацебо(82,3%) (р <0,0001). Риск рецидива, таким образом, уменьшился приблизительно на 89% сравнительно с плацебо(отношение рисков - 0,113 [0,049-0,264]).

Риск рецидива у пациентов после операции из удаления первичной ГІСП оценивали методом ретроспективного анализа на основе таких прогностических факторов: размер опухоли, митотический индекс, локализация опухоли. Данные митотического индекса были доступны для 556 из 713 пациентов, которые начали лечение. Результаты анализа подгрупп в соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии вооруженных сил США приведены в таблице 5. В группах с низкой и очень низкой степенью риска преимуществ не отмечено. Не было преимуществ и в показателе общего выживания.

Таблица 5. Резюме анализа БРВ в ходе исследования Z9001 в соответствии с классификацией риска Национального института здравоохранения США и Института патологии вооруженных сил США.

* Полный период дальнейшего наблюдения; не определенный

В ходе второго многоцентрового открытого исследования фазы III(SSG XVIII/AIO) сравнивалось лечение иматинибом в дозе 400 мг/сутки в течение 12 месяцев с 36-месячным периодом лечения пациентов после хирургической резекции ГІСП и одним из таких параметров : диаметр опухоли > 5 см и митотический индекс > 5/50 в поле зрения или диаметр опухоли > 10 см и любой митотический индекс или опухоль любого размера с митотическим индексом > 10/50 в поле зрения или опухолями с прорывом в брюшную полость. В целом 397 пациенты согласились на участие в исследовании и были рандомизированы(199 пациенты в группу лечения в течение 12 месяцев и 198 пациентов в группу лечения в течение 36 месяцев), средний возраст представлял 61 год(диапазон от 22 до 84 лет). Средний период дальнейшего наблюдения представлял 54 месяцы(от даты рандомизации к дате закрытия данных) с общим периодом между первым рандомизированным пациентом и к дате закрытия данных в 83 месяцы.

Первичной конечной точкой исследования было безрецидивне выживание(БРВ), которое определяется как время от даты рандомизации к дате рецидива или смерти в результате любой причины.

При лечении иматинибом в течение тридцати шести(36) месяцев БРВ был значительно длиннее сравнительно с 12 месяцами лечения иматинибом(с общим отношением рисков(ВР) =3D 0,46 [0,32, 0,65], р <0,0001) (таблица 6).

Кроме того, при лечении иматинибом в течение тридцати шести(36) месяцев значительно длиннее было общее выживание(ЗВ) сравнительно с 12 месяцами лечения иматинибом(ВР =3D 0,45 [0,22, 0,89], р <0,0187) (таблица 6).

Большая длительность лечения(> 36 месяцы) может задержать начало дальнейших рецидивов, однако влияние этого открытия на общее выживание остается неизвестным.

Общее количество смертей представляли 25 в группе лечения в течение 12 месяцев и 12 в группе лечения в течение 36 месяцев.

Во время анализа пациентов, которые начали проходить лечение, то есть в том числе всей исследуемой популяции, лечение иматинибом в течение 36 месяцев показало лучшие результаты, чем в группе лечения в течение 12 месяцев. В плановом анализе подгрупп по типу мутаций, ВР для БРВ в группе лечения в течение 36 месяцев для пациентов с мутациями екзона 11 представляло 0,35 [95% ДІ : 0,22, 0,56]. Нельзя было сделать выводов относительно других подгрупп с менее распространенными мутациями в связи с малым количеством наблюдаемых событий.

Таблица 6. Лечение иматинибом в течение 12 месяцев и 36 месяцы(исследование SSGXVIII / AIO)

Контролируемые исследования при участии детей из c - Kit позитивными ГІСП не проводились. В 7 публикациях сообщалось о семнадцати(17) пациентах из ГІСП(из Kit и ТФРР мутациями или без них). Возраст этих пациентов колебался от 8 до 18 лет, и иматиниб вводили как адъювантную или метастатическую терапии или в диапазоне доз от 300 до 400 мг на сутки. В большинстве детей, которые проходили лечение ГІСП, не хватало данных, которые подтверждают c, - Кit или ТФРР мутации, которые могли бы привести к смешанным клиническим результатам.

Клинические исследования при участии пациентов из дерматофибросаркомой выпирающей(ДФСВ)

Одно открыто многоцентровое клиническое исследование фазы II(исследование B2225) проводилось при участии 12 пациентов из ДФСВ, которые получали лечение иматинибом в дозе 800 мг на сутки. Возраст пациентов из ДФСВ колебался от 23 до 75 лет; ДФСВ были метастатическими, с локальным рецидивом после первичной резекции и не поддавались дальнейшей резекции на момент включения в исследование. Начальные доказательства эффективности базировались на объективной частоте ответа. Из 12 пациентов, включенных в исследование, в 9 наблюдался ответ на лечение, в одного - полная и в 8 - частичная. У трех пациентов с частичным ответом впоследствии были отсутствующие признаки заболевания после хирургического лечения. Медиана длительности терапии в исследовании B2225 представляла 6,2 месяца с максимальной длительностью 24,3 месяца. В 5 опубликованных описаниях случаев сообщалось еще о 6 пациентах из ДФСВ, которые проходили лечение иматинибом, их возраст колебался от 18 месяцев до 49 лет. Взрослые пациенты, о которых сообщалось в публикациях, проходили лечения иматинибом в дозе 400 мг(4 случаи) или в дозе 800 мг(1 случай) на сутки. В 5 пациентов наблюдался ответ на лечение, в 3 - полная и в 2 - частичная. Медиана длительности терапии в публикациях колебалась от 4 недель до свыше 20 месяцев. Транслокация t(17: 22)[(q22: q13)], или продукт его гена, были присутствующими почти у всех пациентов, в которых наблюдался ответ на лечение иматинибом.

