Невивир

Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

НЕВІВІР

(NEVIVIR)

Состав

действующее вещество: nevirapine;

1 таблетка содержит невирапину 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая гранулирована, натрию кроскармелоза, крахмал, метилпарагидроксибензоат(Е 218), пропилпарагидроксибензоат(Е 216), повидон, натрию крохмальгликолят, магнию стеарат, кремнию диоксид коллоидный безводен.

Врачебная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета круглые, двояковыпуклые таблетки без покрытия, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтична группа. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы нуклеотидов обратной транскриптази. Невірапін. Код АТХ J05A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Невірапін - ненуклеозидний ингибитор обратной транскриптази(ННІЗТ) ВІЛ- 1. Невірапін связывается непосредственно с обратной транскриптазой и блокирует РНК-залежну и ДНК-залежну активность ДНК-полімерази, вызывая разрушение каталитического участка фермента. Действие невирапину не конкурирует ни с матричными, ни из нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не является ингибитором обратной транскриптази ВІЛ- 2 или еукариотной ДНК-полімерази(таких как ДНК-полімерази человека типа a, b, g и d).

В клинических исследованиях НЕВІВІР ассоциировался с повышением уровня холестерина ЛПВЩ и общим улучшением соотношения уровня общего холестерина до холестерина ЛПВЩ, считается, что в общей популяции это ассоциируется с меньшим риском сердечно-сосудистых явлений. Однако в случае отсутствия специальных исследований из НЕВІВІРОМ относительно изменения риска сердечно-сосудистых явлений у ВИЧ-инфицированных пациентов клиническое влияние этих наблюдений остается неизвестным. Выбор ретровирусных препаратов должен руководствоваться в первую очередь их противовирусной эффективностью.

Противовирусная активность невирапину in vitro была измерена в разных линиях клеток, включая мононуклеарные клетки периферической крови, макрофаги, производные моноцитов и лимфобластоидни клеточные линии. В недавних исследованиях с использованием лимфоцитов крови спинного мозга человека и 293 клеток почки человеческого эмбриона EC50 значения(концентрация 50 % притеснения) имели диапазон 14-302 нМ относительно лабораторных и клинических изолятов ВІЛ- 1.

Невірапін подавлял противовирусную активность in vitro против изолятов группы M ВІЛ- 1 из монофилетических групп A, B, C, D, F, G и H и циркулирующих рекомбинантных форм(CRF), CRF01 _ AE, CRF02 _ AG и CRF12 _ BF(среднее EC50 значения 63 нM). Невірапін не имел противовирусной активности in vitro против изолятов из группы O ВІЛ- 1 и ВІЛ- 2.

Невірапін в комбинации из ефавиренцом делал сильную антагонистичную против ВІЛ- 1 действую in vitro и дополнял антагонистичное действие ритонавиру, ингибитора протеазы или енфувиртиду, ингибитора фузии. Невірапін имел дополнительную синергичную против ВІЛ- 1 активность в комбинации с ингибиторами протеазы : ампренавиром, атазанавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром, саквинавиром и типранавиром и NRTI(нуклеозидни ингибиторы обратной транскриптази) : абакавиром, диданозином, емтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром и зидовудином. Против ВІЛ- 1 активности невирапину противодействовал анти- HBV(вирус гепатита В) препарат адефовир и анти- HCV(вирус гепатита С) препарат рибавирин in vitro.

При выборе новых ретровирусных препаратов, которые будут назначать в комбинации из невирапином, следует учитывать достоверность перекрестной резистентности. При прекращении курса лечения ретровирусными препаратами, в которое входит невирапин, следует принимать во внимание длинную длительность полужизни невирапину; при одновременном прекращении приема ретровирусных препаратов, длительность на полжизни которых более коротка за невирапин, низкие концентрации невирапину в плазме крови могут удерживаться в течение недели или больше и как следствие - может развиться резистентность.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика у взрослых. Невірапін легко всасывается(> 90 %) после перорального приема у здоровых людей и взрослых, инфицированных ВІЛ- 1. Абсолютная биодоступность у здоровых взрослых после приема разовой дозы представляла 93 % (среднее значение) для таблетки 50 мг. Пиковая концентрация невирапину в плазме крови 2 мкг/мл(7,5 мкМ) достигается за 4 часы после приема разовой дозы 200 мг. После многократного приема пиковая концентрация неверие пену в пределах дозы от 200 до 400 мг/сутки увеличивается линейно. Постоянная концентрация невирапину - 4,5 мкг/мл(17 мкМ) - достигается при 400 мг/сутки.

Ни еда, ни антацидные средства или лекарственные препараты на основе щелочного буфера(например, диданозину) на всасывание невирапину не влияют.

Невірапін легко проникает сквозь плаценту и оказывается в грудное молоко. Невірапін приблизительно на 60 % связывается с белками плазмы крови в диапазоне плазменной концентрации от 1 до 10 мкг/мл. Концентрация невирапину в спинномозговой жидкости человека представляла 45 % от его концентрации в плазме крови. Это отношение приблизительно равняется части, которая не связывается с белками плазмы крови.

