Миртазапин Сандоз®

Инструкция по применению

Міртазапін САНДОЗ®

(Mirtazapin SANDOZ®)

Состав

действующее вещество: миртазапин;

1 таблетка содержит миртазапину 15 мг или 30 мг;

вспомогательные вещества: ядро таблетки - лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, кремнию диоксид коллоидный безводен, магнию стеарат;

таблетки по 15 мг: оболочка(опадри желтый) - гидроксипропилметилцелюлоза, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль 8000, железа оксид желт(Е 172), хинолиновий желтое(Е 104), желтое мероприятие FCF(Е 110);

таблетки по 30 мг: оболочка(опадри бежевый) - гидроксипропилметилцелюлоза, титану диоксид(Е 171), полиетиленгликоль 8000, железа оксид красен(Е 172), железа оксид желт(Е 172), железа оксид черный(Е 172);

Врачебная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 15 мг: желтые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с черточкой с одной стороны;

таблетки по 30 мг: бежевые круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с черточкой с одной стороны.

Фармакотерапевтична группа. Антидепрессанты. Код АТХ N06А Х11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Міртазапін является антагонистом пресинаптических a2- рецепторов, который усиливает центральную норадренергическую и серотонинергичну нейротрансмиссию. Усиление серотонинергичной нейротрансмиссии происходит исключительно через 5 - HT1- рецепторы, поскольку миртазапин блокирует 5 - HT2 и 5 - HT3- рецепторы. Оба энантиомера миртазапину имеют антидепресантну активность, причем энантиомер S(+) блокирует a2 - и 5 - HT2- рецепторы, а энантиомер R(-) блокирует 5 - HT3- рецепторы. Міртазапін блокирует H1- рецепторы, что предопределяет его седативные свойства. В терапевтических дозах миртазапин практически не имеет антихолинергичной активности и не влияет на сердечно-сосудистую систему.

Фармакокинетика.

После перорального применения миртазапин быстро и хорошо всасывается(биодоступность представляет приблизительно 50 %), достигая максимальной концентрации в плазме крови приблизительно через 2 часы. Почти 85 % миртазапину связывается с белками плазмы крови. Средний период полувыведения − 20-40 часы; зарегистрированные случаи, когда период полувыведения представлял 65 часы; более короткий период полувыведения обычно наблюдается у молодых пациентов. Длительный период полувыведения позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Стабильная концентрация достигается через 3-4 сутки, после чего аккумуляция исчезает. В рекомендованных дозах фармакокинетика миртазапину является линейной. Прием еды не влияет на фармакокинетику миртазапину.

Міртазапін активно метаболизуеться и выводится из организма с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями биотрансформации являются деметилювання и окисление с дальнейшей конъюгацией. Даны іn vitro из микросом печенки указывают, что ферменты CYP2D6 и CYP1A2 цитохрома P450 привлечены к формированию 8-гидрокси метаболиту миртазапину, а CYP3A4 считается ответственным за формирование N- деметил и N- оксид метаболитив. N- деметил метаболит фармакологически активен и, наверное, проявляет такое же фармакологическое действие, как и исходное вещество.

Клиренс миртазапину может уменьшаться при почечной или печеночной недостаточности.

Клинические характеристики

Показание

Лечение состояний глубокой депрессии.

Противопоказание

Повышенная чувствительность к миртазапину или к любому другому компоненту препарата.

Сопутствующее применение миртазапину с ингибиторами моноаминоксидази(MAO).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Фармакодинамічні взаимодействия.

Міртазапін не следует принимать одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2-х недель после окончания терапии. По завершению лечения миртазапином должен пройти приблизительно 2 недели, прежде чем пациенты смогут применять ингибиторы МАО.

Кроме того, сопутствующий прием миртазапину с селективными ингибиторами обратного увлечения серотонину и другими серотонинергичними активными веществами (L- триптофан, триптан, трамадол, линезолид, венлафаксин, литий и препараты, которые содержат в составе зверобоя (Hypericum perforatum), может привести к возникновению эффектов, предопределенных серотонином. При комбинированном применении этих активных веществ из миртазапином рекомендуется быть осторожными и находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Міртазапін может усиливать седативные свойства бензодиазепинив и других седативных препаратов(в частности большинство антипсихотикив, антагонистов H1- рецепторов, опиоида). Следует быть осторожным, назначая эти лекарственные средства вместе с миртазапином.

Міртазапін может усиливать депрессивное действие алкоголя на центральную нервную систему, потому пациентам следует воздержаться от употребления алкоголя при лечении препаратом.