Контролируемые исследования при участии детей из ДФСВ не проводились. В 3 публикациях у пяти(5) пациентов были зарегистрированные перестройки генов, связанные ДФСВ и рецептором ТФР. Возраст этих пациентов колебался от новорожденных до 14 лет, и иматиниб вводили в дозе 50 мг на сутки или в диапазоне доз от 400 до 520 мг/м2 на сутки. Все пациенты достигли частичного и/или полного ответа на лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика иматинибу

Оценка фармакокинетики иматинибу проводилась при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профили анализировались на 1 день, а также на 7 день или на 28 день, когда была достигнута равновесная концентрация иматинибу в плазме крови.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность иматинибу складывает в среднем 98%. Коэффициент вариации для AUC иматинибу в плазме крови имеет разные уровни между пациентов при пероральном приеме препарата. При назначении препарата с едой, которая имеет высокое содержание жиров, сравнительно с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания(уменьшение Cmax иматинибу на 11% и удлинение tmax на 1,5 часы) с незначительным уменьшением AUC(7,4%) сравнительно с приемом натощак. Влияние предыдущего хиругричного вмешательства на желудочно-кишечном тракте на абсорбцию лекарственного средства не исследовалось.

Распределение

По данным исследований in vitro, при клинически значимых концентрациях приблизительно 95% иматинибу связывается с белками плазмы крови(главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, незначительной мерой с липопротеином).

Биотрансформация

Главным метаболитом иматинибу, который циркулирует в кровяном русле, есть N- деметилеване пиперазинове производное, какое in vitro имеет фармакологическую активность, подобную неизмененному препарату. Было установлено, что плазменные значения AUC для данного метаболиту складывают лишь 16% AUC для иматинибу. Связывание N- деметилеваного метаболиту с белками плазмы крови подобное неизмененному препарату.

Іматиніб и N- деметилеваний метаболит вместе складывают близко 65% циркулирующей радиоактивнисти(AUC(0-48)). Остальная циркулирующая радиоактивность состоит из ряда незначительных метаболитив.

Результаты исследований in vitro показали, что CYP3A4 является основным ферментом P450 человека, который катализирует биотрансформацию иматинибу. Из группы потенциальных препаратов для совместимого лечения(ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, оксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин(IC50 50 мкм) и флуконазол(IC50 118 мкМ) показали ингибуючу действую на метаболизм иматинибу, которая может иметь клиническое значение.

Іматиніб, по данным исследований in vitro, показал, что может быть конкурентным ингибитором маркера субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ki в микросомах печенки человека было 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. Максимальная концентрация иматинибу в плазме крови больных представляла 2-4 мкмоль/л, следовательно, торможение CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболизму препаратов в сыворотке крови возможно. Іматиніб не вмешивается в биотрансформацию 5-фторурацилу, но тормозится метаболизм паклитакселу в результате конкурентного ингибування CYP2C8(Ki =3D 34,7 мкМ). Это значение Кi намного выше ожидаемого уровня в плазме крови больных, которые применяют иматиниб, следовательно, при одновременном приложении из 5-фторурацилом или лечении паклитакселом и иматинибом врачебное взаимодействие не ожидается.

Выведение

После перорального применения 14C-міченого иматинибу приблизительно 81% его выводится за 7 сутки с калом(68% введенной дозы) и с мочой(13% дозы). В неизмененном состоянии выводится приблизительно 25% дозы(20% ‒ с калом и 5% - с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитив.

Фармакокинетика в плазме крови

Период полувыведения t½ после перорального приема у здоровых добровольцев представляет приблизительно 18 часы, что подтверждает, что назначение дозы 1 раз в сутки является приемлемым. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг наблюдается прямая линейная зависимость AUC от величины дозы. При введении повторных доз фармакокинетика иматинибу не изменяется, кумуляция препарата при постоянном приеме дозы в 1,5-2,5 раза превышала начальное значение.

Фармакокинетика у пациентов из ГІСП

У пациентов из ГІСП экспозиция была у 1,5 раза выше, чем у пациентов из ХМЛ при применении в той же дозе(400 мг на сутки). На основании предыдущего анализа фармакокинетики в популяции у пациентов из ГІСТ было установлено три переменных(альбумин, количество лейкоцитов и билирубин), которые имели статистическое отношение к фармакокинетике иматинибу. Снижение значения альбумина вызывало уменьшение клиренсу(CL/F), а также высший уровень лейкоцитов, что привело к сокращению CL/F. Однако эти показатели достаточно не значимы, чтобы корректировать дозы. В этой популяции пациентов наличие метастазов в печенке потенциально может привести к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Популяция для анализа фармакокинетики

На основе фармакокинетичних данных популяции у пациентов из ХМЛ было небольшое влияние возраста на объем распределения(12% увеличение у пациентов > 65 годы). Это изменение не считается клинически значимым. Было отмечено небольшое влияние массы тела на величину клиренса иматинибу : для пациентов с массой тела 50 кг средний клиренс представляет 8,5 л/час, а для пациентов с массой тела 100 кг средний клиренс вырастет до 11,8 л/час. Эти изменения не являются достаточным основанием для коррекции дозы с учетом массы тела. Фармакокинетика иматинибу не зависит и от пола и возраста.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб у детей быстро всасывается после приема внутренне в обеих фазах исследований. Способ применения детям - 260 и 340 мг/м2/сутки, которые имеют такое же клиническое значение, как дозы 400 мг и 600 мг для взрослых пациентов. Сравнение AUC(0-24) на 8-й день и в 1-й день на уровне дозы 340 мг/м2/сутки выявило кумуляцию в 1,7 раза после повторного приложения.