Невірапін биотрансформуеться через окислительный метаболизм с участием цитохрома P450 до нескольких гидроксильных метаболитив. Исследование іn vitro микросом печенки человека дают основания допускать, что окислительный метаболизм невирапину опосредствует непосредственно изоферментами цитохрома P450 из ряда CYP3A, хотя другие изоферменты могут играть вторичную роль. Препарат выводится преимущественно с мочой(81,3 %), а незначительная часть - с фекалиями(10,1 %). Свыше 80 % препарату в моче представляют глюкоронидни соединения гидроксильных метаболитив. Лишь <3 % общей дозы выводится в неизменном состоянии.

Невірапін является индуктором метаболических ферментов цитохрома P450 печенки. По мере продолжения лечения при дозе 200-400 мг/сутки в течение 2-4 недель фармакокинетика характеризуется приблизительно 1,5-2-разовым увеличением видимого клиренса невирапину сравнительно с одноразовым приемом. Аутоіндукція также приводит к соответствующему сокращению периода полужизни невирапину в плазме крови от приблизительно 45 часов при разовой дозе до приблизительно 25-30 часов после многократных доз 200-400 мг/сутки.

В пределах многонационального исследования 2NN было проведено фармакокинетичне субисследование популяции из 1077 пациентов, которое включало 391 женщина. Пациенты женщины показали на 13,8 % меньший клиренс невирапину, чем мужчины. Эта разница не считалась клинически важной.

Поскольку ни масса тела, ни индекс массы тела(BMI) не имели влияния на клиренс невирапину, влияние пола нельзя объяснить размером тела.

Фармакокинетика невирапину у ВІЛ-1-інфікованих взрослых не изменяется в зависимости от возраста(в пределах 18-68 лет) или расы.

Почечная дисфункция. Почечная недостаточность(незначительная, умеренная и тяжелая) не приводит к любым достоверным изменениям в фармакокинетике НЕВІВІРУ. Однако у лиц с терминальной стадией почечной недостаточности, которая требует диализа, в течение недельного периода экспозиции наблюдалось сокращение площади под фармакокинетичной кривой(дальше - AUC) НЕВІВІРУ на 43,5 %. Так же имело место накопление в плазме крови метаболитив гидроксиневира пену. Следовательно, для компенсации эффекта диализа на клиренс НЕВІВІРУ можно было бы усилить терапию НЕВІВІРОМ дополнительной его дозой 200 мг после каждого сеанса диализа. В иных случаях пациенты с клиренсом креатинина 20 мл/хв не нуждаются коррекции дозы НЕВІВІРУ.

Нарушение функции печенки : не изменяется фармакокинетична диспозиция многократного дозирования неверие пену и пяти окисленных метаболитив. Пациентов с нарушением функции печенки следует тщательным образом проверять на наличие токсичности, вызванной препаратом.

Пациенты с ухудшением функции печенки и асцитом могут иметь риск накопления невирапину в системном кровообращении.

Поскольку невирапин индуктирует собственный метаболизм при многократном дозировании, то это исследование однократной дозы может не отображать влияние нарушения функции печенки на фармакокинетику многократного дозирования(см. раздел "Особенности применения").

Фармакокинетика у детей.

При приеме 4/7 мг/кг и 150 мг/м2 невирапину отмечается добрая переносимость и эффективность в лечении детей, которые никогда не принимали ретровирусные препараты. Оба режима дозирования эффективные относительно уменьшения вирусной нагрузки.

Фармакокінетичні даны у 33 пациентов(вековой диапазон 0,77-13,7 года) в группе интенсивного взятия образцов продемонстрировали, что после перорального приема клиренс невирапину увеличивался с ростом возраста таким образом, что отвечает увеличению площади поверхности тела. Дозирование невирапину 150 мг/м2 BID(после двухнедельного приложения при 150 мг/м2 QD) повлекло геометрически средние или средние наименьшие концентрации невирапину 4-6 мкг/мл(даны у взрослых). Кроме того, наименьшие концентрации невирапину, которые наблюдались, были аналогичными для двух методов.

Объединенный анализ пяти протоколов группы педиатрических клинических исследований из СПИДА(PACTG), в которых сравнивали 245, 356, 366, 377 и 403 пациентов, позволил провести оценку детей в возрасте до 3 месяцев(n=3D17), привлеченных к этим исследованиям PACTG.

Концентрация невирапину в плазме крови была в диапазоне, который наблюдался у взрослых, а также у другой детской популяции, но отличалась в большей степени среди детей, особенно возрастом 2 месяцы.

Клинические характеристики

Показание. Лечение ВІЛ-1-інфікованих(в комбинации с другими ретровирусными средствами).

Для профилактики передачи ВІЛ- 1 от матери к ребенку у беременных женщин, которые не принимают ретровирусную терапию во время родов, а также в виде одноразовой пероральной дозы для ребенка после рождения.