Міртазапін в дозе 30 мг 1 раз в сутки вызывал небольшое, но статистически значимое увеличение МНІ(международный нормализованный индекс, INR) у пациентов, которых лечили варфарином. Рекомендуется контролировать МНІ в случае сопутствующего применения варфарину из миртазапином через возможность его увеличения.

Риск удлинения интервала QT та/або желудочковых аритмий(например, torsade de pointes) может повышаться при одновременном применении препаратов, которые продлевают интервал QT(например, некоторые антипсихотики и антибиотики).

Фармакокінетичні взаимодействия.

Карбамазепин и фенитоин, индукторы CYP3A4 увеличивают клиренс миртазапину приблизительно в 2 разы и, как следствие, среднюю концентрацию миртазапину в плазме крови уменьшается на 60 % и 45 % соответственно. Когда карбамазепин или любой другой индуктор печеночного метаболизма(например, рифампицин) добавляется к терапии миртазапином, дозу последнего следует увеличить. Если лечение таким препаратом прекращается, может возникнуть необходимость в уменьшении дозы миртазапину.

Сопутствующее применение мощного ингибитора CYP3A4 кетоконазолу повышало пиковые уровни в плазме крови и AUC(площадь под кривой "концентрация/время") миртазапину приблизительно на 40 % и

50 % соответственно.

При применении циметидину(слабого ингибитора CYP1A2, CYP2D6 и CYP3A4) из миртазапином средние плазменные концентрации миртазапину могут повыситься больше чем на 50 %. Следует принимать меры пресечений и уменьшать дозу при совместимом применении миртазапину с мощными ингибиторами CYP3A4, ингибиторами ВИЧ-протеазы, азольними противогрибковыми средствами, эритромицином, циметидином или нефазодоном.

Не выявлено любой клинически значимого фармакокинетичной взаимодействия при одновременном применении миртазапину из пароксетином, амитриптилином, рисперидоном или литием.

Особенности применения

Суицид/суицидальни мысли или клиническое ухудшение. Депрессия связана с повышенным риском суицидальних мыслей, задавания собе вреда и суицида(случаи, связанные с суицидом). Этот риск длится к возникновению выраженной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или больше, пациенты должны находиться под тщательным надзором к наступлению улучшения. В соответствии с общим клиническим опытом риск суицида может повышаться на ранних стадиях выздоровления.

Известно, что пациенты с суицидальними случаями в анамнезе, или пациенты, которые проявляют выраженную степень суицидального мышления еще к началу лечения, имеют высший риск возникновения суицидальних мыслей или попыток самоубийства и должны находиться под тщательным контролем в течение всего лечения. Анализ клинических исследований антидепрессантов, которые применяются взрослыми с психическими расстройствами, показал повышенный риск развитию суицидальной поведения при приеме антидепрессантов сравнительно с пациентами в возрасте до 25 лет, которые получали плацебо.

Во время терапии антидепрессантами необходим тщательный надзор за пациентами с высоким риском суицидальной поведения, особенно в начале терапии и после изменения дозирования. Пациентов(но смотрителей пациентов) следует предупреждать о необходимости обращать внимание на любые клинические проявления, суицидальну поведение или мысли и необычные изменения в поведении и обращаться за медицинскими рекомендациями немедленно, если такие симптомы возникли.

Принимая во внимание возможность самоубийства, особенно в начале лечения, пациенту необходимо давать минимально необходимое количество таблеток миртазапину.

Притеснение деятельности костного мозга. При лечении миртазапином сообщалось о притеснении деятельности костного мозга, который обычно проявляется гранулоцитопенией или агранулоцитозом.

Сообщалось об одиночных случаях агранулоцитоза, обычно оборотные, но иногда - с летальными последствиями(преимущественно у пациентов в возрасте от 65 лет). Врач должен обращать внимание на такие симптомы как лихорадка, боль в горле, стоматит или другие признаки инфекции. Когда возникают такие симптомы, лечение следует прекратить и сделать анализ крови.

Желтуха. Лечение необходимо прекратить, если возникнет желтуха.

