Инструкция по применению

для медицинского применения лекарственного средства

НАВІРЕЛ

(NAVIREL)

Состав:

действующее вещество: винорелбин(в виде винорелбину тартрату);

1 мл концентрата содержит винорелбину(в виде винорелбину тартрату) 10 мг;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Врачебная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или бледно-желтого цвета прозрачный раствор.

Фармакотерапевтична группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие лекарственные средства, алкалоиды барвинка. Код АТХ L01C A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Вінорелбін - субстанция с противоопухолевой активностью из семейства алкалоидов барвинка, но, в отличие от всех других алкалоидов барвинка, в винорелбини остаток катарантину поддается структурной модификации. Вінорелбін на молекулярном уровне влияет на динамическое равновесие тубулина в системе микротрубочек клетки.

Вінорелбін препятствует полимеризации тубулина и связывается избирательно с митотическими микротрубочками, влияя только на аксональни микротрубочки при высоких концентрациях. Спіралізація тубулина происходит меньшей мерой, чем при применении винкристину. Вінорелбін блокирует митоз в фазе G2 - M, что приводит к гибели клетки в интерфазе или при следующем митози.

Деть

Безопасность и эффективность винорелбину у детей не установлены. Клинические данные, полученные в ІІ стадии двух неконтролируемых исследований с применением винорелбину внутривенно в дозе от 30 до 33,75 мг/м² D1 и D8 каждые 3 недели или один раз на неделю в течение 6 недель каждые

8 недели в 33 и 46 пациенты с рецидивными солидными опухолями, включая рабдомиосаркому, другие виды сарком мягких тканей, саркому Юїнга, липосаркому, синовиальну саркому, фибросаркому, рак центральной нервной системы, остеосаркому, нейробластому, не продемонстрировали клинически значимую активность препарата. Профиль токсичности был похожим с таким у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

После внутривенной болюсной инъекции или инфузии концентрация винорелбину в плазме крови характеризуется трехэкспоненциальной кривой элиминации. Конечная фаза элиминации отображает длительный период полувыведения, который представляет больше 40 часов. Вінорелбіну свойственный высокий уровень общего клиренса(0,97-1,26 л/год/кг). Активный компонент широко распределяется в организме с объемом распределения в пределах 25,4-40,1 л/кг. Проникновения винорелбину у ткани легких является значимым, соотношение концентрации ткань/плазма в исследовании с применением хирургической биопсии представляло свыше 300. Связывания с белками плазмы является умеренным(13,5 %), но связывание с тромбоцитами выражено(78 %). Линейная фармакокинетика наблюдалась при внутривенном введении винорелбину в дозах к

45 мг/м2.

Вінорелбін метаболизуеться главным образом под действием CYP3A4 цитохрома Р450. Все метаболити были идентифицированы, и все они оказались неактивными, за исключением 4-О-дезацетилвинорелбину, который есть основным метаболитом в крови.

Выведение почками является низким(< 20 % дозы). Низкие концентрации дезацетилвинорелбину были определены у людей, но главным образом винорелбин оказывается в моче как неизмененное соединение. Выделение активной субстанции происходит главным образом через желчный проход и состоит из метаболитив и преимущественно из неизмененного винорелбину.

Влияние дисфункции почек на распределение винорелбину не исследовалось, но через низкую степень почечной экскреции нет причин для снижения дозы. У пациентов с метастазами в печенке изменения средних показателей клиренса винорелбину наблюдалось только при поражении свыше 75 % печенок.

Пациенты пожилого возраста

Исследование винорелбину у пациентов пожилого возраста(≥ 70 годы) с немелкоклеточным раком легких, что проводилось производителем инновационного препарата, продемонстрировало, что возраст не влияет на фармакокинетику винорелбину. Однако, поскольку пациенты пожилого возраста ослаблены, увеличение дозы винорелбину необходимо осуществлять с осторожностью.