Противопоказание. НЕВІВІР противопоказанный пациентам с клинически достоверной гиперчувствительностью к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ этого препарата.

НЕВІВІР не следует назначать пациентам с тяжелой дисфункцией печенки(за классификацией Чайлда-П'ю класс C) или тем, кто прошел предыдущее лечение с целью стабилизации уровня АСТ или АЛТ, больше в 5 разы от верхнего предела нормы(дальше - ВМН), до стабильного уровня, когда АСТ /АЛТ были низшие 5х ВМН от верхнего предела нормы.

НЕВІВІР не следует повторно назначать пациентам, которым раньше пришлось прекратить прием этих лекарств через тяжелую форму высыпаний, а также через высыпание, которое сопровождалось симптомами, которые свидетельствуют о генерализовании процесса или гипер- чувствительности через клинические проявления гепатита, который повлек невирапин.

НЕВІВІР не следует повторно назначать пациентам, в которых раньше уровни АСТ или АЛТ превышали верхний предел нормы в 5 разы во время терапии невирапином, а также тем, у кого раньше через повторное назначение невирапину возникли отклонения в функции печенки(см. раздел "Особенности применения").

В случае редких наследственных состояний, через которые возможная непереносимость вспомогательного вещества препарата(см. раздел "Особенности применения"), препарат противопоказан.

Растительные препараты, которые содержат зверобоя(hypericum perforatum), не следует применять во время приема НЕВІВІРУ через риск снижения концентрации в плазме крови и уменьшения клинических эффектов невирапину(также см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Доказано, что НЕВІВІР является индуктором метаболических ферментов цитохрома печенки P450(CYP3A, CYP2B) и может вызывать снижение плазменной концентрации других сопутствующий назначенных лекарств, которые в значительной степени метаболизуються CYP3A или CYP2B(см. подразделение "Фармакокинетика"). Следовательно, может возникнуть потребность в коррекции дозы.

На абсорбцию невирапину не влияет прием еды, антациды или лекарственные препараты, созданные с помощью алкалинового буферного препарата.

Большая часть информации о взаимодействии отмечена в процентном изменении(геометрически средняя) с интервалом 95 % прогнозирования(95 % PI).

§ = 3D Cmin ниже уровня определения

↑ =3D Увеличение, ↓ =3D Уменьшение, ↔ =3D Ни одного эффекта

a данные представлены как геометрически средние с интервалом 90 % прогнозирования(90 % PI).

Другая информация: образование невирапингидроксильних метаболитив не нарушается через присутствие дапсона, рифабутину, рифампину и триметоприму/сульфаметоксазолу. Кетоконазол и эритромицин достоверно ингибують образование невирапингидроксильних метаболитив.

Невірапін может уменьшать концентрации метадона в плазме крови, усиливая его метаболизм печенкой. При наличии неверие пену показатели стабильной концентрации метадона в крови снижались на 42 % в точке Cmax и на 60 % относительно длительности действия метадона(AUC). Сообщалось, что у пациентов, которые одновременно получали НЕВІВІР и метадон, может развиться синдром наркотической абстиненции. Пациентов, которые начинают лечение невирапином, принимая метадон, надо присматривать по поводу признаков абстиненции и соответственно корректировать дозу метадона.

Особенности применения

Если НЕВІВІР назначаться как монотерапию, к нему развивается быстрая и стойкая резистентность. Поэтому НЕВІВІР следует всегда назначать в комбинации по крайней мере с двумя дополнительными ретровирусными средствами.

Первые 18 недели терапии невирапином являются критическим периодом, в течение которого необходимо обеспечить пристальный контроль состояния пациентов, чтобы выявить потенциально возможны тяжелые или угрожающие для жизни кожные реакции(включая случаи синдрома Стівенса-Джонсона и токсичный эпидермальный некролиз) или серьезную форму гепатита или печеночной недостаточности. Наибольший риск возникновения отклонений со стороны печенки и кожных реакций существует в первые 6 недели терапии. Однако после окончания этого периода риск развития печеночных осложнений еще существует, и состояние пациента следует продолжать контролировать через короткие промежутки времени.

Женщины с увеличенным количеством CD4 в начале лечения имеют повышенный риск развития печеночных побочных реакций.

Основываясь на серьезных и угрожающих для жизни случаях гепатотоксичности, которые наблюдались в контролируемых и неконтролируемых испытаниях, НЕВІВІР не следует назначать женщинам, в которых показатель CD4+ превышает 250 клетки/мм3, или мужчинам с показателем CD4+, больше 400 клеток/мм3, если польза от приема препарата не превышает риск, связанный с ним.

В некоторых случаях печеночные поражения прогрессируют, невзирая на прекращение лечения. Пациентам, в которых развиваются симптомы гепатита, тяжелые кожные реакции или реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием НЕВІВІРУ и сразу пройти медицинское обследование.