Состояния, которые нуждаются врачебного надзора. Осторожное дозирование, а также регулярное и тщательное наблюдения необходимы пациентам со следующими состояниями:

- эпилепсия и органические поражения головного мозга. Міртазапін следует применять с особенной осторожностью пациентам с эпилептическими нападениями в анамнезе. Лечение следует прекратить пациентам, в которых развиваются эпилептические нападения или когда наблюдается увеличение частоты эпилептических нападений;

- печеночная недостаточность: после перорального приложения 15 мг миртазапину его клиренс уменьшился приблизительно на 35 % у больных с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести сравнительно с пациентами с нормальной функцией печенки. Средняя плазменная концентрация миртазапину увеличилась приблизительно на 55 %. Назначая 30 мг миртазапину, следует учитывать соотношение польза/потенциальный риск для пациента;

- почечная недостаточность: после одноразового перорального приложения 15 мг миртазапину пациентами с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести(10 мл/хв ≤ клиренс креатинина < 40 мл/хв) или тяжелой степени(клиренс креатинина < 10 мл/хв) клиренс миртазапину снизился приблизительно на 30 % и 50 % соответственно сравнительно со здоровыми пациентами. Средняя концентрация миртазапину в плазме крови повысилась на 55 % и 115 % соответственно. Не было никаких значительных отличий у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести(40 мл/хв ≤ клиренс креатинина < 80 мл/хв) сравнительно с контрольной группой. Назначая 30 мг миртазапину, следует учитывать соотношение польза/потенциальный риск для пациента и контролировать клиренс креатинина;

- заболевание сердца, такие как нарушение проводимости, стенокардия и недавно перенесенный инфаркт миокарда. Такие случаи нуждаются обычных мер пресечений и назначения сопутствующей терапии с осторожностью;

- артериальная гипотензия;

- сахарный диабет: у пациентов, больных сахарным диабетом, антидепрессанты могут влиять на уровень глюкозы в крови. Может возникнуть необходимость коррекции дозы инсулина та/або пероральных гипогликемических препаратов и рекомендуется тщательное наблюдение.

Как и при применении других антидепрессантов, необходимо принять во внимание следующее:

- при применении антидепрессантов пациентам, больным шизофренией или другими психическими расстройствами, могут заостряться психотические симптомы; могут стать интенсивнее параноидальные мысли;

- при лечении депрессивной фазы биполярного расстройства она может перейти в маниакальную фазу. Необходимо тщательным образом наблюдать за пациентами с маниакальными или гипоманиакальними проявлениями в анамнезе. Применение миртазапину необходимо прекратить, если пациент входит в маниакальную фазу;

- хотя привыкания к миртазапину не возникает, постмаркетинговый опыт применения показывает, что внезапное прекращение лечения после длительного приложения может иногда приводить к появлению симптомов отмены. Большинство реакций отмены проявляются незначительными клиническими симптомами и проходят сами по себе. Среди разных симптомов отмены, о которых сообщалось, самыми частыми были головокружения, возбуждения, беспокойство, головная боль и тошнота. Хотя о них сообщалось как о симптомах отмены, следует понимать, что они могут быть связаны с течением основного заболевания. Рекомендуется постепенно прекращать лечение миртазапином;

- необходимо быть осторожными при лечении пациентов с расстройствами мочеотделения, в т.о. как следствие гипертрофии предстательной железы, пациентов с острой закритокутовой глаукомой и повышенным внутриглазным давлением(однако влияние миртазапину маловероятно в результате его очень низкой антихолинергичной активности);

- акатизия/психомоторное возбуждение: применение антидепрессантов связано с развитием акатизии, которая характеризовалась субъективно неприятным или тревожным возбуждением и необходимостью часто двигаться вместе с невозможностью спокойно сидеть или стоять. Вероятнее всего, эти симптомы могут возникнуть в течение первых нескольких недель лечения, потому увеличение дозы может быть вредным для здоровья;

- сообщалось о случаях удлинения интервала QT, torsade de pointes, желудочковой тахикардии и внезапные летальные последствия. Большинство сообщений связано с передозировкой или касается пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, в частности при одновременном назначении препаратов, которые продлевают интервал QT.

Следует осторожно назначать миртазапин пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или семейным анамнезом удлинения интервала QT, а также при одновременном использовании с другими лекарственными средствами, которые могут продлевать интервал QT.

Гіпонатріємія. Были отдельные сообщения о гипонатриемию при применении миртазапину, что связано с неадекватной секрецией антидиуретического гормона(АДГ). Пациенты пожилого возраста или пациенты, которые применяют сопутствующую терапию, которая может повлечь гипонатриемию, нуждаются применения мер пресечений.

Серотоніновий синдром. Взаимодействие из серотонинергичними активными веществами: серотониновий синдром может возникнуть, когда селективные ингибиторы обратного увлечения серотонину применяют сопутствующий с другими серотонинергичними активными веществами. Симптомами серотонинового синдрома могут быть гипертермия, ригидность мышц, миоклония, автономная нестабильность с возможными быстрыми колебаниями жизненно важных показателей. Изменения психического состояния включают спутывание сознания, раздраженность и крайнее возбуждение, которое прогрессирует к делирию и запятой. Серотоніновий синдром возникает очень редко у пациентов, которых лечат только миртазапином.