Пациенты с нарушением функции огранив

Іматиніб и его метаболити незначительной мерой выводятся почками. Поскольку почечный клиренс иматинибу небольшой, у пациентов с почечной недостаточностью снижения общего клиренса незначительное. Рост представляет приблизительно 1,5-2 разы, что отвечает 1,5-разовому росту уровня альфа-1 кислого гликопротеина в плазме крови, с которым крепко связывается иматиниб. Клиренс иматинибу, не связанного с белками плазмы крови, вероятно, похожий у пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь незначительный путь выведения для иматинибу.

Хотя результаты фармакокинетичних исследований показали, что существуют значительные вариации влияния, среднее влияние иматинибу не увеличивалось у пациентов с разной степенью печеночной дисфункции сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки.

Клинические характеристики

Показание

Неопакс® показан для лечения

· взрослых и детей с впервые диагностированным хроническим миелолейкозом(ХМЛ) с позитивной(Ph+) филадельфийской хромосомой(BCR - ABL), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия лечения;

· взрослых и детей из Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неудачи в терапии альфа-интерфероном или в фазе акселерации или бластного криза;

· взрослых пациентов с впервые диагностированной острой лимфобластной лейкемией(Ph+ ГЛЛ), с позитивной филадельфийской хромосомой, в составе химиотерапии;

· взрослых пациентов с рецидивирующей или резистентной Ph+ ГЛЛ, как монотерапия;

· взрослых пациентов из миелодиспластичними/миелопролиферуючими болезнями(МДС/МПХ) связанными с перегруппировкой генов рецептора тромбоцитарного фактора роста(ТФР).

· взрослых пациентов с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) и/хронической еозинофильной лейкемией(ХЭЛ) ли с перегруппировкой генов FIP1L1 - PDGFRα.

Влиянию Неопаксу® на результат трансплантации костного мозга выявлено не было.

Неопакс® показан для:

• лечение взрослых пациентов из Kit(CD 117) -позитивними неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальними стромальними опухолями(ГІСП);
• адъювантного лечения взрослых пациентов в которых отмечается значительный риск рецидива Kit(CD 117) -позитивних злокачественных ГІСП после резекции. Пациенты, которые имеют низкий или очень низкий риск рецидива, не повини получать адъювантную терапию;
• лечение взрослых пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой(ВДФС) и взрослых пациентов с рецидивирующей та/або метастатической ВДФС, которые не поддаются хирургическому удалению.

Эффективность препарата обусловлена общей скоростью гематологического и цитогенетического ответа у больных хроническим миелолейкозом(ХМЛ), острым лимфобластным лейкозом(Рh+ ГЛЛ), MDS/MPD, DFSP и объективной скоростью ответа у пациентов с злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта.

Эффективность иматинибу базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогресса болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ГЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при GIST и DFSP.

Противопоказание.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Активные вещества, которые могут увеличивать концентрацию иматинибу в плазме

Взаимодействие с веществами, которые ингибують активность изофермента CYP3A4 цитохрома Р450(с ингибиторами протеазы, такими как индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; антимикотиками группы азола, включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, а также некоторыми макролидами, такими как эритромицин, кларитромицин и телитромицин), может привести к снижению метаболизма и увеличению концентрации иматинибу. Наблюдалось значительное увеличение эффекта иматинибу(среднее значение Cmax и AUC иматинибу выросли на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда его назначали одновременно с одноразовой дозой кетоконазолу(ингибитора CYP3A4). Нужно быть осторожным при назначении иматинибу с ингибиторами CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматинибу в плазме

Вещества, которые являются индукторами активности CYP3A4(например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или препараты зверобоя обычного), могут значительно снизить эффект иматинибу, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Премедикация несколькими дозами рифампицину 600 мг с дальнейшим введением разовой дозы 400 мг иматинибу приводила к снижению Cmax и AUC(0 - ∞) по крайней мере на 54% и 74% от соответствующих значений без применения рифампицину. Аналогичные результаты были получены у пациентов с злокачественными глиомами, которые получали иматиниб, принимая при этом ферментиндукуючи антиконвульсанти(ФІАК), такие как карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин. Сравнительно с пациентами, которые не принимали ФІАК, значение AUC в плазме для иматинибу снизилось на 73%. Следует избегать одновременного применения рифампицину или других мощных индукторов CYP3A4 и иматинибу.

Активные вещества, концентрация которых в плазме может быть изменена под воздействием иматинибу

Іматиніб повышает средние значения Cmax и AUC симвастатину(субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на ингибування иматинибом CYP3A4. Потому рекомендуется с осторожностью назначать иматиниб с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном(например с циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимусом, ерготамином, диерготамином, фентанилом, альфентанилом, терфенадином, бортезомибом, доцетакселом и хинидином). Іматиніб может увеличить концентрацию в плазме других препаратов, что метаболизуються CYP3A4(таких как триазолобензодиазепини, дигидропиридину блокаторы кальциевых каналов, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктази, то есть статини, и др.).

Через известный повышенный риск кровотечения, который ассоциируется с применением иматинибу(например геморагии), пациенты, которым необходима антикоагулянтная терапия, должны получать антикоагулянты с низкой молекулярной массой или стандартный гепарин вместо производных кумарина, таких как варфарин.