Не следует возобновлять прием НЕВІВІРУ после проявления тяжелых печеночных, кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Дозу следует подбирать очень тщательным образом, особенно в течение 14-дневного начального периода(см. раздел "Способ применения и дозы").

Кожные реакции. У пациентов, которые получали НЕВІВІР, наблюдались тяжелые и угрожающие для жизни кожные реакции, включая летальные случаи. В случае возникновения отдельных высыпаний следует также ввести пристальный контроль. Применение НЕВІВІРУ следует полностью прекратить, если у пациента наблюдается сильное высыпание или высыпание, которое сопровождается системными симптомами(такими как лихорадка, пузыри, поражения слизистой оболочки рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общий дискомфорт), включая синдром Стівенса-Джонсона или токсичный эпидермальный некролиз. Применение НЕВІВІРУ следует полностью прекратить, если у пациента возникают реакции гиперчувствительности, что характеризуются высыпанием с системными симптомами, а также висцеральни поражение, такие как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек или другие признаки висцеральних поражений(см. раздел "Косвенное действие").

Пациентам следует сообщить, что самым частым проявлением токсичности НЕВІВІРУ является высыпание. Следует вводить начальный период, поскольку было установлено, что он уменьшает частоту высыпаний(см. раздел "Способ применения и дозы"). Большинство случаев высыпания, связанного с НЕВІВІРОМ, возникают в течение первых 6 недели терапии, потому следует обеспечить пристальный надзор по состоянию пациента относительно появления высыпания в течение этого периода. Пациентов следует поинформировать, что в случае появления высыпания в течение начального периода дозу не следует повышать, пока высыпание не исчезнет. Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки длится не дольше 28 дни, после чего следует перейти на альтернативный режим.

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз у пациентов, у которых были реакции со стороны кожи та/або печенки, связанные с применением НЕВІВІРУ.

Сопутствующий прием преднизолона(40 мг/сутки в течение первых 14 дни приему НЕВІВІРУ) не приводит к уменьшению частоты появления высыпаний, связанных из НЕВІВІРОМ, и может повлечь увеличение высыпания в течение первых 6 недели терапии НЕВІВІРОМ.

К факторам риска развития кожных реакций принадлежат несоблюдения установленного режима приема дозы 200 мг в течение начального периода. Задержка между появлением начальных симптомов и предоставлением медицинской консультации может увеличить риск более серьезных последствий кожных реакций. При ВИЧ-терапии женщины имеют больший риск появления высыпаний, чем мужчины, независимо от того, или получают они терапию, в состав которой входит НЕВІВІР.

Любому пациенту, в которого возникли серьезные высыпания, которые сопровождаются системными симптомами, такими как лихорадка, пузыри, поражения слизистой оболочки рта, конъюнктивит, отек лица, боль в мышцах или суставах, общий дискомфорт, следует прекратить прием препарата и обратиться за медицинской помощью. Таким пациентам НЕВІВІР повторно назначать не следует.

Если у пациента выявленные высыпания, что может быть связано с приемом НЕВІВІРУ, следует сделать анализ функции печенки. Пациентам с умеренным или значительным повышением показателей(АСТ или АЛТ >5 х ВМН) следует прекратить прием НЕВІВІРУ.

В случае развития реакций гиперчувствительности, что характеризуются высыпанием с системными симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, плюс висцеральни поражения, такие как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек, применения препарата следует полностью прекратить и обратиться за медицинской помощью. Таким пациентам применения препарата в дальнейшем не возобновлять.

Печеночные реакции. У пациентов, которые получали НЕВІВІР, наблюдалась тяжелая и угрожающая для жизни гепатотоксичность, включая летальный фулминантний гепатит. Первые 18 недели лечение является критическим периодом, в течение которого необходимо осуществлять пристальный контроль. Риск развития печеночных реакций является наибольшим в течение первых 6 недели терапии.

Однако риск остается и после окончания этого периода, следовательно, в течение всего лечения следует продолжать осуществлять контроль с частыми интервалами. Пациентам следует сообщить о том, что печеночные реакции являются главными проявлениями токсичности НЕВІВІРУ. Пациентам с симптомами гепатита следует посоветовать прекратить прием НЕВІВІРУ и немедленно обратиться за медицинской помощью с обязательным проведением лабораторного обследования печенки.

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз у пациентов, у которых были реакции со стороны кожи та/або печенки, связанные с применением НЕВІВІРУ.

Сообщалось о серьезной гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность, которая нуждается трансплантации, которая возникала у лиц, неинфицированных ВИЧ, которые получали многократные дозы НЕВІВІРУ в пределах профилактики после контакта с ВИЧ, и которая является неутвержденным показанием и, таким образом, применение НЕВІВІРУ нельзя рекомендовать.

Повышены уровни АСТ и АЛТ > 2,5 х ВМН та/або сопутствующая инфицированность гепатитом B и/или C в начале ретровирусной терапии, связанные с повышенным риском развития печеночных побочных реакций во время ретровирусной терапии в целом, включая схемы лечения, к которым принадлежит НЕВІВІР.