Пациенты пожилого возраста. Назначая миртазапин пациентам пожилого возраста, следует принимать во внимание нежелательные эффекты от применения антидепрессантов. Возникновение побочных реакций у пациентов пожилого возраста наблюдалось не чаще, чем у пациентов других возрастных категорий.

Лактоза. Препарат содержит лактозу, потому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или кормления груддю.

Беременность. Ограниченные даны относительно применения миртазапину беременным женщинам не указывают на увеличенный риск развития врожденных пороков. Исследования на животных не показали никаких тератогенных эффектов, которые проявлялись клиническими симптомами, однако наблюдалось неблагоприятное влияние на внутриутробное развитие.

Эпидемиологические данные указывают на то, что применение СІЗЗС в период беременности, особенно на поздних сроках беременности, может увеличивать риск развития персистуючеи артериальной гипертензии в новорожденного(PPHN). Хотя ни в каких исследованиях не изучалась связь PPHN с лечением миртазапином, этот потенциальный риск не может быть исключенным, учитывая соответствующий механизм действия(увеличение концентраций серотонину).

Необходимо с особенной осторожностью, учитывая соотношение польза/потенциальный риск для плода, назначать препарат беременным женщинам. Если миртазапин применять к рождению ребенка или непосредственно перед родами, рекомендуется проводить постнатальный надзор новорожденного, чтобы учесть возможные эффекты отмены.

Период кормления груддю. Исследование на животных и имеющиеся ограниченные данные исследований на человеке показали экскрецию миртазапину в грудное молоко в очень малом количестве. Решение относительно того, продолжать/прекратить кормление груддю или продолжать/прекратить терапию миртазапином, принимается с учетом преимуществ для ребенка и преимущества лечения миртазапином для женщины.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Міртазапін имеет незначительное или умеренное влияние на способность руководить автомобилем и другими механизмами. Препарат может ухудшать концентрацию и внимание(особенно на начальной стадии лечения). Пациенты, которые применяют миртазапин, должны избегать выполнения потенциально опасных видов деятельности, которые требуют концентрации и внимания.

Способ применения и дозы

Взрослые. Эффективная суточная доза обычно представляет от 15 до 45 мг; начальная доза − 15 или 30 мг. Міртазапін начинает проявлять эффект в целом после 1-2 недель лечения. Лечение адекватной дозой должно вызывать позитивный ответ в течение 2-4 недель. При недостаточном ответе дозу можно увеличить. Если в течение следующих 2-4 недель эффекта не наблюдается, препарат следует отменить.

Пациенты пожилого возраста. Рекомендованная доза такова же, как и для взрослых. С целью достижения удовлетворительного и безопасного результата увеличения дозы для пациентов пожилого возраста осуществляют под тщательным надзором врача.

Дозирование при нарушении функции почек. Клиренс миртазапину может уменьшаться у пациентов с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени(клиренс креатинина < 40 мл/хв). Назначая препарат этой категории пациентов, следует контролировать клиренс креатинина.

Дозирование при печеночной недостаточности. Клиренс миртазапину может уменьшаться у пациентов с печеночной недостаточностью. Этот факт следует принимать во внимание, назначая препарат этой категории пациентов, особенно с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Начинать лечение следует из наименьшей дозы, контролируя клиренс миртазапину, особенно в случае повышения дозы.

Период полувыведения миртазапину представляет 20-40 часы, потому его можно применять 1 раз в сутки. Желательно применять препарат одноразово на ночь перед сном. Суточную дозу препарата можно также распределить на 2 приемы(утром и вечером; большую дозу следует принимать на ночь).

Таблетки следует применять внутренне, глотать, не розжовуючи; при необходимости - запивать водой.

Пациентов с депрессией следует лечить в течение длительного времени, по меньшей мере 6 месяцы, к полному исчезновению симптомов.

Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно, во избежание симптомов отмены.

Деть.

Препарат не применять для лечения детей. Поведение, связанное с суицидом(попытки самоубийства и суицидальни мысли), и враждебность(преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) чаще всего наблюдались среди детей и подростков, которых лечили антидепрессантами. Если, основываясь на клинической необходимости, начали лечение, за пациентом необходимо тщательным образом наблюдать относительно возникновения суицидальних симптомов. Кроме того, долгосрочные данные из безопасности у детей и подростков относительно роста, дозревания, когнитивного и поведенческого развития отсутствуют.