In vitro иматиниб ингибуе активность изоферменту CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных тем, которые влияют на активность CYP3A4. Іматиніб в дозе 400 мг дважды на день ингибуе CYP2D6- опосредствованный метаболизм метопрололу, при этом Cmax и AUC метопрололу увеличиваются приблизительно на 23%(90% ДІ [1,16-1,30]). При назначении иматинибу совместно с субстратами CYP2D6 корректировки дозы не является необходимым, однако осторожность рекомендуется при его назначении с субстратами CYP2D6 с узким терапевтическим окном, такими как метопролол. Для пациентов, которые получают метопролол, нужно рассмотреть возможность клинического мониторинга.

In vitro иматиниб ингибуе О-глюкуронідацію парацетамолу со значением Ki 58,5 мкмоль/л. Это ингибування не наблюдалось in vivo после введения 400 мг иматинибу и 1000 мг парацетамолу. Влияние высших доз иматинибу и парацетамолу не изучалось.

Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении высоких доз иматинибу и парацетамолу.

У пациентов после тиреоидэктомии, которые получают левотироксин, экспозиция левотироксину в плазме может быть уменьшена при одновременном назначении иматинибу, на что следует обратить внимание. Однако механизм взаимодействия препаратов на сегодня остается неизвестным.

Существует клинический опыт одновременного назначения иматинибу вместе с химиотерапией Ph + ГЛЛ пациентам, но врачебное взаимодействие между иматинибом и химиопрепаратами являются не очень позитивной. Может расти частота нежелательных явлений, ассоциируемых из иматинибом, таких как гепатотоксичность, миелосупресия и другие. Было поставлено в известность, что применение иматинибу вместе с L- аспарагиназой может быть связано с повышением гепатотоксичности. Таким образом, применение иматинибу в комбинации с другими лекарственными средствами требует особенной осторожности.

Особенности применения

Одновременное назначение иматинибу вместе с другими лекарственными средствами может привести к их взаимодействию. С осторожностью следует принимать иматиниб с ингибиторами протеаз, азольними антимикотиками, некоторыми макролидами(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"), субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим окном(такими как циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, альфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарином и другими производными кумарина.

Одновременное применение иматинибу и лекарственных средств, которые индуктируют CYP3A4(например дексаметазону, фенитоину, карбамазепину, рифампицину, фенобарбитала или препаратов зверобоя обычного), может значительно ослабить действие иматинибу, потенциально увеличивая риск терапевтической неудачи. Поэтому следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматинибу.

Гипотиреоз

У пациентов после тиреоидэктомии, которые находились на заместительной терапии левотироксином во время лечения иматинибом, были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза. У таких больных следует тщательным образом контролировать уровни тиреотропного гормона(ТТГ).

Гепатотоксичность

Метаболизм иматинибу происходит в основном в печенке, и только 13% препарату екскретуеться почками. У пациентов с нарушением функции печенки(легкой, средней или тяжелой степени) следует тщательным образом контролировать показатели периферийной крови и уровень печеночных ферментов. Следует отметить, что у пациентов из ГІСП возможны печеночные метастазы, что может привести к нарушению функции печенки.

При применении иматинибу были случаи поражения печенки, в том числе печеночной недостаточности и некроза печенки. Когда иматиниб применялся в сочетании с высокодозовой химиотерапией, было зафиксировано увеличение частоты серьезных печеночных реакций. Функцию печенки следует тщательным образом контролировать в случаях, когда иматиниб применяется вместе с химиотерапевтическими препаратами, которые приводят к нарушению функции печенки.

Задержка жидкости

Тяжелые проявления задержки жидкости(плеврит, отеки, отек легких, асцит, поверхностный отек) были зарегистрированы приблизительно в 2,5% больных из впервые диагностированным ХМЛ, которые принимали иматиниб. Поэтому настоятельнее рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациента. Причины неожиданного быстрого увеличения массы должны быть тщательным образом изучены и при необходимости следует употребить соответствующих пидтримуючих и терапевтических мероприятий. В ходе клинических испытаний было зафиксировано увеличение числа этих событий у летних пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. Поэтому при применении иматинибу больным с сердечной дисфункцией следует проявлять осторожность.

Пациенты с заболеваниями сердца

Следует обеспечить тщательный надзор за пациентами с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с симптомами сердечной или почечной недостаточности следует обследовать и лечить.

У пациентов с гипереозинофильним синдромом(ГЕС) при инфильтрации ГЕС-клітин в миокард в скрытой форме в начале терапии иматинибом были зафиксированы одиночные случаи кардиогенного шока/дисфункции левого желудочка, связанные с дегрануляцией ГЕС-клітин. Это состояние, как сообщается, является оборотным при назначении системных стероидов, принятии мер поддержки кровообращения и временной отмене иматинибу. Зарегистрированы кардиологические нежелательные явления во время терапии иматинибом является нечастыми, к началу лечения в популяции ГЕС/ХЭЛ следует тщательным образом оценить соотношение пользы/риска от такой терапии.

Мієлодиспластичні/миелопролиферуючи заболевания с генными перестройками PDGFR и системный мастоцитоз могут ассоциироваться с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому к назначению иматинибу необходимая консультация кардиолога, проведения эхокардиографии и определения сывороточного тропонину у пациентов из ГЕС/ХЭЛ и у пациентов из МДС/МПЗ или СМ, которые ассоциируются с высоким уровнем эозинофилов. При любых подозрительных симптомах при инициировании терапии иматинибом следует учитывать возможность надзора у кардиолога и профилактического применения системных стероидов(1-2 мг/кг) в течение одного-двох недель.