Женщины и пациенты с увеличенным количеством CD4 принадлежат к группе повышенного риска развития печеночных реакций.

У женщин риск развития печеночных реакций, часто с появлением высыпаний, в 3 разы больше(5,8 % сравнительно с 2,2 %), а пациенты с повышенным показателем CD4 в начале приема НЕВІВІРУ испытывают больший риск развития печеночных реакций, связанных с НЕВІВІРОМ. Согласно ретроспективному обзору, женщины с показателем CD4 >250 клетки/мм3 имеют в 12 разы больший риск печеночных побочных реакций сравнительно с женщинами, в которых показатель CD4 <250 клетки/мм3(11 % сравнительно с 0,9 %). Повышенный риск наблюдался у мужчин с показателем CD4>400 клетки/мм3(6,3 % сравнительно с 1,2 % у мужчин с показателем CD4 <400 клетки/мм3).

Контроль состояния печенки. Во время применения НЕВІВІРУ сообщалось об отклонении в показателях функции печенки, в некоторых случаях - в первые недели терапии. Часто сообщалось о бессимптомном повышении уровня ферментов печенки, которые не являются обязательным противопоказанием для применения НЕВІВІРУ. Бессимптомное повышение уровня гаммаглютамилтрансферази не является противопоказанием для продолжения терапии.

Сурово рекомендуется проводить анализы показателей функции печенки с частыми интервалами согласно клиническим потребностям пациента, особенно в течение первых 18 недели терапии. Клинический и лабораторный контроль должен длиться в течение всего времени лечения НЕВІВІРОМ. Врачам и пациентам необходимо пристально следить за появлением любых продромальных проявлений или данных анализов, которые свидетельствуют о гепатите, таких как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинурия, ахоличний кал или увеличение болючести печенки. Пациентов следует предостеречь, что в случае выявления этих признаков следует обратиться за медицинской помощью.

Если АСТ или АЛТ> 2,5 х ВМН к или во время лечения, анализ функции печенки следует проводить чаще в течение регулярных клинических визитов. НЕВІВІР не следует назначать пациентам, в каких АСТ или АЛТ к лечению > 5х ВМН к стабилизации начального уровня АСТ или АЛТ < 5X ВМН.

Если АСТ или АЛТ увеличивается > 5х ВМН в течение лечения, применения НЕВІВІРУ следует немедленно прекратить. Если АСТ или АЛТ вернулись к своим начальным уровням и у пациента нет никаких клинических признаков или симптомов гепатита или общих симптомов и если результаты анализов не свидетельствуют о любых нарушениях функций органов, можно обновить прием НЕВІВІРУ, основываясь на клинических потребностях и оценке или исходя из отдельного случая. Прием НЕВІВІРУ следует обновить с усиленным клиническим и лабораторным контролем, начиная с дозы 200 мг/сутки в течение 14 дней, после чего перейти на прием 400 мг/сутки. В случае повторного возникновения отклонений в функции печенки применения неверие пену следует прекратить совсем.

В случае возникновения клинического гепатита, который характеризуется анорексией, тошнотой, блюет, желтухой и результатами лабораторных анализов (такими как умеренные или значительные отклонения в показателях функции печенки (за исключением гамаглютамилтрансфер азы), применения неверие пену следует полностью прекратить. НЕВІВІР не следует повторно назначать пациентам, которым пришлось прекратить его прием в результате развитого через невирапин клинического гепатита.

Другие предостережения. При применении НЕВІВІРУ в комбинации с другими ретровирусными препаратами сообщалось также о следующих реакциях: панкреатит, периферическая невралгия, тромбоцитопения. Эти заболевания являются типичными во время приема других ретровирусных препаратов, их проявления однако можно ожидать при приеме НЕВІВІРУ в комбинации с другими препаратами; однако маловероятно, что эти реакции связаны с лечением невирапином.

У пациентов, которые получают НЕВІВІР или любую другую ретровирусную терапию, могут и дальше развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения инфицирования ВИЧ, потому им следует оставаться под пристальным клиническим надзором врачей, опытных в лечении пациентов с заболеваниями ВИЧ. Терапия НЕВІВІРОМ не уменьшает риска горизонтальной передачи ВІЛ- 1 другим лицам.

Хотя эффективность применения НЕВІВІРУ для профилактики передачи ВІЛ- 1 от матери к ребенку уже была продемонстрирована относительно женщин, которые не получали другие ретровирусные препараты, рекомендуется, если возможно, проводить к родам лечение женщины комбинацией из ретровирусных препаратов для минимизации риска передачи ВІЛ- 1 ребенку.

Комплексная ретровирусная терапия сопровождалась перераспределением жира(липодистрофией) у пациентов ВИЧ, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличения интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорзоцервикальне накопление жира("бычий горб").

Комбинированная антиретровирусная терапия приводила к метаболическим отклонениям(гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия).