Передозировка

Имеющийся опыт относительно передозировки миртазапином свидетельствует о том, что наблюдались симптомы обычно легкой степени тяжести. Сообщалось о притеснении центральной нервной системы с дезориентацией и длительной седатациею, что сопровождалось тахикардией и незначительной артериальной гипо- или гипертензией. Однако возможны более тяжелые последствия(включая летальные) при применении дозы, намного больше от терапевтической, особенно при смешанных передозировках.

В этих случаях также сообщалось о случаях удлинения интервала QT и желудочковую тахикардию типа torsade de pointes.

При передозировке пациенты должны получать соответствующую симптоматическую терапию для поддержки жизненных функций организма. Следует провести мониторинг ЭКГ. Можно применять активированный уголь или сделать промывание желудка.

Деть. При передозировке следует принять меры, которые описаны для взрослых.

Побочные реакции

Пациенты в состоянии депрессии имеют численные симптомы, которые могут быть связаны с самим заболеванием. Однако иногда трудно определить, какие именно симптомы являются проявлением болезни, а которые - результатом лечения миртазапином.

Самыми распространенными побочными реакциями, которые возникают в свыше 5 % пациентов, которых лечат препаратом, является сонливость, седатация, сухость в рту, увеличение массы тела, повышения аппетита, головокружения и повышенная утомляемость.

Нежелательные эффекты классифицированы за частотой проявлений : очень часто(≥ 1/10), часто(≥ 1/100, < 1/10), нечасто(≥ 1/1000, < 1/100), редко(≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко(< 1/10000), частота неизвестна(побочные реакции от спонтанных отчетов).

Со стороны крови и лимфатической системы : частота неизвестна - подавление функции костного мозга(гранулоцитопения, агранулоцитоз, апластична анемия, тромбоцитопения), эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: частота неизвестна - нарушение секреции антидиуретического гормона.

Метаболизм и нарушение питания : очень часто - увеличение массы тела, повышения аппетита; частота неизвестна - гипонатриемия.

Психические нарушения: часто - необычные сновидения, спутывание сознания, беспокойство, бессонница; нечасто - ночные ужасы, мания, ажитация, галлюцинации, психомоторная возбужденность(в т.о. акатизия, гиперкинезия); редко - агрессия; частота неизвестна - суицидальни настроения, суицидальна поведение.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, седатация, головная боль; часто - заторможенность, головокружение, тремор; нечасто - парестезия, синдром беспокойных ног, синкопе; редко - миоклония; частота неизвестна - судороги(кровоизлияния), серотониновий синдром, парестезии ротовой полости, дизартрия.

Со стороны сосудистой системы: часто - ортостатическая гипотензия; нечасто - артериальная гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - сухость в рту; часто - тошнота, диарея, блюет, запор; нечасто - гипестезия ротовой полости; редко - панкреатит; частота неизвестна - отек слизистой оболочки полости рта, повышенное выделение слюны.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко - повышение активности трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки : часто - екзантема; частота неизвестна - синдром Стівенса-Джонсона, буллезный дерматит, мультиформна эритема, токсичный эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: часто - артралгия, миалгия, боль в спине, частота неизвестна - рабдомиолиз.

Со стороны почек и сечевидильной системы : частота неизвестна - задержка мочи.

Общие нарушения: часто - периферические отеки, повышенная утомляемость; частота неизвестна - сомнамбулизм, генерализуемый отек, локализованный отек.

Лабораторные показатели: частота неизвестна - повышение уровня креатинкинази.

Снижение дозы обычно не приводит к уменьшению сонливости/седатации, но может угрожать эффективности антидепресанта.

Возбуждение и бессонница, что могут быть симптомами депрессии, могут развиться или ухудшиться в результате лечения антидепрессантами, в т.о. миртазапином.

О случаях суицидального мышления и суицидальной поведения сообщалось во время терапии миртазапином или сразу после прекращения лечения.

Оценка лабораторных показателей при клинических исследованиях свидетельствовала о временном увеличении уровня трансаминаз и гамма-глютамилтрансферази(однако не сообщалось о побочных реакциях, связанных с миртазапином, что возникали с большей частотой в течение лечения миртазапином, чем плацебо).

Педиатрическая популяция.

В клинических исследованиях у детей наблюдались такие нежелательные явления: увеличение массы тела, крапивница и гипертриглицеридемия.

Срок пригодности. 3 годы.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблетки в блистере; по 2(10 × 2) блистеры в картонной коробке.

Категория отпуска. За рецептом.

Производитель.

Салютас Фарма ГмбХ, Германия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Отто-вон-Гюріке-Аллеє 1, 39179, Барлебен, Германия.