Клинические характеристики.

Показание.

· Как монотерапия для пациентов с метастазирующим раком молочной железы(IV стадия), после неэффективной химиотерапии, которая включала антрациклин или таксани, или если такая химиотерапия не подходит для лечения.

· Немелкоклеточный рак легких III, IV стадии.

Противопоказание.

· Известная гиперчувствительность к винорелбину, других алкалоидов барвинка или к любому компоненту препарата.

· Количество нейтрофилов < 1500/мм3, тяжелая имеется или недавно перенесенная инфекция(в течение последних 2 недель).

· Количество тромбоцитов < 100000/мм3.

· Тяжелая печеночная недостаточность, не связанная с процессом развития опухоли.

· Комбинированное приложение с вакциной против желтой лихорадки.

· Препарат не назначать пациенткам репродуктивного возраста, которые не пользуются эффективными контрацептивными средствами.

· Не рекомендуется в сочетании с другими живыми атенуйованими вакцинами.

· Не рекомендуется в комбинации из фенитоином и итраконазолом.

· Не допускается интратекальне введения препарата.

· Беременность(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

· Кормление груддю(см. раздел "Применения в период беременности или кормления груддю").

Особенные меры безопасности.

Очень важно избегать контакта лекарственного средства с глазами: если лекарственное средство распылять под давлением, возникает риск тяжелого раздражения и даже образования язвы роговицы. В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно тщательным образом промыть 0,9 % раствором натрия хлорида. После приготовления раствора любую поверхность, которая контактировала с лекарственным средством, необходимо протереть, а руки и лица вымыть.

Приготовление и введение винорелбину осуществляет только опытный персонал. Необходимо одевать защитные очки, одноразовые перчатки, маску и одежду. Если раствор пролился, его следует собрать, а место вытереть.

Неиспользованное лекарственное средство необходимо уничтожить в соответствии со стандартными больничными процедурами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, характер для всех цитотоксических препаратов.

Через повышенный риск тромбоза при онкологических заболеваниях больным часто назначают антикоагулянты. Учитывая высокую интраиндивидуальну вариабельнисть коагуляционной способности во время течения болезни, а также возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и антинеопластическими препаратами, необходимо чаще контролировать МЧС(международное нормализованное соотношение).

Одновременное приложение не рекомендуется.

Этот препарат не рекомендуется применять в комбинации с живыми атенуйованими вакцинами через потенциальный риск развития системного, возможно, неизлечимого заболевания. Этот риск повышен у пациентов с иммунодефицитом вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если такие существуют(например от полиомиелита).

Одновременное приложение противопоказано.

В период лечения винорелбином противопоказанное применение вакцины от желтой лихорадки. Фенітоїн:не рекомендуется применять винорелбин в сочетании с фенитоином через риск усиления судорог вследствие снижения желудочно-кишечной абсорбции фенитоину, а также риск усиления токсичных эффектов или снижения эффективности винорелбину вследствие усиления печеночного метаболизма, вызванного фенитоином.

Одновременное приложение, которое нуждается осторожности.

Циклоспорин, такролимус: при применении винорелбину в комбинации с циклоспорином или такролимусом следует учитывать возможность чрезмерной иммуносупрессии с риском развития лимфопролиферации.

Взаимодействия, характерные для алкалоида барвинка. Одновременное приложение не рекомендуется.

Ітраконазол не рекомендуется назначать совместимо с винорелбином через риск усиления нейротоксичных эффектов в результате уменьшения печеночного метаболизма.

Совместимое приложение, которое нуждается осторожности.

Совместимое применение алкалоидов барвинка и митомицину С повышает риск развития бронхоспазма и одышки. В отдельных случаях, особенно при применении в комбинации из митомицином, возникала интерстициальная пневмония.

Вінорелбін являет собой субстрат Р-глікопротеїну, потому его сопутствующее назначение с ингибиторами(например, верапамилом, циклоспорином, хинидином) или индукторами этого транспортного белка может повлиять на концентрацию винорелбину.