Желудочно-кишечные кровотечения

В ходе исследования пациентов с неоперабельным и/или метастатическим ГІСП сообщалось о возникновении кровоизлияний как в желудочно-кишечном тракте, так и внутрь опухоли. На основании имеющихся данных не было выявлено факторов(таких как, например, размер и локализация опухоли, нарушения коагуляции), которые бы увеличивали риск возникновения кровотечения любого типа у пациентов из ГІСП. Поскольку увеличения степени васкуляризации и повышения склонности к кровотечениям являются элементами процесса возникновения и клинического хода ГІСП, следует применять стандартные методы и процедуры для мониторинга и терапии кровотечений у всех пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Через возможное возникновение синдрома лизиса опухоли(СЛП) перед введением иматинибу рекомендуется коррекция клинически значимого обезвоживания и лечения по поводу высоких уровней мочевой кислоты.

Лабораторные исследования

Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить общий анализ крови. Терапия иматинибом больных на ХМЛ связана с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако появление этих цитопений, вероятно, связанная со стадией заболевания, на которой происходит лечение, и они были чаще у пациентов с острой фазой ХМЛ или бластним кризом в сравнении с пациентами из ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом можно прекратить или дозу можно уменьшить.

У пациентов, которые получают иматиниб, следует регулярно контролировать функцию печенки(уровни трансаминаз, билирубина, щелочной фосфатазы).

У пациентов с нарушениями функции почек содержимое иматинибу в плазме преимущественно является выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Это, вероятно, связано с повышенным уровнем в плазме этих больных альфа-1-кислого гликопротеина(АГП), белка, который связывается из иматинибом. Лечение пациентов с нарушением функции почек следует начинать с минимальной начальной дозы. Больные с тяжелой почечной недостаточностью требуют осторожного лечения. При непереносимости препарата дозу можно снизить.

Педиатрическая популяция

Были сообщения о случаях задержки роста у детей, которые получали иматиниб. Долгосрочные эффекты длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестны. Таким образом, во время лечения иматинибом рекомендуется тщательный мониторинг развития детей.

Неопакс® в своем составе содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность

Даны о применении иматинибу беременным женщинам ограничены. Однако исследования на животных показали, что репродуктивная токсичность и потенциальный риск для плода неизвестны. Іматиніб не следует применять во время беременности без неотложной надобности. Если препарат применяют во время беременности, пациентке следует сообщить о потенциальном риске для плода.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны использовать эффективные методы контрацепции.

Грудное выкармливание

Информация о концентрации иматинибу в грудном молоке ограничена. Исследования, проведенные при участии двух женщин, которые кормят груддю, показали, что иматиниб и его активные метаболит могут попадать в грудное молоко. Соотношение уровней в грудном молоке и в плазме, что изучалось у одной пациентки, представляло 0,5 для иматинибу и 0,9 для метаболиту, что дает возможность допустить наличие значительного количества метаболиту в грудном молоке. С учетом сочетания концентраций иматинибу и метаболиту и максимальным ежедневным потреблением молока грудными детьми, общее ожидаемое влияние было низким(~10% терапевтической дозы). Однако через неизвестные последствия влияния малых доз иматинибу на младенцев женщины, которые принимают иматиниб, не должны кормить груддю.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупредить, что во время лечения иматинибом они могут чувствовать нежелательные эффекты, такие как головокружение, нечеткость зрения или сонливость. Поэтому следует быть внимательными при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию должен проводить врач, который имеет опыт в лечении пациентов с гематологическими злокачественными опухолями и злокачественными саркомами в зависимости от показаний.

Для доз по 400 мг и выше(см. рекомендации относительно дозирования ниже) доступные таблетки по 400 мг(неделимые).

Для доз, других за 400 и 800 мг(см. рекомендации относительно дозирования ниже), доступные таблетки по 100 мг, которые делятся.

Назначенную дозу следует принимать перорально во время еды с большим количеством воды для предотвращения желудочно-кишечных расстройств. Дозы по 400 и 600 мг принимать один раз на сутки, тогда как дозу 800 мг нужна разделить на два приема на день по 400 мг, утром и вечером.

Для пациентов, которые не способны глотать таблетки, покрытые пленочной оболочкой, эти таблетки можно растворить в стакане минеральной воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток растворить в соответствующем объеме напитка(приблизительно 50 мл для таблетки 100 мг и 200 мл для таблетки 400 мг). Суспензию нужно принять сразу после полного растворения таблетки(таблеток).

Дозирование для взрослых пациентов при хроническом миелолейкозе(ХМЛ)

Рекомендованная доза Неопаксу® представляет 400 мг/день для взрослых больных на ХМЛ в хронической фазе. Хроническая фаза ХМЛ определяется при наличии таких критериев: <15% бластив в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови <20%, тромбоцитов >100 * 109/л.

Для взрослых пациентов в фазе акселерации рекомендованная доза Неопаксу® представляет 600 мг на сутки.

Фаза акселерации определяется наличием любых из таких бластив : бласти ≥15%, но <30% в крови или костном мозге, бласти и промиелоцит ≥30% в крови или костном мозге(при условии, что бластив < 30%), базофилы в периферической крови ≥20%, тромбоциты 100*109/л, которые не связаны с терапией.

Рекомендованная доза Неопаксу® при бластному кризисе - 600 мг на сутки. Бластний кризисов определяется при количестве бластив ≥30% в крови или костном мозге или при екстрамедулярний болезни, кроме гепатоспленомегалии.

Длительность лечения. Во время клинических исследований лечения Неопаксом® продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогресса болезни. Эффект при прекращении лечения после достижения полного цитогенетического ответа не был исследован.

Вопрос о повышении дозы от 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания и от 600 мг к максимальной 800 мг(назначают по 400 мг дважды на день) для пациентов в фазе акселерации или в фазе бластного криза можно рассматривать при отсутствии выраженных побочных реакций и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с лейкемией, при таких обстоятельствах: прогресс заболевания(в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови потом как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.