Были описанные случаи гепаторенального синдрома.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент проведения комплексной ретровирусной терапии может возникать зажигательная реакция на а симптоматическую или остаточную оппортунистичную инфекцию.

В одиночных случаях возникал остеонекроз, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-болезнью та/або длительной комплексной ретровирусной терапией.

У женщин и младенцев, которые предварительно принимали только одноразовые дозы неверие пену для профилактики передачи ВІЛ- 1 от матери к ребенку, может быть уменьшенная эффективность НЕВІВІРУ как части комбинационной терапии.

НЕВІВІР активно метаболизуеться печенкой, аметаболити неверие пену выводятся преимущественно почками. Фармакокінетичні результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с почечной недостаточностью, которые проходят диализ, дополнительная доза 200 мг НЕВІВІРУ после каждого сеанса диализа может компенсировать послабление влияния диализа на клиренс НЕВІВІРУ. Иначе пациенты с клиренсом креатинина ≥ 20 мл/хв не имеют потребности в корректировке дозы НЕВІВІРУ(см. подразделение "Фармакокинетика").

Женщинам, которые принимают НЕВІВІР, не следует применять гормональные методы контрацепции, кроме DMPA как единственного метода, поскольку невирапин может снижать концентрацию этих средств в плазме крови(см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Поэтому при применении гормональной терапии в постменопаузальний период во время приема НЕВІВІРУ следует проверять его терапевтический эффект.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с острой иммунной недостаточностью в период внедрения комбинированной противовирусной терапии может возникнуть зажигательная реакция на сапрофитную или условно-патогенную флору и повлечь серьезные клинические состояния или обострения симптомов. Обычно эти реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев с начала комбинированной ретровирусной терапии. Примером может быть цитомегаловирусный ринит, генерализуемые та/або фокальные микобактериальни инфекции и пневмония Pneumocystis carinii. Следует проводить оценку любых зажигательных реакций и в случае необходимости начинать лечение.

НЕВІВІР, таблетки содержат 636 мг лактозы в максимальной рекомендованной ежедневной дозе. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, например, из галактоземиею, с лактозной недостаточностью саамов или с глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Предостережение относительно сопутствующего приема с другими препаратами(детальную информацию см. в разделе "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). НЕВІВІР может изменить экспозицию в плазме крови относительно других препаратов, а другие препараты могут изменить экспозицию в плазме крови к НЕВІВІРУ.

Не рекомендуется сопутствующий прием НЕВІВІРУ из ефавиренцом, рифампицином, кетоконазолом; если сопутствующий не принимать низкие дозы ритонавиру : фосампренавир, саквинавир, атазанавир.

Применение в период беременности или кормления груддю. Значительное количество данных относительно беременных женщин(584 экспозиции - первый триместр и 1044 - второй/третий триместры, согласно Реестру случаев применения ретровирусной терапии беременным) не указывает ни на одну аномалию или фето/неонатальную токсичность.

При необходимости можно рассмотреть вопрос о применении НЕВІВІРУ в период беременности. Адекватных и хорошо контролируемых исследований лечения беременных от Вич-инфекции не проводилось.

В Реестре случаев применения ретровирусной терапии беременным, нет сообщений о врожденных дефектах, связанных с применением НЕВІВІРУ. На этот момент недостаточно популяция, которые применяли препараты, в соответствии с Реестром, и были проверены для того, чтобы выявить повышение риска появления врожденных нарушений. Однако, что касается НЕВІВІРУ, были проверены достаточное количество экспозиций в течение И триместру, чтобы выявить повышение риска всех врожденных дефектов по меньшей мере в 2 разы. Эти данные должны предоставить некоторую уверенность при проведении консультаций с пациентами.

НЕВІВІР следует применять в период беременности, если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

В соответствии с рекомендацией, ВИЧ-инфицированным матерям нельзя кормить груддю детей, во избежание риска послеродовой передачи ВИЧ, даже если матери получают НЕВІВІР.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальных исследований влияния препарата на способность руководить автомобилем и механизмами не проводилось. Но есть сообщение о возникновении сонливости при применении Невівіру. При возникновении усталости пациентам, которые применяют Невівір, рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и выполнения других потенциально опасных видов деятельности, которые нуждаются повышенного внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы

Взрослые. Рекомендованная доза НЕВІВІРУ - 1 таблетка 200 мг ежедневно в течение первых 14 дни(следует придерживаться такого начального периода, поскольку было установлено, что это уменьшает частоту появления высыпаний), после чего следует принимать 1 таблетку 200 мг 2 разы на сутки в сочетании по крайней мере с двумя дополнительными ретровирусными средствами. При сопутствующей терапии следует придерживаться рекомендованного производителем дозирования лекарств и осуществлять контроль во время их приложения.

Деть. Полная суточная доза для любого пациента не должна превышать 400 мг. Таблетки детям можно применять в случаях, когда разовая доза препарата представляет 200 мг. Доза препарата НЕВІВІР для детей может быть определена или за площадью поверхности тела(BSA), или за массой тела следующим образом: с помощью BSA с использованием формулы Мостелера рекомендованная пероральная доза для детей разного возраста представляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем 150 мг/м2 2 разы на сутки.