Взаимодействия, характерные для винорелбину.

При комбинированном применении винорелбину и других препаратов с известной миелотоксичнистю может усиливаться подавление функции костного мозга.

Поскольку к метаболизму винорелбину привлечен главным образом CYP3A4, совместимое приложение с сильными ингибиторами этого изоферменту(например, итраконазолом, кетоконазолом, кларитромицином, эритромицином и ритонавиром) может повышать концентрацию винорелбину в крови, а совместимое приложение с сильными индукторами CYP3A4(например рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином и зверобоем) может снижать концентрацию винорелбину в крови.

Применение винорелбину в комбинации из цисплатином(очень распространенная комбинация) не влияет на фармакокинетични свойства. Однако вероятность развития гранулоцитопении при применении комбинации винорелбину из цисплатином выше, чем при монотерапии винорелбином.

В И фазе клинического исследования при внутривенном применении винорелбину и лапатинибу наблюдалось увеличение частоты случаев степени ¾ нейтропении. В этом исследовании рекомендованная доза винорелбину(внутривенно) по три-тижневой схеме лечения представляла 22,5 мг/м² в 1-й день и на 8-й день в сочетании с ежедневной дозой лапатинибу 1000 мг. Этот тип комбинации следует применять с осторожностью.

Особенности применения.

Вінорелбін следует применять лишь под надзором врача, который имеет опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Вінорелбін необходимо вводить только внутривенно. Інтратекальне введения противопоказанное. После введения винорелбину необходимо всегда вводить 0,9 % раствор натрия хлорида, чтобы промыть вену.

Вінорелбін необходимо вводить внутривенно очень аккуратно. К началу инфузии винорелбину очень важно убедиться, что канюля точно размещена в вене.

Екстравазація винорелбину во время внутривенного введения может повлечь выраженное местное раздражение. В этом случае инфузию необходимо немедленно прекратить, вену промыть 0,9 % раствором натрия хлорида, и остальную дозу необходимо ввести в другую вену. В случае екстравазации для снижения риска развития флебита можно внутривенно ввести глюкокортикостероиди.

Лечение необходимо начинать с тщательной проверки гематологических показателей(определение уровня гемоглобина, количества лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов перед каждой новой инъекцией). Главным дозолимитувальним побочным эффектом при лечении винорелбином является нейтропения. Она имеет некумулятивный характер. Минимальное количество нейтрофилов наблюдается через 7-14 дни после введения препарата, после чего показатели быстро нормализуются в течение 5-7 дней. Если количество нейтрофилов представляет

< 1500/мм³ та/або количество тромбоцитов представляет < 100000/мм³, лечения необходимо отложить к возобновлению их уровня, и по состоянию пациента необходимо вести наблюдение. Применение препарата откладывается на 1 неделю почти в 35 % случаи лечения.

Если пациент демонстрирует симптомы подозреваемой инфекции, необходимо немедленно провести тщательное обследование.

Случаи интерстициального заболевания легких наблюдались чаще среди японцев. Поэтому этой специфической популяции следует уделять особенное внимание.

В случае наличия значимого поражения печенки дозу необходимо уменьшить: рекомендуется осторожность, обязательно нужен тщательный контроль гематологических параметров.

В случае поражения почек нет необходимости в коррекции дозы из-за низкого уровня почечной экскреции.

Вінорелбін не назначать сопутствующий с лучевой терапией, если участок лечения включает печенку.

Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4 необходимо применить с осторожностью через риск изменений концентрации винорелбину.

Это лекарственное средство не рекомендуется применять в комбинации из итраконазолом(как и все алкалоиды барвинка) и фенитоином(как и все цитотоксические средства).

В период лечения винорелбином не рекомендуется вводить живые атенуйовани вакцины.