Пациенты должны подлежать пристальному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах растет.

Дозирование при хроническом миелолейкозе(ХМЛ) у детей

При дозировании для детей необходимо учитывать площадь поверхности тела(мг/м2). Доза 340 мг/м2 на сутки рекомендованная для детей с хронической фазой ХМЛ и фазой акселерации(не превышать общую дозу 800 мг). Прием препарата возможен один раз на день или суточную дозу можно разделить на два приема - утром и вечером. Рекомендованные дозы теперь базируются на опыте лечения небольшого количества педиатрических пациентов. Опыт лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует.

Увеличение дозы из 340 мг/м2 до 570 мг/м2 на сутки(не превышать общую дозу 800 мг) возможно для детей при отсутствии выраженных косвенных действий и выраженных нейтропении и тромбоцитопении, кроме связанных с лейкемией, при таких обстоятельствах: прогресс заболевания(в любой период); отсутствие достижения удовлетворительного эффекта со стороны системы крови потом как минимум 3 месяцев лечения; потеря предварительно достигнутого цитогенетического ответа после 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутого гематологического или цитогенетического ответа.

Пациенты должны подлежать пристальному контролю после повышения дозы, поскольку частота возникновения побочных эффектов при повышенных дозах растет.

Дозирование при Ph- позитивной(Ph+) острой лимфобластомний лейкемии(ГЛЛ)

Рекомендованная доза Неопаксу® для взрослых пациентов из Ph+ ГЛЛ представляет 600 мг на сутки.

Гематологи при лечении этой болезни должны контролировать терапию на всех этапах присмотра.

Учитывая существующие данные, иматиниб показал эффективность и безопасность при приеме по 600 мг на сутки в комбинации с химиотерапией в фазе индукции, объединения и содержания фаз химиотерапии для взрослых пациентов из впервые диагностированным Ph+ ГЛЛ. Триваність терапии Неопаксом® может изменяться в соответствии с избранной программой лечения, но в целом более длинный прием иматинибу показал лучшие результаты терапии.

Для взрослых пациентов с рецидивирующим или резистентным Ph+ ГЛЛ дозирование в количестве 600 мг на сутки как монотерапия является безопасной, эффективной и может быть назначенным до тех пор, пока наблюдаются признаки прогресса заболевания.

Дозирование при миелодиспластичних/миелопролиферуючих болезнях(МДС/МПХ)

Рекомендованная доза Неопаксу® для взрослых пациентов из МДС/МПХ представляет 400 мг на сутки.

Во время единственного на сегодня клинического исследования, лечения иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдались признаки прогресса заболевания. На момент анализа средняя длительность лечения была 47 месяцы(24 дни - 60 месяцы).

Дозирование при гипереозинофильному синдроме(ГЕС) та/або хронической еозинофильний лейкемии(ХЭЛ)

Рекомендованная доза Неопаксу® для пациентов из ГЕС/ХЭЛ представляет 100 мг/день.

Повышение дозы 100 мг/день до 400 мг/день возможно в случае отсутствия побочных реакций или недостаточной эффективности лечения.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока пациент продолжает получать его преимущества.

Дозирование при метастатических злокачественных гастроинтестинальних стромальних опухолях(ГІСП)

Рекомендованная доза Неопаксу® для пациентов с неоперабельными но/представляет ли метастатическими злокачественными ГІСП 400 мг/день.

Существует ограниченное количество данных о повышении дозы из 400 мг/день до 600 или 800 мг/день для пациентов с прогрессом при меньших дозах.

Во время клинических испытаний при участии пациентов из ГІСП лечения иматинибом продолжалось до тех пор, пока наблюдался прогресс заболевания. На время анализа средняя длительность лечения складывала 7 месяцы(7 днив- 13 месяцы). Эффект от прекращения лечения после достижения ответа не был исследован.

Рекомендованная доза Неопаксу® при адъювантном лечении для взрослых пациентов с дальнейшей резекцией ГІСП представляет 400 мг/день. Оптимальная длительность лечения пока что не определена. Длительность лечения во время клинического испытания за этими показаниями, было 36 месяцы.

Дозирование при неоперабельной выпирающей дерматофибросаркоми(ВДФС)

Рекомендованная доза Неопаксу® для пациентов из ВДФС представляет 800 мг/день.

Коррекция дозирования при побочных реакциях

Негематологические побочные реакции

При возникновении тяжелых негематологических побочных реакций при приеме Неопаксу® лечения необходимо отложить к улучшению состояния. После этого лечения можно продолжить по мере необходимости в зависимости от тяжести предыдущего состояния.

Если возникает повышение количества билирубина больше чем в 3 разы от установленного верхнего предела нормы(ULN) или печеночных трансмитерив больше чем в в 5 разы от ULN, то лечение иматинибом следует отложить, пока количество билирубина не вернется к количеству, меньшему в 1,5 раза от ULN, и количество печеночных трансмитерив к количеству, меньшему в 2,5 раза от ULN. Лечение иматинибом можно продолжить дальше при условии уменьшения суточной дозы. Для взрослых дозу следует уменьшить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг на сутки и для детей - с 340 до 260 мг/м2 на сутки.

Гематологические побочные реакции

При развитии выраженной нейтропении или тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу или прекратить лечение, как указано в таблице ниже.

Таблица 7. Корректировка дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Особенные группы больных

Применение в педиатрии. Опыт применения детям из ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует.