Рост(см) х(кг)

Формула Мостелера : BSA(м2) =3D √ ------

3600

Рекомендованная за весом пероральная доза для детей до 8 лет - 4 мг/кг массы тела 1 раз в сутки в течение 2 недель, после чего следует принимать 7 мг/кг 2 разы на сутки. Детям в возрасте от 8 лет рекомендуется доза НЕВІВІРУ таблеток или суспензии для внутреннего приложения 4 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 недель, потом 4 мг/кг 2 разы на сутки.

Общие замечания: пациентам следует сообщить о необходимости ежедневного применения НЕВІВІРУ так, как было назначенно врачом. Если прием был пропущен, следующую дозу не следует удваивать, но ее надо принять как можно быстрее.

До того как назначать терапию НЕВІВІРОМ, а также с надлежащими интервалами в течение терапии следует делать биохимические анализы, включая анализ функции печенки(см. раздел "Особенности применения"). Режим дозирования 200 мг 1 раз в сутки не должен длиться дольше 28 дни, после чего следует перейти на альтернативный режим.

Пациентам, в которых в течение 14-дневного начального периода приема суточной дозы

200 мг возникли высыпание, нельзя повышать дозу, пока они не минуют(см. раздел "Особенности применения").

Пациенты, которые прекратили прием НЕВІВІРУ больше чем на 7 дни, должны опять начать прием препарата в рекомендованных дозах с двухнедельным периодом применения.

Предотвращение передачи ВИЧ от матери к ребенку: рекомендуется такой режим дозирования для беременных женщин и их младенцев :

иметь: одноразовая доза 200 мг как можно раньше в начале родов;

младенец: одноразовая доза НЕВІВІРУ суспензии для внутреннего приложения 2 мг/кг перорально в течение 72 часов после рождения. Если мать приняла дозу НЕВІВІРУ менее чем за 2 часы до родов, младенцу следует назначить одноразовую дозу НЕВІВІРУ 2 мг/кг сразу после рождения и повторную дозу 2 мг/кг в течение 24-72 часов по получении первой дозы.

Деть. Препарат в форме таблеток 200 мг назначают детям с массой тела свыше 50 кг или с площадью поверхности тела свыше 1,25 м2.

Передозировка.

Антидот при передозировке НЕВІВІРУ неизвестен. Сообщалось о случаях передозировки НЕВІВІРУ в пределах от 800 до 6 000 мг/сутки в течение 15 суток приема. У пациентов наблюдались отеки, вузилкова эритема, повышенная утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтрат в легких, короткодлительное головокружение, блюет, повышение уровня трансаминаз и уменьшения массы тела. После прекращения приема НЕВІВІРУ все явления исчезали.

Деть. Сообщали об одном случае значительной случайной передозировки у новорожденного ребенка. Введенная доза в 40 разы превышала рекомендованную дозу 2 мг/кг на сутки. При этом наблюдалась слабо выраженная нейтропения и гиперлактатемия, которые спонтанно исчезли в пределах одной недели без любых клинических осложнений. Через 1 год развитие этого ребенка оставалось нормальным.

Побочные реакции

Взрослые: кроме высыпаний и отклонений в лабораторных показателях функции печенки, самыми распространенными побочными эффектами, связанными с терапией НЕВІВІРОМ, что наблюдались в течение всех клинических испытаний, были тошнота, повышенная утомляемость, лихорадка, головная боль, бессонница, тошнота, инфильтрат в легких, короткодлительное головокружение, лихорадка, головная боль, блюет, диарея, боль в животе и миалгия. Изредка терапия НЕВІВІРОМ может повлечь анемию или нейтропению. В одиночных случаях сообщалось об артралгии как об автономном заболевании у пациентов, которые получали терапию, в схему которой входит НЕВІВІР.

Самыми серьезными побочными реакциями были синдром Стівенса-Джонсона, токсичный эпидермальный некролиз, тяжелая форма гепатита или тяжелая печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, которая характеризуется высыпанием, который сопровождается как общими симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфоаденопатия, так и висцеральними повреждениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Первые 18 недели лечение является критическим периодом, который нуждается пристального надзора.

Было поставлено в известность о следующих побочных реакциях, что, возможно, связанные с применением НЕВІВІРУ. Отмеченная частота основывается на данных клинических испытаний.

Критерии оценки частоты развития побочной реакции лекарственного средства :

свыше 10 %- очень часто;

1-10 % - часто;

0,1-1 % - нечасто;

0,01-0,1 % - одиночные;

менее 0,01 % - редкие.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

одиночные: гранулоцитопения, анемия, лимфоаденопатия.

Со стороны иммунной системы

часто: аллергические реакции;

нечасто: реакции гиперчувствительности, включая анафилактичнии реакции, ангионевричний отек, крапивницу, аутоимунни расстройства(диффузный токсичный зоб).