Этот препарат противопоказано применять в комбинации с вакциной против желтой лихорадки; его совместимое приложение с другими живыми атенуйованими вакцинами не рекомендуется.

Для того, чтобы избежать бронхоспазма, особенно при сопутствующем приложении из митомицином С, необходимо принять соответствующие меры предосторожностей. Пациентов, которые лечатся амбулаторно, необходимо проинформировать, что им следует обратиться к врачу в случае возникновения одышки.

Рекомендовано принимать особенные меры предосторожностей при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца в истории болезни.

Влияние на фертильность.

Вінорелбін может иметь генотоксичну действую. Поэтому мужчинам, которых лечат винорелбином, рекомендуется не начинать ребенка в течение лечения и 6 месяцы после окончания лечения.

Поскольку лечение винорелбином может повлечь необоротную бесплодность, мужчинам, которые желают стать родителями в будущем, рекомендуется прибегнуть к криоконсервации сперме к началу терапии.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Данных относительно применения винорелбину беременным женщинам недостаточно. Исследования на животных показали эмбриотоксическое и тератогенное влияние препарату. Учитывая результаты исследований на животных и фармакологическое действие винорелбину, допускают, что препарат может оказывать серьезное влияние на развитие плода, если его применять в период беременности.

Вінорелбін противопоказанный в период беременности.

Женщинам рекомендуют избегать беременностей в течение лечения винорелбином.

В случае лечения беременной пациентки винорелбином за жизненными показаниями необходимо провести медицинскую консультацию относительно риска вредного влияния винорелбину на ребенка.

Если в течение лечения женщина беременеет, необходимо провести генетическую консультацию. Вінорелбін может осуществлять генотоксичну действую. Поэтому мужчинам, которых лечат винорелбином, рекомендуется не начинать ребенка в течение лечения и 6 месяцы после окончания лечения.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, которые применяют винорелбин, необходимо применять эффективную контрацепцию в течение всего периода лечения и 3 месяцев после окончания лечения, а в случае возникновения беременности следует немедленно сообщить об этом врачу.

Кормление груддю

Неизвестно, или проникает винорелбин в грудное молоко человека. В исследованиях на животных не изучалась экскреция винорелбину в грудное молоко. Поскольку риск для ребенка, который находится на грудном выкармливании, не может быть исключен, необходимо прекратить кормление груддю к началу лечения винорелбином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не исследовали, но на основе фармакодинамичних характеристик

винорелбину можно сделать вывод, что препарат не влияет на способность руководить автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако пациентам, которые лечатся винорелбином, необходимо соблюдать осторожность, учитывая некоторые побочные эффекты препарата.

Способ применения и дозы.

Только для внутривенного приложения после соответствующего разведения.

Інтратекальне введения винорелбину может быть опасным для жизни.

Немелкоклеточный рак легких.

Вінорелбін обычно следует вводить в дозе 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. При применении в комбинации с другими цитостатическими средствами точную дозу винорелбину следует определять согласно протоколу лечения. Обычно препарат следует вводить в такой же дозе

( 25-30 мг/м2 поверхности тела), но через большие промежутки времени, например в 1-й и 5-й дни или 1-й и

8-й дни курса длительностью 3 недели.

Распространенный или метастатический рак молочной железы.

Обычно винорелбин силд вводить в дозе 25-30 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю. Максимальная разовая доза винорелбину - 35,4 мг/м2 поверхности тела.

Вінорелбін необходимо вводить путем медленного болюсного вливания(6-10 минуты) после разведения в 20-50 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл(0,9 %) или раствору глюкозы 5 % или путем короткой инфузии(20-30 минуты) после разведения в 125 мл раствора натрия хлорида

9 мг/мл(0,9 %) или раствору глюкозы 5 %. После введения винорелбину всегда необходимо вводить не менее 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, чтобы промыть вену.

Максимальная разовая доза представляет 35,4 мг/м2 поверхности тела. Максимальная курсовая доза одного введения - 60 мг.