Опыт применения детям из Ph+ ГЛЛ ограничен, опыт применения детям из MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП и ГЕС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность иматинибу для детей из MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП и ГЕС/ХЭЛ(в возрасте до 18 лет) не были проверены в клинических испытаниях. Имеющиеся опубликованные даны, но разработать рекомендации относительно дозирования нет возможности.

Печеночная недостаточность. Іматиніб в основном метаболизуеться печенкой. Пациентам с легкой, средней или тяжелой дисфункцией печенки следует принимать минимальную рекомендованную дозу 400 мг/день. При плохой переносимости дозу можно снизить.

Таблица 8. Классификация печеночной дисфункции

ВМН - верхний предел нормы

АСТ - аспартатаминотрансфераза

Почечная недостаточность. Пациентам с почечной дисфункцией или тем, которые находятся на диализе, начальную дозу следует назначать на уровне минимальной рекомендованной дозы - 400 мг на день. Однако терапевтические мероприятия у этих пациентов рекомендуется проводить с осторожностью. В случае непереносимости препарата дозу можно снизить. Если препарат переносится хорошо, в случае недостаточной эффективности дозу можно увеличить.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика иматинибу у пожилых людей специально не изучалась. Среди взрослых пациентов - участников клинических испытаний, которые включали больше 20% пациентов в возрасте от 65 лет, никаких существенных вековых отличий в фармакокинетике не наблюдалось. Для пациентов пожилого возраста специальные рекомендации относительно дозирования отсутствуют.

Деть.

Опыт применения детям из ХМЛ в возрасте до 2 лет отсутствует.

Опыт применения детям из Ph+ ГЛЛ ограничен, опыт применения детям из MДС/MПЗ, DFSP, ГІСП и ГЕС/ХЭЛ очень ограничен.

Безопасность и эффективность иматинибу для детей из MДС / MПЗ, DFSP, ГІСП и ГЕС/ХЭЛ(в возрасте до 18 лет) не была проверена в клинических испытаниях.

Передозировка

Опыт назначения высших доз, чем рекомендованная терапевтическая доза, является ограниченным. Одиночные сообщения о передозировке иматинибу приходили спонтанно или были опубликованы. В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее симптоматическое лечение. В целом о последствиях подобных случаев было поставлено в известность как "улучшение" или "выздоровление".

Взрослые

1200-1600 мг(длительностью от 1 до 10 суток) : тошнота, блюет, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

1800-3200 мг(3200мг ежедневно в течение 6 дней) : слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокинази, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечная боль.

6400 мг(одноразовая доза) : один случай, когда пациент имел тошноту, блюет, боль в брюшной полости, повышение температуры тела, отек лица, снижения количества нейтрофилов, повышения уровня трансаминаз.

8 до10 г(одноразовая доза) : зарегистрированные блюют и боль по поступь желудочно-кишечного тракта.

Деть

У одного 3-летнего мальчика после одноразового приема 400 мг наблюдались блюет, диарея и анорексия, а у другого 3-летнего мальчика после одноразового приема 980 мг наблюдались снижение количества лейкоцитов и диарея.

В случае передозировки следует наблюдать за пациентом, а также проводить соответствующее пидтримуюче лечение.

Побочные реакции

Побочные реакции, о которых сообщалось чаще, чем в одиночных случаях, отмечены ниже за системно-органными классами и за частотой. Категории частоты определяются по такой шкале: очень распространенные(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100 к <1/10), нераспространенные(≥ 1/1000 к <1/100), жидкие(≥ 1/10000 <1/1000), очень жидкие(<1/10000), частота неизвестна(нельзя оценить по имеющимся данным).

В каждой категории за частотой побочные реакции представленные в порядке частоты возникновения, в первую очередь - очень распространены.

Побочные реакции и их частота, представленные в таблице 9, базируются на основных исследованиях из регистрации.

Таблица 9. Побочные реакции в клинических исследованиях

1 Пневмонии чаще всего зарегистрированы у пациентов с трансформируемыми ХМЛ и у пациентов из ГІСП.

2 Головная боль была наиболее распространенной среди больных из ГІСП.

3 По данным анализа пациент-год, сердечные явления, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформируемыми ХМЛ, чем у пациентов с хронической ХМЛ.

4Еритема была наиболее распространенной у больных из ГІСП, а кровотечения(гематомы, кровоизлияния) были наиболее распространенными у пациентов из ГІСП и трансформируемыми ХМЛ(ХМЛ- AP и ХМЛ- BC).

5Плевральний потовыделение наблюдалось чаще у пациентов из ГІСП и трансформируемыми ХМЛ(ХМЛ- AP и ХМЛ- BC), чем у пациентов с хронической ХМЛ.

6, 7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто наблюдались у пациентов из ГІСП.

8 Было зарегистрировано несколько летальных случаев печеночной недостаточности и некроза печенки.

9 Мышечно-скелетная боль и связанные события чаще наблюдались у пациентов из ХМЛ, чем у пациентов из ГІСП.

Нижеозначенные типы реакций были зарегистрированы преимущественно на основе из постмаркетингового опыта применения иматинибу, что включает спонтанные сообщения о клинических случаях, а также серьезных нежелательных явлениях из текущих исследований, расширенных программ доступа, клинической фармакологии и поисковых исследований для неодобренных показаний. Поскольку такие реакции регистрируют в популяции неопределенного масштаба, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с влиянием иматинибу.