Неврологические расстройства

часто: головная боль.

Желудочно-кишечные расстройства

часто: тошнота;

нечасто: блюет, боль в животе;

одиночный: диарея.

Расстройства гепатобилиарной системы

часто: гепатит(1,2 %), отклонение в лабораторных показателях функции печенки(см. информацию ниже);

нечасто: желтуха;

одиночные: печеночная недостаточность/фулминантний гепатит(см. информацию ниже).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

часто: высыпание(9 %);

нечасто: синдром Стівенса-Джонсона(0,3 %), крапивница;

одиночные: токсичный эпидермальный некролиз, ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

нечасто: боль в мышцах(миалгия);

одиночные: боль в суставах(артралгия).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

нечасто: повышенная утомляемость, лихорадка.

Кожа и подкожные ткани. Самым типичным клиническим проявлением токсичности НЕВІВІРУ является высыпание. Тяжелые или кожные реакции, которые угрожают жизни, возникают с частотой приблизительно в 2 %. К ним принадлежат синдром Стівенса-Джонсона(приблизительно в 0,3 %) или реже - токсичный эпидермальный некролиз, который возникает только в течение первых 6 недели терапии. Высыпания бывают или самостоятельными, или как составляющая синдрома гиперчувствительности, которая характеризуется высыпанием, общими симптомами, такими как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, так и висцеральними повреждениями, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и почечная дисфункция. Сообщалось о летальных последствиях синдрома Стівенса-Джонсона, токсичного эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.

Высыпания обычно незначительны или умеренны, в виде пятнисто-папулезных эритематозных элементов, с зудом или без него, на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях(включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Подавляющее большинство случаев высыпаний любой тяжести случаются в течение первых 6 недели терапии.

Гепатобіліарні явления. Чаще всего в лабораторных анализах наблюдаются такие отклонения от нормы: повышение уровня лабораторных показателей функции печенки, включая АЛТ, АСТ, гаммаглютамилтрансферазу, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего случаются бессимптомные повышения уровня гамаглютамилтрансферази. Есть сообщение о случаях заболевания на желтуху. У пациентов, которые принимали невирапин, наблюдались случаи заболевания на гепатит, серьезную и жизненно опасную гепатотоксичность и летальный фулминантний гепатит. Риск развития гепатита среди пациентов, которые принимали НЕВІВІР на протяжении года, был в два раза более высоким сравнительно с плацебо. Повышенные показатели АСТ или АЛТ та/або позитивная серологическая реакция на гепатит В или С ассоциировались с большим риском развития печеночных побочных явлений в обеих группах - НЕВІВІРУ и в контрольной группе. Риск развития печеночных побочных явлений в течение 1 года терапии НЕВІВІРОМ был менее 2 % среди пациентов с негативной пробой на гепатит В и/или С. Первые 18 недели является критическим периодом, который нуждается пристального надзора. Риск развития побочных явлений со стороны печенки является наибольшим в течение первых 6 недели терапии. Однако риск остается и после этого периода, потому в течение всего периода лечения следует продолжать с короткими интервалами осуществлять пристальный надзор по состоянию пациента(см. раздел "Особенности применения"). Клинические проявления гепатита могут быть изолированными или сочетать с высыпанием та/або другими общими симптомами. Относительно надзора по результатам лабораторных показателей функции печенки см. раздел "Особенности применения".

Деть. Косвенные действия, связанные с НЕВІВІРОМ, которые чаще всего наблюдаются у детей, подобные тем, что и у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще всего наблюдается у детей. В постмаркетинговых наблюдениях анемия чаще возникала среди детей.

Профилактика вертикальной передачи. Ни у матерей, ни у детей не возникало серьезных случаев высыпаний или печеночных побочных реакций, которые имели бы отношение к НЕВІВІРУ.

Комплексная ретровирусная терапия сопровождалась перераспределением жира(липодистрофией) у пациентов ВИЧ, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличения интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофию молочных желез и дорзоцервикальне накопление жира("бычий горб").

Снижение уровня фосфора в крави, повышение артериального давления(наблюдались в клинических исследованиях с сопутствующим применением тенофовиру/емтрицитабину).

Комбинированная ретровирусная терапия приводила к метаболическим отклонениям(гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия).

При применении НЕВІВІРУ в комбинации с другими ретровирусными препаратами сообщалось также о следующих реакциях: панкреатит, периферическая невралгия, тромбоцитопения. Острая почечная недостаточность.

Были описанные случаи гепаторенального синдрома.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент проведения комплексной ретровирусной терапии может возникать зажигательная реакция на асимптоматичную или остаточную оппортунистичную инфекцию.

В одиночных случаях возникал остеонекроз, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-болезнью та/або длительной комплексной ретровирусной терапией.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения. Хранить в плотно закрытом контейнере. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 60 таблетки в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД(HETERO LABS LIMITED).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия.

Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.