Модификация дозы

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокінетичні параметры винорелбину не изменяются у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Однако для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется уменьшить дозу препарата до 20 мг/м2 поверхности тела и тщательным образом контролировать гематологические показатели.

Пациенты с почечной недостаточностью

Учитывая незначительную почечную экскрецию, фармакокинетичного обоснования уменьшения дозы винорелбину для пациентов с нарушением функции почек не существует.

Пациенты пожилого возраста.

Клинический опыт не выявил значимых отличий относительно уровня ответа у пациентов пожилого возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность некоторых пациентов пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику винорелбину.

Деть.

Безопасность и эффективность применения препарата детям не установлены, потому он не рекомендуется для этой возрастной категории.

Передозировка.

Сообщалось о случаях случайной острой передозировки у человека: такие случаи могут приводить к гипоплазии костного мозга и иногда сопровождаться инфекцией, лихорадкой и паралитической непроходимостью кишечнику. Поддерживающее лечение, например переливание крови, назначения факторов роста или терапии антибиотиками широкого спектра действия, обычно начинается по решению врача. Антидот неизвестен.

Поскольку антидота, который можно было бы применить при передозировке введенного внутривенно винорелбину, не существует, в случае передозировки необходимо принять симптоматические меры, например:

· постоянный контроль за основными жизненными функциями и тщательное наблюдение по состоянию пациента;

· ежедневный контроль анализа крови, чтобы своевременно определить необходимость в переливании крови, фактора роста и для того, чтобы выявить потребность в неотложной помощи и минимизировать риск инфекций;

· контроль системы кровообращения и функции печенки;

· в случае осложнений, вызванных инфекцией, может быть необходимой терапия антибиотиками широкого спектра действия;

· профилактика или лечение паралитической непроходимости кишечнику.

Побочные реакции.

К нежелательным реакциям, о которых чаще всего сообщалось, принадлежат: подавление функции костного мозга, который сопровождается нейтропенией, анемия, неврологические расстройства, желудочно-кишечная токсичность, которая сопровождается тошнотой, блюет, стоматитом и запорами, транзиторное повышение биохимических показателей функции печенки, аллопеция, местный флебит.

Токсичность для костного мозга и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта - самые частые побочные реакции, связанные с лечением винорелбином в ходе комбинированной и монотерапии. Необходимо принять к сведению, что при комбинированной химиотерапии винорелбином с другими противоопухолевыми лекарственными средствами приведенные побочные реакции могут встречаться чаще и быть тяжелее, чем те побочные реакции, которые наблюдались под время и после проведения монотерапии. Кроме того, необходимо обратить внимание на дополнительные специфические побочные реакции других лекарственных средств.

Частота возникновения

Очень распространены(≥ 1/10), распространенные(≥ 1/100 к < 1/10); нераспространены(≥ 1/1000 к < 1/100) редкие(≥ 1/10000 к < 1/1000); очень редкие(< 1/10000); неизвестно(не могут быть оценены на базе доступных данных).

Отчетность о нежелательных реакциях

Отчетность о нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важна. Она дает возможность продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просьбы сообщать о любых нежелательных реакциях через национальные системы отчетности.

Срок пригодности

3 годы.

После разведения:

химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2-8 °C и 25 °C.

С микробиологической точки зрения продукт необходимо использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за длительность и условия хранения. Длительность хранения не должна превышать 24 часов при температуре 2-8 °C, если растворения проводили в контролируемых и валидованих асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике(2-8 ºC). Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Навірел, 10 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, не следует разбавлять щелочными растворами(риск образования осадка) и вводить из одной емкости с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл по 1 или 5 мл в флаконах из стекла типа И, с резиновой пробкой, покрытой вторполимером, и алюминиевой крышкой.

По 1 флакону в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпеціальпрепарате мбХ/

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.