Таблица 10. Побочные реакции по данным постмаркетинговых отчетов

1 Летальные случаи были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

Изменения в лабораторных показателях

Гематология

При ХМЛ во всех исследованиях постоянно отмечались цитопении, особенно нейтропения и тромбоцитопения, с предположением, что высшая частота наблюдается при высоких дозах ≥ 750 мг(фаза И исследований). Однако появление цитопении также четко зависит от стадии заболевания, частота 3 и 4 степени нейтропении(абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 х 109/л) и тромбоцитопении(количество тромбоцитов < 50 х 109/л) приблизительно в 4-6 разы более высокая в фазе бластного криза и фазы акселерации(59-64% и 44-63% для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) сравнительно с пациентами из впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе(16,7 % нейтропения и 8,9% тромбоцитопения). При впервые диагностированной хронической фазе ХМЛ нейтропения 4 класса(абсолютное количество нейтрофилов < 0,5 х 109/л) и тромбоцитопения(количество тромбоцитов < 10 х 109/л) наблюдались в 3,6% и <1 % пациента соответственно. Средняя длительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении обычно колеблется от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Подобные реакции можно контролировать обычно путем снижения дозы или временного прекращения лечения иматинибом, но лишь в одиночных случаях может возникнуть необходимость постоянного прекращения лечения. У детей, больных на ХМЛ, наиболее частыми проявлениями токсичности были цитопении 3 или 4 степени, включительно с нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией. Они преимущественно наблюдаются в течение первых нескольких месяцев терапии.

В ходе исследования у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГІСП анемии 3 и 4 степени были зарегистрированы в 5,4% и 0,7% пациентов соответственно, что может быть связано с желудочно-кишечными или собственно опухолевыми кровотечениями, по крайней мере в некоторых из этих пациентов. 3 и 4 классы нейтропении были зарегистрированы в 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения 3 степени - в 0,7% больных. Ни один пациент не имел 4 класса тромбоцитопении. Уменьшение количеству лейкоцитов и нейтрофилов происходило преимущественно в течение первых шести недель терапии из относительно стабильными значениями после этого.

Значительное повышение уровня трансаминаз(<5%) или билирубина(<1%) отмечалось у больных на ХМЛ и обычно поддавалось коррекции путем уменьшения дозы или прерывания терапии(средняя длительность таких эпизодов представляла около недели). Лечение было окончательно прекращено в результате нарушения лабораторных печеночных показателей менее чем в 1% больных на ХМЛ. У пациентов из ГІСП(исследование B2222) наблюдалось повышение уровня АЛТ(аланинаминотрансферази) 3 и 4 степени(6,8%) и уровня АСТ(аспартатаминотрансферази) 3 и 4 степени(4,8%). Повышение уровня билирубина наблюдалось меньше чем у 3% случаев.

Зарегистрированные случаи цитолитического и холестатического гепатита, а также печеночной недостаточности, иногда с летальным следствием, в том числе у одного пациента на высоких дозах парацетамолу.

У пациентов с поздними стадиями злокачественных новообразований возможны многочисленные сопутствующие патологические состояния, что усложняет установление причинно-следственной связи побочных реакций через разнообразие симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессом, а также параллельным назначением многочисленных лекарственных средств.

Во время клинических исследований ХМЛ прекращения приема лекарственного средства через связанные с ним побочные реакции наблюдалось в 2,4% больных с впервые установленным диагнозом, 4% пациентов с поздней хронической фазой после неэффективной терапии интерфероном, 4% пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и 5% пациентов в период бластного криза после неэффективной терапии интерфероном. В случае ГІСП применение исследуемого препарата было прекращено через нежелательные реакции, связанные с его приемом, у 4% пациентов.

Побочные реакции были подобными практически для всех показаний, за исключением двух. У больных на ХМЛ наблюдалась большая частота миелосупресии сравнительно с больными на ГІСП, что, вероятно, связано с основным заболеванием. В исследовании у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГІСП 7(5%) пациенты имели желудочно-кишечные кровотечения 3/4 за шкалой критериев токсичности(3 больных), внутриопухолевые кровотечения(3 больных) или и то и другое(в 1 пациента). Желудочно-кишечные локализации опухолей могли быть источником желудочно-кишечных кровотечений. Желудочно-кишечные и опухолевые кровотечения могут быть опасными для жизни, а иногда и иметь летальное следствие. Наиболее распространенными(≥ 10%) побочными реакциями, связанными с приемом лекарственного средства, в обоих случаях были легкая тошнота, блюет, диарея, боли в животе, усталость, миалгия, мышечные судороги и сыпь. Поверхностные отеки часто отмечались во всех исследованиях и были описаны преимущественно как периорбитальний отек или отеки нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и корректировались мочегонными средствами, другими пидтримуючими средствами, или путем уменьшения дозы иматинибу.

При сочетании иматинибу с высокими дозами химиотерапии в Ph+ ГЛЛ пациентов наблюдалась транзиторная печеночная токсичность в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Разные побочные реакции, такие как плеврит, асцит, отек легких и быстрое увеличение веса с поверхностными отеками или без них, могут быть в целом определены как "задержка жидкости". Подобные реакции обычно можно контролировать с помощью диуретиков и временного прекращения приема иматинибу и других соответствующих мероприятий пидтримуючеи терапии. Однако некоторые из этих реакций могут быть серьезными или опасными для жизни и некоторые из пациентов с бластними кризисами и сложным клиническим анамнезом плеврального потовыделения, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности умерли. В педиатрических клинических испытаниях не сделано отдельных выводов относительно безопасности.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Это лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Для дозирования по 100 мг:

По 10 таблетки в блистере; по 1, 6 или 12 блистеры в картонной коробке.

Для дозирования по 400 мг:

По 10 таблетки в блистере; по 1, 3 или 6 блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. КРКА, д.д., Ново место, Словения.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмар'єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

Производитель. КРКА-ФАРМА д.о.о., Хорватия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

В.Холєвца 20/Е, 10450 Ястребарско, Хорватия.